Саксаглиптин

редактировать
Химическое соединение
Саксаглиптин
Saxagliptin structure.svg
Клинические данные
Торговые наименования Онглиза
Другие названияBMS-477118
AHFS / Drugs.com Информация о лекарствах для потребителей
MedlinePlus a610003
Данные лицензии
Пути введения. Внутрь (таблетки )
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность ~ 75% (T макс = 2 часа)
Связывание с белками незначительное
Метаболизм Печень (CYP3A4 и CYP3A5 )
Период полувыведения 2,5 часа (саксаглиптин), 3,1 ч (основной метаболит)
Выведение 22% (Желчь ), 75% (Моча )
Идентификаторы
Название ИЮПАК
Номер CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEMBL
  • ChEMBL385517
Панель управления (EPA )
Химические и физические данные
Формула C18H25N3O2
Молярная масса 315,417 г · моль
3D-модель (JSmol )
УЛЫБКИ
InChI
(что это?)

Саксаглиптин, продается под торговой маркой Онглиза представляет собой пероральный гипогликемический препарат (антидиабетический препарат ) из класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPP-4). Ранняя разработка была исключительно компанией Bristol-Myers Squibb ; в 2007 году AstraZeneca объединилась с Bristol-Myers Squibb для совместной разработки конечного соединения и сотрудничества в области маркетинга препарата.

В апреле 2016 года FDA США добавило предупреждение о повышенном риске сердечной недостаточности. Это было основано на данных в статье, в которой был сделан вывод: «Ингибирование DPP-4 саксаглиптином не увеличивало или не уменьшало частоту ишемических событий, хотя частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности была увеличена. Хотя саксаглиптин улучшает гликемический контроль, необходимы другие подходы для снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом ».

Содержание

  • 1 Применение в медицине
  • 2 Побочные эффекты
    • 2.1 Переносимость
    • 2.2 Панкреатит и рак поджелудочной железы
  • 3 Производство
  • 4 Фармакология
  • 5 Лицензирование
  • 6 См. Также
  • 7 Ссылки
  • 8 Внешние ссылки

Использование в медицине

Саксаглиптин используется в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарствами для лечения диабета 2 типа. Похоже, что это не снижает риск сердечных приступов или инсультов. Это увеличивает риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности примерно на 27%. Как и другие ингибиторы ДПП-4, он обладает относительно умеренной способностью снижать HbA1c, связан с относительно низким риском гипогликемии и не вызывает увеличения веса.

Саксаглиптин улучшил среднее значение HbA1c ( относительно плацебо) в 24-недельном испытании на людях с диабетом 2 типа. Комбинированная терапия саксаглиптином и метформином была более эффективной, чем монотерапия саксаглиптином или метформином. Когда относительная польза от увеличения дозы сульфонилмочевины или добавления саксаглиптина оценивалась в исследовании с участием 768 пациентов, было показано, что комбинированное лечение оказывает значительно большее влияние на уровень глюкозы в крови натощак, чем увеличение только исследуемой дозы глибенкламида..

Побочные эффекты

У тех, кто принимал сульфонилмочевину, существует повышенный риск низкого уровня сахара в крови.

3 побочные реакции наблюдались чаще при приеме саксаглиптина по сравнению с плацебо. Таблица 1: Побочные реакции (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем) в плацебо-контролируемых исследованиях * Зарегистрированы у ≥ 5% пациентов, получавших ONGLYZA (таблетки саксаглиптина) в дозе 5 мг и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Число ( %) пациентов
ОНГЛИЗА 5 мг N = 882Плацебо N = 799
Инфекция верхних дыхательных путей68 (7,7)61 (7,6)
Инфекция мочевыводящих путей60 (6,8)49 (6,1)
Головная боль57 (6,5)47 (5,9)
  • 5 плацебо-контролируемых испытаний включают два испытания монотерапии и одно испытание комбинированной терапии с добавлением каждого из следующих препаратов: метформин, тиазолидиндион или глибурид. В таблице приведены данные за 24 недели, независимо от гликемического восстановления.

В феврале 2012 года компания Bristol-Myers / Astra Zeneca распространила дополнительную информацию о безопасности при использовании саксаглиптина в Южной Африке. Вкладыш в упаковку подлежит редактированию для Южной Африки. Противопоказания теперь будут включать в себя наличие в анамнезе чувствительности к саксаглиптину (или другому ингибитору DPP4), а также панкреатита. Спонтанно зарегистрированные нежелательные явления в Южной Африке включали анафилаксию, ангионевротический отек и острый панкреатит.

В исследовании сердечно-сосудистых исходов лечение саксаглиптином позволяло незначительно повысить риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Саксаглиптин может вызывать боль в суставах, которая может быть серьезной и приводить к инвалидности. Саксаглиптин может увеличивать риск сердечной недостаточности.

Переносимость

Как монотерапия, так и комбинированная терапия с другими агентами в целом хорошо переносились в клинических испытаниях.

Панкреатит и рак поджелудочной железы

Была предложена ассоциация класса ингибиторов DPP-IV с проблемами поджелудочной железы, в основном на основании сообщений о случаях, связанных с ингибитором DPP-IV ситаглиптином и несколькими миметиками инкретина, включая экзенатид. В исследовании 2013 года, посвященном ингибитору ДПП-4 ситаглиптину, сообщалось, что были обнаружены «тревожные изменения в поджелудочной железе крыс, которые могут привести к раку поджелудочной железы». Во второй статье тех же авторов сообщается об увеличении предраковых поражений поджелудочной железы у доноров органов, которые принимали ингибиторы GLP-1. В ответ на эти отчеты, FDA США и Европейское агентство по лекарственным средствам провели независимые обзоры всех клинических и доклинических данных, касающихся возможной связи ингибиторов DPP-IV с раком поджелудочной железы. В совместном письме в New England Journal of Medicines агентства заявили, что «оба агентства согласны с тем, что утверждения о причинной связи между препаратами на основе инкретина и панкреатитом или раком поджелудочной железы, высказанные недавно в научной литературе и в средствах массовой информации, являются несовместимы с текущими данными. FDA и EMA в настоящее время не пришли к окончательному выводу относительно такой причинно-следственной связи. Хотя совокупность данных, которые были проанализированы, дает уверенность, панкреатит будет по-прежнему рассматриваться как связанный с ними риск

Были поданы иски, в которых истцы, у которых развился рак поджелудочной железы, утверждали, что ингибиторы DPP-IV или инкретины играли причинную роль в развитии рака поджелудочной железы, пока не будут получены дополнительные данные; оба агентства продолжают изучать этот сигнал безопасности. их раковые образования.

Производство

Синтез саксаглиптина компанией Bristol-Myers Squibb путем амидного связывания N-Boc-3-гидроксиадамантилгликоля кин (2 ) и метанопролинамид (3 ) с EDC. Первый коммерчески доступен, тогда как последний доступен как аналог N-Boc. Затем пролинеамидный фрагмент дегидратируют с помощью трифторуксусного ангидрида с получением цианида в виде сложного эфира трифторацетата, который подвергается гидролизу. Удаление Boc-защитной группы с последующей нейтрализацией дает желаемый продукт (1):

Производство saxagliptin.png

Pharmacology

Саксаглиптин является частью класса лекарств от диабета, называемого дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4). ДПП-4 - это фермент, расщепляющий инкретин гормоны. В качестве ингибитора ДПП-4 саксаглиптин замедляет распад инкретиновых гормонов, увеличивая уровень этих гормонов в организме. Именно это увеличение инкретиновых гормонов отвечает за полезные действия саксаглиптина, включая увеличение выработки инсулина в ответ на прием пищи и снижение скорости глюконеогенеза в печени. 73>

Роль дипептидилпептидазы-4 в регуляции уровня глюкозы в крови, как полагают, заключается в деградации GIP и деградации GLP-1.

, поскольку инкретиновые гормоны более активны в ответ на более высокий уровень сахара в крови (и менее активны в ответ на низкий уровень сахара в крови), риск опасно низкого уровня крови сахар (гипогликемия) низкий при монотерапии саксаглиптином.

Лицензирование

В июне 2008 г. в FDA была подана заявка на новый лекарственный препарат саксаглиптина для лечения диабета 2 типа. Она была основана на программе разработки лекарств с 8 рандомизированными испытаниями: 1 этап 2 исследования диапазона доз (2,5–100 мг / сут); 6 фаз 3, 24-недельные контролируемые испытания с дополнительным контролируемым периодом наблюдения от 12 до 42 месяцев, двойным слепым методом на всем протяжении; и одно 12-недельное испытание механизма действия с 2-летним периодом наблюдения. FDA одобрило саксаглиптин под торговой маркой Onglyza 31 июля 2009 г. Саксаглиптин был лицензирован для использования на всей территории Европейского союза Европейским агентством по лекарственным средствам 1 декабря 2009 г. Bristol-Myers Squibb объявил 27 декабря 2006 г., что Otsuka Pharmaceutical Co. было предоставлено исключительное право на разработку и коммерциализацию соединения в Японии. Согласно лицензионному соглашению, Otsuka будет нести все затраты на разработку, но Bristol-Myers Squibb сохраняет за собой права на совместное продвижение саксаглиптина с Otsuka в Японии. Кроме того, 11 января 2007 г. было объявлено, что Bristol-Myers Squibb и AstraZeneca будут работать вместе, чтобы завершить разработку препарата и его последующий маркетинг.

См. Также

Ссылки

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-07 04:14:10
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте