Стероид является биологически активным органическим соединением с четырьмя кольцами, расположенными в определенной молекулярной конфигурации. Стероиды выполняют две основные биологические функции: как важные компоненты клеточных мембран, которые изменяют текучесть мембран ; и как сигнальные молекулы. Сотни стероидов содержатся в растениях, животных и грибах. Все стероиды производятся в клетках из стеролов ланостерола ( опистоконтов ) или циклоартенола (растения). Ланостерин и циклоартенол являются производными от циклизации в тритерпеновом сквалена.
Структура стероидного ядра обычно состоит из семнадцати атомов углерода, связанных в четыре « конденсированных » кольца: три шестичленных циклогексановых кольца (кольца A, B и C на первой иллюстрации) и одно пятичленное циклопентановое кольцо (кольцо D).. Стероиды различаются функциональными группами, присоединенными к этому ядру с четырьмя кольцами, и степенью окисления колец. Стерины представляют собой формы стероидов с гидроксильной группой в третьем положении и скелетом, полученным из холестана. Стероиды также можно более радикально модифицировать, например, изменяя структуру кольца, например разрезая одно из колец. Cutting Ring B производит секостероиды, одним из которых является витамин D 3.
Примеры включают липидный холестерин, половые гормоны эстрадиол и тестостерон и противовоспалительный препарат дексаметазон.
Заполняющее пространство представление Представление мячом и клюшкой 5α-дигидропрогестерон (5α-DHP), стероид. Проиллюстрирована форма четырех колец большинства стероидов (атомы углерода - черным, атомы кислорода - красным, атомы водорода - серым). Неполярные «плиты» из углеводорода в середине (серый, черный) и полярных групп на противоположных концах (красные) общие черты природных стероидов. 5α-DHP - это эндогенный стероидный гормон и промежуточный продукт биосинтеза.Gonane, также известный как стероидные или cyclopentanoperhydrophenanthrene, самый простой стероид и ядро всех стероидов и стеролов, состоит из семнадцати углеродных атомов в углероде-углеродных связях, образующих четыре конденсированных кольца в трехмерной форме. Три циклогексана кольца (A, B, C и в первой иллюстрации) образуют скелет пергидро производное фенантрена. Кольцо D имеет циклопентановую структуру. Когда присутствуют две метильные группы и восемь боковых углеродных цепей (у C-17, как показано для холестерина), говорят, что стероид имеет холестановый каркас. Две общие 5α и 5β стереоизомерные формы стероидов существуют из-за различий в стороне в основном плоской кольцевой системы, к которой присоединен атом водорода (H) у углерода-5, что приводит к изменению конформации стероидного A-кольца. Изомеризация боковой цепи C-21 дает параллельный ряд соединений, называемых изостероидами.
Примеры стероидных структур:
Тестостерон, основной мужской половой гормон и анаболический стероид
Холевая кислота, желчная кислота, с часто присутствующими карбоновыми кислотами и дополнительными гидроксильными группами.
Дексаметазон, синтетический кортикостероидный препарат
Ланостерол, биосинтетический предшественник стероидов животного происхождения. Число атомов углерода (30) указывает на его тритерпеноидную классификацию.
Прогестерон, стероидный гормон, участвующий в женском менструальном цикле, беременности и эмбриогенезе.
Медрогестон, синтетический препарат с эффектами, аналогичными прогестерону.
β-Ситостерин, растение или фитостерин, с полностью разветвленной углеводородной боковой цепью у C-17 и гидроксильной группой у C-3
В дополнение к разрывам кольца (расщеплениям), расширению и сжатию (расщеплению и повторному включению в большее или меньшее кольцо) - всех вариациях в структуре углерод-углеродной связи - стероиды также могут варьироваться:
Например, стерины, такие как холестерин и ланостерин, имеют гидроксильную группу, присоединенную в положении C-3, в то время как тестостерон и прогестерон имеют карбонил (оксозаместитель) в положении C-3; из них один ланостерин имеет две метильные группы у C-4, а холестерин (с двойной связью C-5-C-6) отличается от тестостерона и прогестерона (которые имеют двойную связь C-4-C-5).
Холестерин, прототип животного стерола. Это структурный липид и ключевой предшественник биосинтеза стероидов. | 5α- холестан, обычное стероидное ядро |
У эукариот стероиды содержатся в грибах, животных и растениях.
Грибковые стероиды включают эргостерины, которые участвуют в поддержании целостности клеточной мембраны грибов. Различные противогрибковые препараты, такие как амфотерицин B и азольные противогрибковые средства, используют эту информацию для уничтожения патогенных грибов. Грибы могут изменять содержание эргостерина (например, из-за мутаций потери функции в ферментах ERG3 или ERG6, вызывающих истощение эргостерола или мутаций, снижающих содержание эргостерина), чтобы развить устойчивость к лекарствам, нацеленным на эргостерин. Эргостерин аналогичен холестерину, обнаруженному в клеточных мембранах животных (включая человека), или фитостеринам, обнаруженным в клеточных мембранах растений. Все грибы содержат большое количество эргостерина, от десятков до сотен миллиграммов на 100 граммов сухого веса. Кислород необходим для синтеза эргостерина у грибов. Эргостерин отвечает за содержание витамина D в грибах; эргостерин химически превращается в провитамин D2 под воздействием ультрафиолетового света. Провитамин D2 спонтанно образует витамин D2. Однако не все грибы используют эргостерин в своих клеточных мембранах; например, патогенный вид грибов Pneumocystis jirovecii не имеет этого, что имеет важные клинические последствия (учитывая механизм действия многих противогрибковых препаратов). Используя в качестве примера гриб Saccharomyces cerevisiae, другие основные стероиды включают эргоста-5,7,22,24 (28) -тетраен-3β-ол, зимостерин и ланостерин. S. cerevisiae использует 5,6-дигидроэргостерин вместо эргостерола в своей клеточной мембране.
Стероиды для животных включают соединения позвоночных и насекомых, последние включают экдистероиды, такие как экдистерон (контролирующие линьку у некоторых видов). Примеры позвоночных включают стероидные гормоны и холестерин; последний является структурным компонентом клеточных мембран, который помогает определять текучесть клеточных мембран и является основным компонентом зубного налета (вовлеченного в атеросклероз ). Стероидные гормоны включают:
Растительные стероиды включают стероидные алкалоиды, содержащиеся в Solanaceae и Melanthiaceae (особенно род Veratrum ), сердечные гликозиды, фитостерины и брассиностероиды (которые включают несколько растительных гормонов).
У прокариот пути биосинтеза существуют для тетрациклического стероидного каркаса (например, у микобактерий ) - где предполагается его происхождение от эукариот - и более распространенного пентациклического тритерпиноидного гопаноидного каркаса.
Основными классами стероидных гормонов с известными членами и примерами связанных функций являются:
Дополнительные классы стероидов включают:
А также следующий класс секостероидов (стероидов открытого типа):
Стероиды можно классифицировать по химическому составу. Один из примеров того, как MeSH выполняет эту классификацию, доступен в каталоге MeSH в Википедии. Примеры этой классификации включают:
Холекальциферол (витамин D 3), пример 9,10- секостероида Циклопамин, пример сложного C-нор-D-гомостероидаКласс | Пример | Количество атомов углерода |
---|---|---|
Холестаны | Холестерин | 27 |
Холаны | Холевая кислота | 24 |
Прегнанес | Прогестерон | 21 год |
Андростаны | Тестостерон | 19 |
Estranes | Эстрадиол | 18 |
Гонан (стероидное ядро) - это родительская молекула тетрациклического углеводорода с 17 атомами углерода без боковых алкильных цепей.
Секостероиды (лат. Seco, «разрезать») представляют собой подкласс стероидных соединений, биосинтетически или концептуально возникающих в результате расщепления (расщепления) родительских стероидных колец (обычно одного из четырех). Основные подклассы секостероидов определяются атомами углерода стероидов, в которых произошло это расщепление. Например, прототипный секостероид холекальциферол, витамин D 3 (показан), относится к подклассу 9,10-секостероидов и происходит от расщепления атомов углерода C-9 и C-10 стероидного B-кольца; 5,6-секостероиды и 13,14-стероиды аналогичны.
Норстероиды ( нор-, L. norma ; «нормальный» в химии, указывающий на удаление углерода) и гомостероиды (гомо-, греч. Homos ; «такой же», указывающий на добавление углерода) являются структурными подклассами стероидов, образованных на этапах биосинтеза. Бывшие включают ферментативное кольцо расширения-сжатие реакции, а второй выполняются ( biomimetically ) или (чаще) через кольцевые затворы из ациклических предшественников с более (или менее) атомами в кольце, чем стероидная структура родительской.
Комбинации этих изменений кольца известны в природе. Например, овцы, которые пасутся на кукурузной лилии, потребляют циклопамин (показан) и вератрамин, два из подсемейства стероидов, в которых C- и D-кольца сокращаются и расширяются соответственно за счет биосинтетической миграции исходного атома C-13. Прием этих C-нор-D-гомостероидов приводит к врожденным дефектам у ягнят: циклопии от циклопамина и деформации ног от вератрамина. Еще один C-нор-D-гомостероид (накитерпиозин) выделяется окинавскими цианобактериоспонгами. например, Terpios hoshinota, приводящая к гибели кораллов от болезни черных кораллов. Стероиды накитерпиозинового типа активны в отношении сигнального пути с участием сглаженных белков и белков hedgehog, пути, который является гиперактивным при ряде видов рака.
Стероиды и их метаболиты часто действуют как сигнальные молекулы (наиболее яркими примерами являются стероидные гормоны), а стероиды и фосфолипиды являются компонентами клеточных мембран. Стероиды, такие как холестерин, снижают текучесть мембран. Подобно липидам, стероиды представляют собой высококонцентрированные запасы энергии. Однако обычно они не являются источниками энергии; у млекопитающих они обычно метаболизируются и выводятся из организма.
Стероиды играют решающую роль в ряде заболеваний, включая злокачественные новообразования, такие как рак простаты, где производство стероидов внутри и вне опухоли способствует агрессивности раковых клеток.
Сотни стероидов, обнаруженных у животных, грибов и растений, производятся из ланостерина (у животных и грибов; см. Примеры выше) или циклоартенола (у растений). Ланостерин и циклоартенол вытекают из циклизации в тритерпеноидном сквалена.
Биосинтез стероидов - это анаболический путь, который производит стероиды из простых предшественников. У животных прослеживается уникальный биосинтетический путь (по сравнению со многими другими организмами ), что делает этот путь общей мишенью для антибиотиков и других противоинфекционных препаратов. Метаболизм стероидов у людей также является мишенью для снижения уровня холестерина, таких как статины.
У людей и других животных биосинтез стероидов происходит по мевалонатному пути, в котором ацетил-КоА используется в качестве строительных блоков для диметилаллилпирофосфата (DMAPP) и изопентенилпирофосфата (IPP). На последующих этапах DMAPP и IPP соединяются с образованием геранилпирофосфата (GPP), который синтезирует стероидный ланостерин. Модификации ланостерола на другие стероиды классифицируются как трансформации стероидогенеза.
Путь мевалоната (также называемый путем HMG-CoA-редуктазы) начинается с ацетил-КоА и заканчивается диметилаллилпирофосфатом (DMAPP) и изопентенилпирофосфатом (IPP).
DMAPP и IPP отдают изопреновые звенья, которые собираются и модифицируются с образованием терпенов и изопреноидов (большой класс липидов, который включает каротиноиды и формирует самый большой класс растительных натуральных продуктов. Здесь изопреновые звенья соединяются для образования сквалена и складываются в набор колец для производства ланостерина, который затем может быть преобразован в другие стероиды, такие как холестерин и эргостерин.
Два класса препаратов нацелены на мевалонатный путь : статины (например, розувастатин ), которые используются для снижения повышенного уровня холестерина, и бисфосфонаты (например, золедронат ), которые используются для лечения ряда дегенеративных заболеваний костей.
Стероидогенез - это биологический процесс, при котором стероиды производятся из холестерина и превращаются в другие стероиды. В пути, стероидогенез различается у разных видов. Как отмечалось выше, основными классами стероидных гормонов (с их основными членами и функциями) являются прогестагены, кортикостероиды (кортикоиды), андрогены и эстрогены. Человеческий стероидогенез этих классов происходит в нескольких местах:
Секс | Половой гормон | Репродуктивная фаза | Скорость производства крови | Скорость секреции гонад | Скорость метаболического клиренса | Референсный диапазон (уровни в сыворотке) | |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Единицы СИ | Единицы, не относящиеся к системе СИ | ||||||
Мужчины | Андростендион | - | 2,8 мг / день | 1,6 мг / день | 2200 л / сутки | 2,8-7,3 нмоль / л | 80–210 нг / дл |
Тестостерон | - | 6,5 мг / день | 6,2 мг / день | 950 л / сутки | 6,9–34,7 нмоль / л | 200–1000 нг / дл | |
Estrone | - | 150 мкг / день | 110 мкг / день | 2050 л / сутки | 37–250 пмоль / л | 10–70 пг / мл | |
Эстрадиол | - | 60 мкг / день | 50 мкг / день | 1600 л / сутки | lt;37–210 пмоль / л | 10–57 пг / мл | |
Эстрона сульфат | - | 80 мкг / день | Незначительный | 167 л / сутки | 600–2500 пмоль / л | 200–900 пг / мл | |
Женщины | Андростендион | - | 3,2 мг / день | 2,8 мг / день | 2000 л / сутки | 3,1–12,2 нмоль / л | 89–350 нг / дл |
Тестостерон | - | 190 мкг / день | 60 мкг / день | 500 л / сутки | 0,7–2,8 нмоль / л | 20–81 нг / дл | |
Estrone | Фолликулярная фаза | 110 мкг / день | 80 мкг / день | 2200 л / сутки | 110–400 пмоль / л | 30–110 пг / мл | |
Лютеиновой фазы | 260 мкг / день | 150 мкг / день | 2200 л / сутки | 310–660 пмоль / л | 80–180 пг / мл | ||
Постменопауза | 40 мкг / день | Незначительный | 1610 л / сутки | 22–230 пмоль / л | 6–60 пг / мл | ||
Эстрадиол | Фолликулярная фаза | 90 мкг / день | 80 мкг / день | 1200 л / сутки | lt;37–360 пмоль / л | 10–98 пг / мл | |
Лютеиновой фазы | 250 мкг / день | 240 мкг / день | 1200 л / сутки | 699–1250 пмоль / л | 190–341 пг / мл | ||
Постменопауза | 6 мкг / день | Незначительный | 910 л / сутки | lt;37–140 пмоль / л | 10–38 пг / мл | ||
Эстрона сульфат | Фолликулярная фаза | 100 мкг / день | Незначительный | 146 л / сутки | 700–3600 пмоль / л | 250–1300 пг / мл | |
Лютеиновой фазы | 180 мкг / день | Незначительный | 146 л / сутки | 1100–7300 пмоль / л | 400–2600 пг / мл | ||
Прогестерон | Фолликулярная фаза | 2 мг / день | 1,7 мг / день | 2100 л / сутки | 0,3–3 нмоль / л | 0,1–0,9 нг / мл | |
Лютеиновой фазы | 25 мг / день | 24 мг / день | 2100 л / сутки | 19–45 нмоль / л | 6–14 нг / мл | ||
Примечания и источники Примечания: « Концентрация стероида в кровотоке определяется скоростью, с которой он секретируется железами, скоростью метаболизма прекурсора или прегормонов в стероид и скоростью, с которой он извлекается тканями и метаболизируется. Скорость секреции стероида относится к общей секреции соединения железой за единицу времени. Скорость секреции оценивалась путем отбора проб венозного стока из железы с течением времени и вычитания концентрации гормонов в артериальных и периферических венах. Скорость метаболического клиренса стероида определяется как объем крови, который был полностью очищен от гормона за единицу времени. Скорость производства стероидного гормона относится к поступлению в кровь соединения из всех возможных источников, включая секрецию желез и преобразование прогормонов в интересующий стероид. В устойчивом состоянии количество гормона, поступающего в кровь из всех источников, будет равно скорости, с которой он перерабатывается. ушастая (скорость метаболического клиренса), умноженная на концентрацию в крови (скорость продукции = скорость метаболического клиренса × концентрация). Если метаболизм прогормонов вносит незначительный вклад в циркулирующий пул стероидов, то скорость продукции будет приближаться к скорости секреции ». Источники: см. Шаблон. |
У растений и бактерий немевалонатный путь использует в качестве субстратов пируват и глицеральдегид-3-фосфат.
Во время болезней могут быть задействованы пути, которые иначе не значимы для здоровых людей. Например, в одной из форм врожденной гиперплазии коры надпочечников дефицит в 21-гидроксилазы ферментативного пути приводит к избытку 17 amp; alpha-гидроксипрогестерона (17-ОНР) - это патологическое избыток 17-ОНР, в свою очередь, может быть преобразован в дигидротестостерон (ДГТ, мощный андроген) через, среди прочего, 17,20 лиазу (член семейства ферментов цитохрома P450 ), 5α-редуктазу и 3α-гидроксистероид дегидрогеназу.
Стероиды в основном окисляются ферментами оксидазы цитохрома P450, такими как CYP3A4. Эти реакции вводят кислород в стероидное кольцо, позволяя другим ферментам расщеплять холестерин на желчные кислоты. Эти кислоты затем могут быть удалены путем секреции из печени с желчью. Экспрессия гена оксидазы может быть повышена с помощью стероидного сенсора PXR при высокой концентрации стероидов в крови. Стероидные гормоны, лишенные боковой цепи холестерина и желчных кислот, обычно гидроксилируются в различных положениях кольца или окисляются в положении 17, конъюгированы с сульфатом или глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой.
Выделение стероидов, в зависимости от контекста, - это выделение химического вещества, необходимого для выяснения химической структуры, химического синтеза или разложения, биологического тестирования и других исследовательских нужд (обычно от миллиграммов до граммов, но часто и для выделения «аналитических количеств» представляющее интерес вещество (где основное внимание уделяется идентификации и количественной оценке вещества (например, в биологической ткани или жидкости). Выделенное количество зависит от аналитического метода, но обычно составляет менее одного микрограмма. Методы выделения для достижения двух Масштабы продукта различны, но включают экстракцию, осаждение, адсорбцию, хроматографию и кристаллизацию. В обоих случаях выделенное вещество очищается до химической однородности; комбинированные методы разделения и анализа, такие как ЖХ-МС, выбраны как «ортогональные» "- достигая их разделения на основе различных способов взаимодействия между веществом и изолирующей матрицей - для обнаружения одного вида в чистом образце. Определение структуры относится к методам определения химической структуры изолированного чистого стероида с использованием постоянно развивающегося набора химических и физических методов, включая ЯМР и кристаллографию малых молекул. Методы анализа перекрывают обе вышеупомянутые области, делая упор на аналитических методах для определения наличия стероида в смеси и определения его количества.
Микробный катаболизм из фитостеринов боковых цепей дает C-19 стероиды, С-22 стероиды и 17-кетостероиды (то есть предшественники в гормоны коры надпочечников и контрацептивы ). Добавление и модификация функциональных групп являются ключевыми при производстве широкого спектра лекарств, доступных в рамках этой химической классификации. Эти модификации выполняются с использованием обычных методов органического синтеза и / или биотрансформации.
Полусинтетические стероиды часто начинается от предшественников, таких как холестерин, фитостерин, или сапогенин. Усилия Syntex, компании, участвующей в торговле мексиканским барбаско, использовали Dioscorea mexicana для производства сапогенин- диосгенина в первые дни фармацевтической индустрии синтетических стероидов.
Некоторые стероидные гормоны экономически получены только путем полного синтеза из нефтехимических продуктов (например, 13- алкильные стероиды). Например, фармацевтическая Норгестрела начинается с метокси -1- тетралона, в нефтехимической промышленности, полученной из фенола.
За исследования стероидов был присужден ряд Нобелевских премий, в том числе: