Тканевый активатор плазминогена

редактировать
Белок млекопитающих обнаружен в Homo sapiens
PLAT
Белок PLAT PDB 1a5h.png
Доступные структуры
PDB Поиск по ортологу: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы PLAT, T-PA, TPA, активатор плазминогена, тип ткани
Внешние идентификаторыOMIM: 173370 MGI: 97610 HomoloGene: 717 GeneCards: PLAT
Расположение гена (человек)
Хромосома 8 (человека)
Chr. Хромосома 8 (человек)
Хромосома 8 (человека) Местоположение генома для PLAT Местоположение генома для PLAT
Группа 8p11.21Начало42,174,718 bp
Конец42,207,676 bp
Экспрессия РНК паттерн
PBB GE PLAT 2018 60 s at fs.png
Дополнительные данные эталонной экспрессии
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Энтрез

5327

18791

Ensembl

ENSG00000104368

ENSMUSG00000031538

UniProt

P00750

P11214

RefSeq (mRNA)

NM_033011

NM_033011_MRNA. NM_001319189

NM_008872

RefSeq (белок)

NP_000921. NP_001306118. NP_127509

NP_032898

Местоположение (UCSC)Chr 8: 42,17 - 42,21 Мб <4,21 Мб>Chr 8: 22,76 - 22,78 Mb
PubMed поиск
Wikidata
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

тканевый активатор плазминогена (сокращенно tPA или PLAT ) представляет собой белок, участвующий в расщеплении сгустков крови. Это сериновая протеаза (EC 3.4.21.68 ), обнаруженная на эндотелиальных клетках, клетках, выстилающих кровеносные сосуды. Как фермент, он катализирует превращение плазминогена в плазмин, главный фермент, ответственный за разрушение сгустка. Человеческий tPA имеет молекулярную массу ~ 70 кДа в одноцепочечной форме.

tPA может быть получен с использованием рекомбинантных биотехнологических методов; tPA, продуцируемый такими способами, называется рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rtPA ). Конкретные rtPA включают альтеплазу, ретеплазу и тенектеплазу. Они используются в клинической медицине для лечения эмболического или тромботического инсульта. Использование этого белка противопоказано при геморрагическом инсульте и травмах головы. Антидотом tPA в случае токсичности является аминокапроновая кислота.

Содержание

  • 1 Применение в медицине
    • 1.1 Ишемический инсульт
      • 1.1.1 Статистика
      • 1.1.2 Критерии введения
      • 1.1. 3 Общий консенсус относительно использования
    • 1.2 Тромбоэмболия легочной артерии
    • 1.3 Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена (r-tPA)
  • 2 Взаимодействия
  • 3 Функция
    • 3.1 Физиология и регуляция
    • 3.2 Синаптическая пластичность
  • 4 Генетика
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки
  • 7 Дополнительная литература
  • 8 Внешние ссылки

Использование в медицине

tPA используется в некоторых случаях заболеваний, при которых присутствует кровь сгустки, такие как тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда и инсульт, при лечении, которое называется тромболизис. Чаще всего используется при ишемическом инсульте. Его можно вводить системно в случае острого инфаркта миокарда, острого ишемического инсульта и большинства случаев острой массивной тромбоэмболии легочной артерии, либо через артериальный катетер непосредственно к месту окклюзии в случае периферических артериальных тромбов и тромбов в проксимальных глубоких венах ноги.

Теоретическая структура полного фермента t-PA у человека. Остатки сахара представляют собой молекулы светло-голубовато-серого цвета, и различные домены отмечены разными цветами

Ишемический инсульт

Статистика

Было проведено двенадцать крупномасштабных высококачественных испытаний rtPA. при остром ишемическом инсульте. Метаанализ этих исследований показал, что rtPA, введенный в течение 6 часов после инсульта, значительно увеличивал шансы на то, чтобы оставаться живыми и независимыми при окончательном наблюдении, особенно у пациентов, получавших лечение в течение 3 часов. Однако была отмечена значительная смертность, в основном от внутричерепного кровоизлияния через 7 дней, но более поздняя смертность не была значительной среди леченных и не леченных пациентов.

Было высказано предположение, что если tPA эффективен при ишемическом инсульте, он следует вводить как можно раньше после появления симптомов инсульта, при условии, что пациенты своевременно обращаются в отделение неотложной помощи. Многие национальные руководства, включая AHA, интерпретировали эту когорту исследований как предполагающую, что существуют определенные подгруппы, которым может быть полезна tPA, и поэтому рекомендуют ее использование в течение ограниченного периода времени после события. Руководящие принципы протокола требуют его внутривенного введения в течение первых трех часов после события, после чего его вред может перевесить его преимущества.

Например, руководство Канадской сети по инсульту гласит: «Все пациенты с инвалидизирующим острым ишемическим инсультом, которых можно вылечить в течение 4,5 часов с момента появления симптомов, должны быть незамедлительно обследованы для определения их права на лечение» с помощью tPA. Задержка представления в ED ведет к снижению права на участие; всего 3% людей имеют право на это лечение. Точно так же в Соединенных Штатах окно введения составляло 3 часа с момента появления симптомов, но в новых руководствах также рекомендуется использовать до 4,5 часов после появления симптомов, в зависимости от состояния пациента, его истории болезни, текущих сопутствующих заболеваний. и использование лекарств. tPA, по-видимому, полезен не только при окклюзии крупных артерий, но и при лакунарных инсультах. Поскольку tPA растворяет сгустки крови, при его использовании существует риск кровотечения.

Критерии введения

Использование tPA в США для лечения пациентов, которые подходят для его применения, не имеют противопоказаний и прибывают в лечебное учреждение менее чем через 3 часа после появления симптомов Сообщается, что с 2003 по 2011 год увеличилось вдвое. Увеличилось использование у пациентов с легкими нарушениями, небелой расы / этнической принадлежности и пожилого возраста. Однако многие пациенты, подходящие для лечения, не получали лечения.

tPA также назначали пациентам с острым ишемическим инсультом старше 90 лет. Хотя небольшая часть пациентов 90 лет и старше, получавших tPA по поводу острого ишемического инсульта, выздоравливает, большинство пациентов имеют плохой 30-дневный функциональный результат или умирают. Девяностолетние люди могут справиться так же хорошо, как восьмидесятилетние, после лечения IV-tPA при остром ишемическом инсульте. Кроме того, у людей с обморожением, получавших tPA, было меньше ампутаций, чем у людей, не получавших tPA.

Общий консенсус в отношении использования

Есть консенсус среди специалистов по инсульту tPA является стандартом лечения соответствующих критериям пациентов с инсультом, а преимущества перевешивают риски. Эффективность рекомбинантного tPA при ишемическом инсульте ведется в основном в сфере экстренной медицины. Группа NNT по доказательной медицине пришла к выводу, что было нецелесообразно объединять эти двенадцать испытаний в один анализ из-за значительной клинической гетерогенности (то есть вариаций в дизайне исследования, условиях и характеристиках населения). Изучая каждое исследование в отдельности, группа NNT отметила, что два из этих исследований показали пользу для пациентов, получавших tPA (и это при использовании аналитических методов, которые, по их мнению, были несовершенными); четыре исследования показали вред, и их пришлось прекратить до завершения; а остальные исследования не показали ни пользы, ни вреда. На основании этих данных группа NNT рекомендовала не использовать tPA при остром ишемическом инсульте. Группа NNT отмечает, что аргумент в пользу трехчасового временного окна в значительной степени является результатом анализа двух испытаний: NINDS-2 и результатов подгруппы из IST-3. «Однако, предполагая, что раннее (0-3 часа) введение лучше, чем более позднее введение (3-4,5 часа или 4,5-6 часов), результаты подгруппы IST-3 предполагают неправдоподобный биологический эффект, при котором раннее введение является полезным, 3-4,5 часа. введение вредно, а введение 4,5-6 часов снова приносит пользу ». Действительно, даже в оригинальной публикации исследования IST-3 было обнаружено, что эффекты временного окна не были значимыми предикторами результата (p = 0,61). В Великобритании обеспокоенность специалистов по инсульту привела к тому, что Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения.

Легочная эмболия

Легочная эмболия (сгустки крови, которые переместились в легочные артерии) обычно лечили гепарином, как правило, с последующим лечением варфарином. Если легочная эмболия вызывает серьезную нестабильность из-за высокого давления на сердце («массивная ТЭЛА») и приводит к низкому кровяному давлению, рекомендуется рекомбинантный tPA.

Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена (r-tPA)

tPA был впервые получен методами рекомбинантной ДНК в Genentech в 1982 году.

Активаторы плазминогена тканевого типа были первоначально идентифицированы и выделены из тканей млекопитающих, после чего была создана библиотека кДНК с использованием обратной транскриптазы и мРНК из клеток меланомы человека. Вышеупомянутую мРНК выделяли с использованием антитела на основе иммунопреципитации. Полученную библиотеку кДНК впоследствии подвергали скринингу с помощью анализа последовательности и сравнивали с полной библиотекой генома для подтверждения выделения конкретного белка и точности. кДНК была клонирована в синтетическую плазмиду и первоначально экспрессировалась в клетках E. coli, а затем в дрожжевых клетках с успешными результатами, подтвержденными с помощью секвенирования, перед попыткой в ​​клетках млекопитающих. Трансформанты были отобраны с использованием метотрексата. Метотрексат усиливает отбор, ингибируя активность DHFR, которая затем заставляет клетки экспрессировать больше DHFR (экзогенного) и, следовательно, больше рекомбинантного белка, чтобы выжить. Затем высокоактивные трансформанты помещали в промышленный ферментер . TPA, который затем секретировался в культуральную среду, выделяли и собирали для терапевтического использования. Для фармацевтических целей tPA был первым фармацевтическим препаратом, полученным синтетически с использованием клеток млекопитающих, в частности клеток яичников китайского хомячка (CHO ). Рекомбинантный tPA обычно называется r-tPA и продается под несколькими торговыми марками.

Коммерческий r-tPA
Название продуктаПримечания
Activase (Alteplase )FDA- одобрен для лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), острого ишемического инсульта (AIS), острой массивной тромбоэмболии легочной артерии и центральной венозной устройства доступа (CVAD).
Reteplase Одобрен FDA для острого инфаркта миокарда, где он имеет более удобное введение и более быстрый тромболиз, чем альтеплаза. Это потому, что это второе поколение сконструированный TPA, следовательно, его период полураспада составляет до 20 минут, что позволяет вводить его в виде болюсной инъекции, а не инфузии, такой как альтеплаза.
тенектеплаза Показана при остром инфаркте миокарда, показывая меньше кровотечения, но в остальном аналогичные показатели смертности через год по сравнению с Alteplase.

Взаимодействия

Показан тканевой активатор плазминогена to взаимодействовать с:

Функция

Упрощенная иллюстрация демонстрирует разрушение сгустка (фибринолиз ) синими стрелками обозначает стимуляцию и ингибирование красными стрелками.

tPA и плазмин являются ключевыми ферментами фибринолитического пути, в котором происходит tPA-опосредованная генерация плазмина.

Чтобы быть конкретным, tPA расщепляет зимоген плазминоген по его пептидной связи Arg561 - Val562 в сериновую протеазу плазмин.

Повышенная ферментативная активность вызывает гиперфибринолиз, который проявляется в виде чрезмерное кровотечение и / или увеличение проницаемости сосудов. Снижение активности приводит к гипофибринолизу, что может привести к тромбозу или эмболии.

. Сообщалось, что у пациентов с ишемическим инсультом снижение активности tPA было связано с увеличением плазменного P -концентрация селектина.

Тканевый активатор плазминогена также играет роль в миграции клеток и ремоделировании ткани.

Физиология и регуляция

Механизм действия tPA in vivo внутри фибринолитическая система. tPA может идти в теле одним из трех путей; (1) захватывается печенью и выводится через рецепторы в ней, (2) ингибируется ингибитором активатора плазминогена (PAI) и впоследствии выводится из печени, или (3) посредством активации плазминогена в плазмин для деградации, что приводит к деградации фибрина

Попадая в организм, tPA может пройти три основных пути, один из которых приводит к желаемой тромболитической активности (см. рисунок). Во-первых, после введения и высвобождения tPA может абсорбироваться печенью и выводиться из организма через рецепторы, присутствующие в нем. Одним из специфических рецепторов, ответственных за этот процесс, является, в частности, белок, связанный с рецептором ЛПНП (LRP1 ). tPA дополнительно может связываться с ингибитором активатора плазминогена (PAI ), что приводит к инактивации его активности и последующему выведению из организма печенью. Наконец, tPA может связывать плазминоген, отщепляя от него связанный плазмин. Плазмин, другой тип протеазы, может либо связываться с ингибитором плазмина, либо разрушать сгустки фибрина, что является наиболее используемым и желательным путем.

Синаптическая пластичность

tPA, как известно, участвует в некоторых формах синаптической пластичности, в частности долговременной депрессии, и, следовательно, опосредует некоторые аспекты памяти.

Genetics

Тканевый активатор плазминогена представляет собой белок, кодируемый геном PLAT , который расположен на хромосоме 8. первичный транскрипт, продуцируемый этим геном, подвергается альтернативному сплайсингу, в результате чего образуются три различных матричных РНК.

См. Также

  • значок Биологический портал

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-11 04:28:38
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru