Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Rifater, Tebrazid, другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682402 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Пути введения. | устно |
| Код УВД | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | >90% |
| Метаболизм | печень |
| Период полувыведения | От 9 до 10 часов |
| Выведение | почки |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.002.470  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C5H5N3O |
| Молярная масса | 123,115 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Пиразинамид - это лекарство, используемое для лечения туберкулеза. При активном туберкулезе его часто используют с рифампицином, изониазидом и либо стрептомицином, либо этамбутолом. Обычно не рекомендуется для лечения скрытого туберкулеза. Его принимают внутрь.
Общие побочные эффекты включают тошноту, потерю аппетита, боли в мышцах и суставах и сыпь. Более серьезные побочные эффекты включают подагру, токсичность для печени и чувствительность к солнечному свету. Не рекомендуется при серьезных заболеваниях печени или порфирии. Неясно, безопасно ли использование во время беременности, но, вероятно, это нормально во время кормления грудью. Пиразинамид относится к антимикобактериальным классам препаратов. Как это работает, не совсем ясно.
Пиразинамид был впервые произведен в 1936 году, но не получил широкого распространения до 1972 года. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Пиразинамид доступен в виде дженериков.
Пиразинамид используется только в комбинации с другими препаратами, такими как изониазид и рифампицин, в лечении Mycobacterium tuberculosis и как (DOT). Сам по себе он никогда не используется. Он не имеет другого медицинского применения. В частности, он не используется для лечения других микобактерий ; Mycobacterium bovis и Mycobacterium leprae изначально устойчивы к пиразинамиду.
Пиразинамид используется в первые 2 месяца лечения для сокращения необходимой продолжительности лечения. Схемы, не содержащие пиразинамид, необходимо принимать в течение 9 месяцев и более.
Пиразинамид является сильнодействующим противоурикозурическим лекарственным средством, поэтому его используют не по назначению при диагностике причин гипоурикемии и гиперурикозурии.. Он действует на URAT1.
Наиболее частым (примерно 1%) побочным эффектом пиразинамида является боли в суставах (артралгия), но обычно это не так сильно что пациентам необходимо прекратить его прием. Пиразинамид может вызывать обострения подагры за счет уменьшения почечной экскреции мочевой кислоты.
Наиболее опасным побочным эффектом пиразинамида является гепатотоксичность, которая зависит от дозы. Старая доза пиразинамида составляла 40–70 мг / кг в день, а заболеваемость лекарственным гепатитом значительно снизилась после того, как рекомендованная доза была снижена до 12–30 мг / кг в день. В стандартной схеме из четырех препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол ) пиразинамид является наиболее частой причиной лекарственного гепатита. Невозможно клинически отличить гепатит, вызванный пиразинамидом, от гепатита, вызванного изониазидом или рифампицином; требуется пробное дозирование (это подробно обсуждается в лечении туберкулеза )
Другие побочные эффекты включают тошноту и рвоту, анорексию, сидеробластная анемия, кожная сыпь, крапивница, зуд, дизурия, интерстициальный нефрит, недомогание, редко порфирия и лихорадка.
Пиразинамид хорошо всасывается перорально. Он проникает через воспаленные мозговые оболочки и является важным часть лечения туберкулезного менингита. Метаболизируется печенью, а продукты метаболизма выводятся почками.
Пиразинамид обычно используется при беременности в Великобритания и остальной мир; Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать его при беременности; обширный клинический опыт показывает, что это безопасно. В США пиразинамид не используется во время беременности, ссылаясь на недостаточное доказательства безопасности. Пиразинамид удаляется гемодиализ, поэтому дозы всегда следует вводить в конце сеанса диализа.
Пиразинамид - это пролекарство, которое останавливает рост M. tuberculosis.
Пиразинамид диффундирует в гранулему M. tuberculosis, где туберкулезный фермент пиразинамидаза превращает пиразинамид в активную форму пиразиновой кислоты. В кислых условиях pH от 5 до 6 пиразиновая кислота, которая медленно просачивается, превращается в протонированную конъюгированную кислоту, которая, как считается, легко диффундирует обратно в бациллы и накапливается. Чистый эффект заключается в том, что при кислом pH внутри бациллы накапливается больше пиразиноевой кислоты, чем при нейтральном pH.
Считалось, что пиразиновая кислота ингибирует фермент синтазу жирных кислот (FAS) I, которая является требуется бактериям для синтеза жирных кислот, хотя это не учитывается. Также предполагалось, что накопление пиразиновой кислоты нарушает мембранный потенциал и препятствует выработке энергии, необходимой для выживания M. tuberculosis в кислом месте инфекции. Однако, поскольку кислая среда не важна для восприимчивости к пиразинамиду, а обработка пиразинамидом не приводит к внутрибактериальному подкислению или быстрому нарушению мембранного потенциала, эта модель также не принималась во внимание. Было высказано предположение, что пиразиновая кислота связывается с рибосомным белком S1 (RpsA) и ингибирует транс-трансляцию, но более подробные эксперименты показали, что она не обладает такой активностью.
Текущая гипотеза такова. что пиразиновая кислота блокирует синтез кофермента A. Пиразиновая кислота слабо связывается с (), вызывая его разложение. Это необычный механизм действия, заключающийся в том, что пиразинамид не блокирует действие своей мишени напрямую, а косвенно запускает ее разрушение.
Мутации в гене pncA M. tuberculosis, который кодирует пиразинамидазу и превращает пиразинамид в его активную форму пиразиновой кислоты, ответственны за большую часть пиразинамида. устойчивость штаммов M. tuberculosis. Также было идентифицировано несколько устойчивых к пиразинамиду штаммов с мутациями в гене rpsA. Однако прямой связи между этими мутациями rpsA и устойчивостью к пиразинамиду не установлено. Устойчивый к пиразинамиду штамм M. tuberculosis DHMH444, который несет мутацию в карбоксиконцевой кодирующей области rpsA, полностью чувствителен к пиразиноевой кислоте, и устойчивость этого штамма к пиразинамиду ранее была связана со сниженной активностью пиразинамидазы. Кроме того, было обнаружено, что этот штамм чувствителен к пиразинамиду на мышиной модели туберкулеза. Таким образом, текущие данные показывают, что мутации rpsA вряд ли связаны с устойчивостью к пиразинамиду. В настоящее время используются три основных метода тестирования устойчивости к пиразинамиду: 1) фенотипические тесты, при которых штамм туберкулеза выращивают в присутствии возрастающих концентраций пиразинамида, 2) измерение уровней фермента пиразинамидазы, продуцируемого штаммом туберкулеза, или 3) поиск мутации в гене туберкулеза pncA. Существуют опасения, что наиболее широко используемый метод тестирования фенотипической резистентности может завышать количество резистентных штаммов.
Глобальная резистентность туберкулеза к пиразинамиду оценивается в 16% всех случаев и 60% людей с туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью.
Аббревиатуры PZA и Z являются стандартными и обычно используются в медицинской литературе, хотя передовая практика не рекомендует сокращать названия лекарств для предотвращения ошибки.
Пиразинамид - это непатентованный препарат, который доступен в самых разных формах. Таблетки пиразинамида составляют самую большую часть стандартной схемы лечения туберкулеза. Таблетки пиразинамида настолько велики, что некоторые люди не могут их проглотить: сироп пиразинамида - вариант.
Пиразинамид также доступен в составе комбинаций фиксированных доз с другими противотуберкулезными препаратами, такими как изониазид и рифампицин (Rifater является примером).
Пиразинамид был впервые открыт и запатентован в 1936 году, но не использовался против туберкулеза до 1952 года. Его открытие в качестве противотуберкулезного агента было примечательным, поскольку он не проявляет активности против туберкулеза in vitro, из-за того, что он не активен при нейтральном pH, поэтому обычно не ожидается, что он будет работать in vivo. Однако было известно, что никотинамид обладает активностью против туберкулеза, и пиразинамид, как полагали, имел аналогичный эффект. Эксперименты на мышах в Lederle и Merck подтвердили его способность убивать туберкулез, и он был быстро использован на людях.
