Войти
У млекопитающих для реакции SCD-1 требуется молекулярный кислород, NAD (P) -цитохром b5 редуктаза, цитохром b5 для проведения потока электронов от НАДФН к концевому акцептору электронов молекулярному кислороду, высвобождая воду. Стеароил-КоА-десатураза (Δ-9-десатураза) представляет собой фермент эндоплазматического ретикулума, который катализирует стадию ограничения скорости образования мононенасыщенных жирных кислот (МНЖК), в частности олеата и пальмитолеата из стеароил-КоА и пальмитоил-КоА. Олеат и пальмитолеат являются основными компонентами мембранных фосфолипидов, сложных эфиров холестерина и алкилдиацилглицерина. У человека фермент кодируется геном SCD ..
Стеароил-CoA-десатураза-1 является ключевым ферментом в метаболизме жирных кислот. Он отвечает за образование двойной связи в стеароил-КоА. Вот как мононенасыщенная жирная кислота олеиновая кислота получается из насыщенной жирной кислоты стеариновой кислоты.
Серия окислительно-восстановительных реакции, в ходе которых два электрона текут от НАДН к флавопротеину цитохрому b 5, затем к цитохрому b 5 акцептора электронов, а также молекулярный кислород вводит одинарная двойная связь в ряду субстратов метиленового жирного ацил-КоА. Комплексный фермент добавляет одинарную двойную связь между C9 и C10 длинноцепочечного ацил-CoAs, полученного de-novo синтеза.
Стеароил-КоА (черный), удерживаемый в изогнутой конформации с помощью связывающего кармана SCD1 , который определяет, какая связь ненасыщенная. (PDB : 4ZYO )Стеароил-CoA десатураза (SCD; EC 1.14.19.1) представляет собой железосодержащий фермент, который катализирует лимитирующую стадию синтеза ненасыщенных жирных кислот. кислоты. Основным продуктом SCD является олеиновая кислота, которая образуется в результате десатурации стеариновой кислоты. Отношение стеариновой кислоты к олеиновой кислоте участвует в регуляции роста и дифференцировки клеток посредством эффектов на текучесть клеточных мембран и передачу сигнала.
Четыре изоформы SCD , от Scd1 до Scd4, были идентифицированы у мышей. Напротив, только 2 изоформы SCD, SCD1 и SCD5 (MIM 608370, Uniprot) Q86SK9 ), были идентифицированы у человека. SCD1 имеет примерно 85% аминокислотную идентичность со всеми 4 изоформами SCD мыши, а также с крысиными Scd1 и Scd2. Напротив, SCD5 (также известный как hSCD2) имеет общие ограниченная гомология с SCD грызунов и, по-видимому, уникальна для приматов.
SCD-1 является важной точкой метаболического контроля. Ингибирование его экспрессии может усиливать t лечение множества заболеваний обмена веществ. Один из вопросов, на которые нет ответа, заключается в том, что SCD остается строго регулируемым ферментом, даже несмотря на то, что олеат легко доступен, поскольку он является мононенасыщенной жирной кислотой в большом количестве в пищевых жирах.
Структура фермента является ключом к его функции. SCD-1 состоит из четырех трансмембранных доменов. И амино, и карбоксильный конец, и восемь каталитически важных областей гистидина, которые вместе связывают железо в каталитическом центре фермента, расположены в области цитозоля. Пять цистеинов в SCD-1 расположены в просвете эндоплазматического ретикулума.
сайт связывания субстрата длинный, тонкий и гидрофобный и изгибает хвост субстрата на место, где ди-железо каталитический центр вводит двойную связь.
SCD является биологически активным в виде димера с основным лигандом ??, Стеарил-КоА (пурпурный), пристыкованный к активному сайту. (PDB : 4YMK) В литературе предполагается, что фермент выполняет реакцию десатурации, удаляя первый водород в положении C9, а затем второй водород из положения C-10. Поскольку C-9 и C-10 расположены близко к железосодержащему центру фермента, предполагается, что этот механизм специфичен для положения, в котором образуется двойная связь.
Мононенасыщенные жирные кислоты, продукты реакций, катализируемых SCD-1, могут служить субстратами для синтеза различных типов липидов, включая фосфолипиды, триглицериды, а также могут быть использованы в качестве медиаторов в передаче сигнала и дифференцировке. Поскольку MUFA активно используются в клеточных процессах, ожидается, что вариации активности SCD у млекопитающих будут влиять на физиологические параметры, включая клеточную дифференцировку, чувствительность к инсулину, метаболический синдром, атеросклероз, рак и ожирение. Дефицит SCD-1 приводит к снижению ожирения, повышению чувствительности к инсулину и устойчивости к ожирению, вызванному диетой.
В условиях отсутствия голодания мРНК SCD-1 высоко экспрессируется в белая жировая ткань, коричневая жировая ткань и железа Хардера. Экспрессия SCD-1 значительно увеличивается в ткани печени и сердца в ответ на высокоуглеводную диету, тогда как экспрессия SCD-2 наблюдается в ткани мозга и индуцируется во время миелинизации новорожденных. Рационы с высоким содержанием как высоконасыщенных, так и мононенасыщенных жиров также могут увеличивать экспрессию SCD-1, хотя и не в такой степени, как липогенный эффект высокоуглеводной диеты.
Было обнаружено, что повышенные уровни экспрессии SCD1 приводят к коррелировать с ожирением и злокачественностью опухоли. Считается, что опухолевые клетки получают большую часть своей потребности в жирных кислотах путем синтеза de novo. Это явление зависит от повышенной экспрессии ферментов биосинтеза жирных кислот, которые производят необходимые жирные кислоты в больших количествах. Мыши, которых кормили высокоуглеводной диетой, имели индуцированную экспрессию гена SCD-1 печени и других липогенных генов посредством инсулино-опосредованного SREBP-1c -зависимого механизма. Активация SREBP-1c приводит к усилению синтеза MUFA и печеночных триглицеридов. Мыши с нокаутом SCD-1 не усиливали de novo липогенез, но создавали большое количество сложных эфиров холестерина.
Также было показано, что функция SCD1 участвует в детерминации зародышевых клеток, спецификации жировой ткани, печени дифференцировка клеток и развитие сердца.
Структура и регуляция гена SCD-1 человека очень похожа на структуру гена SCD-1 мыши. Сверхэкспрессия SCD-1 у людей может быть вовлечена в развитие гипертриглицеридемии, атеросклероза и диабета. Одно исследование показало, что активность SCD-1 была связана с наследственной гиперлипидемией. Также было показано, что дефицит SCD-1 снижает синтез церамидов за счет подавления серинпальмитоилтрансферазы. Следовательно, это увеличивает скорость бета-окисления в скелетных мышцах.
В исследованиях углеводного обмена мыши SCD-1 с нокаутом показывают повышенную чувствительность к инсулину. Олеат является основным компонентом фосфолипидов мембран, и на текучесть мембран влияет соотношение насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот. Один из предложенных механизмов заключается в том, что увеличение текучести клеточной мембраны, состоящей в основном из липидов, активирует рецептор инсулина. Снижение содержания MUFA в мембранных фосфолипидах у мышей SCD-1 компенсируется увеличением полиненасыщенных жирных кислот, эффективно увеличивая текучесть мембран за счет введения большего количества двойных связей в жирную ацильную цепь.
