Войти
 | |
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL |
|
| Панель управления CompTox (EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C15H14N6O3 |
| Молярная масса | 326,316 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Ro15-4513 слабое частичное обратное агонист класса препаратов бензодиазепинов, разработанный Hoffmann – La Roche в 1980-х годах. Он действует как конкурентный антагонист и может поэтому быть противоядием от острых нарушений, вызванных спиртами, включая этанол, изопропанол, трет-бутиловый спирт, трет-амиловый спирт, метилпентинол и этхлорвинол.
Ro15-4513 структурно родственны бензодиазепиновому антидоту флумазенил.
Основной интерес к Ro15-4513 был как противоядие от алкоголя. Флумазенил эффективно блокирует эффекты бензодиазепиновых агонистов, таких как алпразолам и диазепам, и поэтому используется для лечения передозировки этих препаратов, но неэффективен в блокировании действия алкоголя. Ro15-4513 несколько менее эффективно блокировал действие бензодиазепинов, чем флумазенил, но вместо этого селективно блокировал действие этанола. Это означало, что в отличие от флумазенила, который неэффективен при передозировке алкоголем, Ro15-4513 потенциально может выступать в качестве полезного антидота. Считается, что Ro15-4513 противодействует воздействию этанола, поскольку группа азидо в положении 8 бензольного кольца блокирует сайт связывания этанола на подтипе α5β3δ ГАМК A рецептор ; флумазенил, который имеет фтор в этом положении, не блокирует этот сайт связывания и, таким образом, не противодействует эффектам этанола.
К сожалению, у Ro15-4513 было несколько недостатков, которые сделали его непригодным для разработки и маркетинга. Его довольно короткий период полувыведения означает, что необходимо будет вводить несколько повторных доз в течение длительного периода, поскольку, если бы использовалась только одна доза, она исчезла бы до того, как алкоголь метаболизируется, и у пациента возник бы рецидив (аналогично проблемам с ренаркотизацией) наблюдается при лечении передозировки опиоидов длительного действия, таких как метадон, антагонистами короткого действия, такими как налоксон ). Также из-за эффектов антагониста ГАМК Ro15-4513 вызывает серьезные побочные эффекты, включая как тревогу, так и при более высоких дозах судороги, что потребует тщательного контроля дозирования и может вызвать осложнения. в клиническом применении. Другая проблема заключается в том, что действие алкоголя не опосредуется исключительно рецепторами ГАМК; в более высоких дозах алкоголь также связывается с несколькими другими мишенями, поэтому, хотя Ro15-4513 является эффективным антидотом против умеренных уровней алкогольной интоксикации, он может быть неэффективным при лечении опасных для жизни передозировок.
Кроме того, компания «Рош» была обеспокоена юридическими последствиями введения алкогольного антидота, поскольку Ro15-4513 блокирует действие этанола, но не удаляет его из кровотока, что может привести к потенциальным проблемам, так как последствия алкоголь будет замаскирован только временно. В результате пациенты могут, например, почувствовать себя трезвыми и выписаться из больницы после того, как лекарство подействует, а затем снова напиться, когда действие прекратится, что может привести к аварии своей машины или другим несчастным случаям, которые могут привести к юридическим последствиям. Рош.
Однако открытие Ro15-4513 имело важное значение для выяснения механизма действия этанола, используемого в качестве рекреационного наркотика, и это соединение теперь можно было использовать в качестве шаблона для разработки более эффективных и более длительных препаратов. длительный антидот для этанола или, в качестве альтернативы, разработать селективный агонист, который мог бы воспроизвести желаемые эффекты алкоголя, но с меньшим количеством побочных эффектов.
Маркировка Ro15-4513 с помощью углерода-11 приводит к возможности его использования в ПЭТ-визуализации мозга. Специфичность соединения к небольшому количеству подтипов рецепторов ГАМК приводит к созданию при точном моделировании подробных изображений с четко определенными лимбическими и кортикальными структурами. Эти изображения могут быть полезны для количественного анализа состояний, таких как зависимость, которые, как известно, по крайней мере частично, связаны с ГАМКергической системой. Полученные изображения аналогичны изображениям меченого флумазенила, хотя распределение варьируется, особенно в таких областях, как затылочная доля, мозжечок и базальные ганглии, поскольку он не избирательно маркирует подтип ГАМК1.
