A Ингибитор протеинкиназы - это тип ингибитора фермента, который блокирует действие одного или нескольких протеинкиназы. Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые добавляют группу фосфата (PO 4) к белку и могут модулировать его функцию.
Фосфатные группы обычно добавляются к серину, треонину или тирозину аминокислотам белка: большинство киназ действуют как на серин, так и на треонин, тирозинкиназы действуют на тирозин, и ряд (киназ с двойной специфичностью ) действуют на все три. Существуют также протеинкиназы, которые фосфорилируют другие аминокислоты, в том числе гистидинкиназы, фосфорилирующие остатки гистидина.
Фосфорилирование регулирует многие биологические процессы, и ингибиторы протеинкиназ могут использоваться для лечения заболеваний, вызванных гиперактивностью. протеинкиназы (включая мутантные или сверхэкспрессированные киназы при раке) или для модуляции функций клеток с целью преодоления других факторов заболевания.
Ингибиторы киназ, такие как дазатиниб, часто используются при лечении рака и воспаления.
Некоторые из ингибиторов киназ, используемых при лечении рака, являются ингибиторами тирозина. киназы. Эффективность ингибиторов киназ в отношении различных видов рака может варьироваться от пациента к пациенту.
Существует несколько запущенных или разрабатываемых препаратов, нацеленных на протеинкиназы и рецепторы, которые их активируют:
Имя | Цель | Компания | Класс | Одобрение FDA |
---|---|---|---|---|
Adavosertib | WEE1 | AstraZeneca | Низкомолекулярное соединение | Еще нет |
Афатиниб | EGFR / ErbB2 | Boehringer Ingelheim | Мелкомолекулярный | 2013 Немелкоклеточный рак легкого |
Акситиниб | VEGFR1 / VEGFR2 / VEGFR3 / PDGFRB / c-KIT | Pfizer | Низкомолекулярный | 2012 Почечный клеточная карцинома |
босутиниб | Bcr-Abl / SRC | Pfizer | низкомолекулярный | 2012 хронический миелогенный лейкоз |
цетуксимаб | EGFR | Imclone / BMS | Моноклональные антитела | 2006 Mar (SCCHN) |
Кобиметиниб | MEK | Exelixis / Genentech - Roche | Малые молекулы | 2015 ноя (Продвинутый мел аномой с мутацией BRAF) в комбинации с вемурафенибом (BRAF) |
кризотинибом | ALK / Met | Pfizer | с небольшой молекулой | 2011 август (НМРЛ с мутацией Alk) |
Кабозантиниб | RET / MET / VEGFR2 | Exelixis | Низкомолекулярный | 2012 Ноя (метастатический медуллярный рак щитовидной железы ) |
дакомитиниб | EGFR / ErbB2 / ErbB4 | Pfizer | маломолекулярный | 2018 Не -Мелкоклеточный рак легкого |
Дазатиниб | множественные мишени | BMS | Малые молекулы | 2006 |
Энтректиниб | TrkA / TrkB / TrkC / ROS1 / ALK | Низкомолекулярные | Обозначения орфанных лекарственных средств (Нейробластома 12/14, Колоректальный рак, НМРЛ, оба 2/15) | |
Эрдафитиниб | FGFR | Янссен | Низкомолекулярный | Прорывная терапия 2018 |
Эрлотиниб | EGFR | Genentech | Низкомолекулярный | 2004 |
Фостаматиниб | Syk | / AstraZeneca | Низкомолекулярный | Еще нет |
Гефитиниб | EGFR | AstraZeneca | Низкомолекулярный | 2003 немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) |
Ибрутиниб | BTK | Pharmacyclics | Мелкомолекулярный | 2013 |
Иматиниб | Bcr-Abl | Novartis | низкомолекулярный | 2001 (CML), 2002 (GIST) |
Lapatinib | EGFR / ErbB2 | GSK | Малая молекула | 2007 (HER2 + грудь) |
Ленватиниб | VEGFR2 | Eisai Co. | Малая молекула | 2015 (щитовидная железа), 2016 (почечный) |
Мубритиниб | ? | Takeda | Низкомолекулярный | Еще нет, возможно, отказался от |
Нилотиниб | Bcr-Abl | Novartis | Малая молекула | 2007 |
Пазопаниб | VEGFR2 / PDGFR / c-kit | GlaxoSmithKline | Низкомолекулярные | 2009 (ПКР) |
Пегаптаниб | VEGF | OSI / Pfizer | РНК Аптамер | 2004 (AMD) |
Руксолитиниб | JAK | Инцит | Малые молекулы | 2011 (миелофиброз) |
Сорафениб | множественные мишени | Оникс / Байер | Малые молекулы | 2005 декабрь (почки) |
Солнце itinib | несколько мишеней | SUGEN / Pfizer | Small Molele | Янв 2006 (RCC GIST) |
SU6656 | Src, другие | SUGEN | Низкомолекулярный | Не утвержден |
Тукатиниб | HER2 | Seattle Genetics | Низкомолекулярный | 2020 |
Вандетаниб | RET / VEGFR / EGFR | AstraZeneca | Низкомолекулярный | 2011 |
Вемурафениб | BRAF | Roche | Низкомолекулярный | Август 2011 г. (развитая меланома с мутацией BRAF) |
Лекарство | Спонсор | Цель | Показания | Основная токсичность | Предупреждение о черном ящике | MS. | D | FR | ПК (Австралия). | ПК (США). | FDA AD | EMA AD | TGA AD |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Афатиниб | Boehringer Ingelheim | ErbB семейство (необратимое) | Продвинутое немелкоклеточный рак легкого | Гепатотоксичность, почки недостаточность, электролитные аномалии (в основном гипокалиемия ) и интерстициальное заболевание легких ( нечасто). | Нет | - | +++ | - | C | D | 12 июля 2013 г. | 25 сентября 2013 г. | 7 ноября 2013 г. |
Афлиберцепт | Байер, Regeneron Pharmaceuticals | VEGF | Продвинутый колоректальный рак и влажная дегенерация желтого пятна. | Перфорация желудочно-кишечного тракта, кровотечение и гепатотоксичность | Нет | +++ / ++ | +++ / ++ | - | D | C | 21 ноября 2011 г. | 22 ноября 2012 г. | 2 апреля 2013 г. |
Акситиниб | Pfizer | VEGFR, PDGFR, c-KIT | почечно-клеточная карцинома | Дисфункция щитовидной железы, тромбы, кровотечения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко), GI перфорация / свищ (редко) и электролитные нарушения | Нет | ++ | ++ | - | D | D | 27 января 2012 г. | 3 сентября 2012 г. | 26 июля 2012 г. |
Бевацизумаб | Genentech | VEGF | Колоректальный рак, рак груди, немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточный рак, дегенерация желтого пятна и глиобластома | Гипертония, перфорация желудочно-кишечного тракта на, яичниковая недостаточность, кровотечение из ЖКТ, сгустки крови, электролитные аномалии, кишечная непроходимость, застойная сердечная недостаточность, остеонекроз челюсти (редко), некротизирующий фасциит (редко), перфорация желчного пузыря (редко)) | Перфорация желудочно-кишечного тракта, кровотечение и осложнения заживления ран | ++ | ++ / + | - | D | C | 26 февраля 2004 г. | 12 января 2005 г. | 24 февраля 2005 г. |
Босутиниб | Pfizer | Bcr-Abl | Вторая линия Хронический миелогенный лейкоз лечение | Инфекция нижних дыхательных путей, анафилаксия (редко), электролитные аномалии, сердечно-сосудистые нарушения (особенно QT удлинение интервала), желудочно-кишечное кровотечение (нечасто), гепатотоксичность и почечная недостаточность. | Нет | ++ / + | +++ | + | Н / Д | D | 4 сентября 2012 г. | 27 марта 2013 г. | н / д |
Кабозантиниб | Exelixis | c-Met, VEGFR2 | Метастатический рак щитовидной железы | Электролитные аномалии, гипотензия, периферическая сенсорная нейропатия, перфорация / свищ желудочно-кишечного тракта, обратимый задний лейкоэнцефалит синдром эфалопатии (редко), сгустки крови и остеонекроз. | желудочно-кишечное кровотечение, перфорация и свищ | ++ | +++ / ++ | - | Н / Д | D | 29 ноября 2012 г. | N / A | Н / Д |
Кризотиниб | Pfizer | ALK, HGFR, c-MET | Киназа анапластической лимфомы -положительный немелкоклеточный рак легкого | Периферическая невропатия, электролитные аномалии, тромбы, киста почек, печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких и кардиотоксичность (возможно, удлинение интервала QT). | Нет | ++ | ++ | ++ / + | D | D | 26 августа 2011 г. | 23 октября 2012 г. | 27 сентября 2013 г. |
Дакомитиниб | Pfizer | ErbB семья (необратимая) | Продвинутый немелкоклеточный рак легкого | Диарея, сыпь, утомляемость. | Нет | Н / Д | Н / П | Н / П | Н / П | Н / П | 27 сентября 2018 г. | 2 апреля 2019 г. | - |
Дазатиниб | Bristol-Myers Squibb | Bcr-Abl, Src, c-KIT | Вторая линия Лечение хронического миелогенного лейкоза | Электролитные нарушения, кровотечения, задержка жидкости, сердечная недостаточность (редко), инфаркт миокарда (редко) и легочная гипертензия | Нет | +/- | ++ | ++ | D | D | 28 июня 2006 г. | 20 ноября 2006 г. | 15 января 2007 г. |
Эрлотиниб | Рош | EGFR | Продвинутый немелкоклеточный рак легкого и рак поджелудочной железы | Желудочно-кишечные кровотечения (редко), печеночная недостаточность (редко), гепаторенальный синдром (редко), кожные реакции EGFR и интерстициальное заболевание легких (редко). | Нет | - | +++ / ++ | - | C | D | 18 ноября 2004 г. | 19 сентября 2005 г. | 30 января 2006 г. |
Гефитиниб | АстраЗенека, Тева | EGFR | Продвинутый немелкоклеточный рак легкого с мутацией EGFR | Кровоизлияние, кожные реакции EGFR (включая синдром Стивенса – Джонсона [SJS; редко] и токсический эпидермальный некролиз [TEN; редко]), печеночная недостаточность (редко), гепатит (редко), панкреатит (нечасто) и интерстициальное заболевание легких (нечасто). | Н / Д | - | +++ / ++ | - | C | D | 5 мая 2003 г. (снято с производства) | 24 июня 2009 г. | 7 сентября 2011 г. |
Иматиниб | Новартис | Bcr-Abl | Первая линия хронический миелолейкоз лечение | Кровоизлияние, электролитные нарушения, кардиотоксичность (редко), почечная недостаточность (редко), перфорация желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность (редко) и рабдомиолиз (редко) | Н / Д | +++ / ++ | + | ++ | D | D | 10 мая 2001 г. | 7 ноября 2001 г. | 13 августа 2001 г. |
Лапатиниб | GlaxoSmithKline | HER2 | HER2-положительный распространенный рак груди | Гиперчувствительность (редко), гепатотоксичность (нечасто), интерстициальное заболевание легких (редко) и сердечно-сосудистые проблемы. | Гепатотоксичность | - | ++ | - | C | D | 13 марта 2007 г. | 10 июня 2008 г. | 28 июня 2007 г. |
Нилотиниб | Новартис | Bcr-Abl | Вторая линия хронический миелолейкоз лечение | Гипергликемия, электролитные нарушения, задержка жидкости, панкреатит и кардиотоксичность (в основном удлинение интервала QT). | удлинение интервала QT и электролитные аномалии | ++ | + | + | D | D | 29 октября 2007 г. | 2 июня 2009 г. | 17 января 2008 г. |
Панитумумаб | Amgen | EGFR | Колоректальный рак | Электролитные аномалии, анафилаксия, тромбы, сепсис и фиброз легких. | Дерматологические реакции и инфузионные реакции | - | + | + | C | C | 10 октября 2006 г. | 3 декабря 2007 г. | 20 марта 2012 г. |
Пазопаниб | GlaxoSmithKline | VEGFR, PDGFR, c-KIT | Почечно-клеточная карцинома и саркома мягких тканей | Кардиотоксичность (в основном удлинение интервала QT, но также сердечная недостаточность [редко]), сгустки крови, кровотечение, аномалии щитовидной железы (в основном гипотиреоз), аномалии уровня глюкозы в крови (гипогликемия и гипергликемия ), torsades de pointes (редко), гепатотоксичность (нечасто), перфорация ЖКТ / свищ (редко) а nd синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко). | Гепатотоксичность | - | ++ | - | D | D | 19 октября 2009 г. | 14 июня 2010 г. | 30 июня 2010 г. |
Пегаптаниб | OSI, Pfizer | VEGF | Влажная дегенерация желтого пятна | Гипертония, катаракта, кровотечение, плавающие помутнения в стекловидном теле, транзиторная ишемическая атака, отслоение сетчатки, сахарный диабет и инфекция мочевыводящих путей | Нет | - | +/- | ++ | Н / Д | B | 17 декабря 2004 г. | 31 января 2006 г. | Н / П |
Понатиниб | ARIAD Pharmaceuticals | Bcr-Abl, BEGFR, PDGFR, FGFR, EPH, SRC, c -KIT, RET, TIE2, FLT3 | T315I-позитивный Хронический миелогенный лейкоз и T315I-позитивный- Острый лимфобластный лейкоз | Гипертония, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, сепсис, желудочно-кишечное кровотечение, печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания и тромбы. | Печеночная недостаточность, сгустки крови и гепатотоксичность | ++ | + | + | Н / Д | D | 14 Декабрь 2012 г. | 1 Июль 2013 г. | н / д |
Ранибизумаб | Novartis | VEGF-A | Влажная дегенерация желтого пятна и отек желтого пятна (включая диабетический макулярный отек) | Кровоизлияние (конъюнктиваль, стекловидное тело и место инъекции), повышение внутриглазного давления, отслоение стекловидного тела и дегенерация сетчатки. | Нет | - | - | - | D | C | 10 августа 2012 г. | 22 января 2007 г. | 27 февраля 2007 г. |
Регорафениб | Байер | RET, VEGFR, PDGFR | Advanced колоректальный рак, опухоли стромы желудочно-кишечного тракта | Электролитные аномалии, гепатотоксичность, гипотензия, кровотечение, желудочно-кишечный свищ, проблемы с щитовидной железой и сгустки крови. | Гепатотоксичность | +++ / ++ | ++ | - | D | D | 27 Сентябрь 2012 г. | 26 августа 2013 г. | 29 ноября 2013 г. |
Руксолитиниб | Новартис | JAK | Миелофиброз | Гиперхолестеринемия, инфекция мочевыводящих путей, опоясывающий лишай, туберкулез и гепатотоксичность | Нет | +++ | - | - | C | C | 16 ноября 2011 г. | 2 3 августа 2012 г. | 3 июля 2013 г. |
Сорафениб | Bayer | VEGFR, PDGFR, BRAF, c-KIT и т. Д. | развитая почечно-клеточная карцинома и гепатоцеллюлярная карцинома | Гипертония, периферическая невропатия, дисфункция щитовидной железы, сердечно-сосудистые проблемы (например, Удлинение интервала QT, инфаркт или сердечная недостаточность), электролитные аномалии, перфорация желудочно-кишечного тракта (редко), панкреатит (редко), гепатит (редко), нефротический синдром (редко) и синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко) | Нет | ++ | ++ | - | D | D | 20 декабря 2005 г. | 19 июля 2006 г. | 27 сентября 2006 г. |
Сунитиниб | Pfizer | VEGFR, PDGFR | почечно-клеточная карцинома, стромальная опухоль GI, нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы | Сгустки крови, сердечно-сосудистые проблемы (в основном сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка, но также Удлинение интервала QT и torsades de pointes), дисфункция щитовидной железы, электролитные аномалии, кожные реакции (включая SJS [редко] и TEN [редко]), печеночная недостаточность (редко) и панкреатит (редко). | Гепатотоксичность | + | ++ | + | D | D | 26 января 2006 г. | 19 июля 2006 г. | 14 сентября 2006 г. |
Тофацитиниб | Pfizer | JAK | Ревматоидный артрит | Инфекции и злокачественные новообразования | Серьезные i инфекции и злокачественные новообразования | - | - | - | н / д | C | 6 ноября 2012 г. | н / д; отказано 26 апреля 2013 г. | Н / Д |
Трастузумаб | Genentech | HER2 | Рак груди (для лечения метастазов или адъювантного лечения), метастатический рак желудка | Застойная сердечная недостаточность, депрессия, легочная токсичность, инфекции и тахикардия (учащенное сердцебиение) | Легочная токсичность, кардиомиопатия и предупреждение о путанице | - | + | + | B2 | D | 25 сентября 1998 г. | 28 августа 2000 | 14 сентября 2000 года |
Тукатиниб | Seattle Genetics | HER2 | Продвинутый неоперабельный или метастатический HER2-положительный рак груди | Диарея, гепатотоксичность, эмбрионетальная токсичность | Нет | апрель 2020 г. | август 2020 | ||||||
Вандетаниб | AstraZeneca | VEGFR, EGFR, RET, BRK | Расширенный медуллярный рак щитовидной железы | Инфекция мочевыводящих путей, гипертензия, удлинение интервала QT, электролитные аномалии, депрессия, перфорация ЖКТ и аномалии щитовидной железы | Удлинение интервала QT | - | ++ | - | D | D | 21 апреля 2011 г. | 17 Fe февраль 2012 г. | 31 января 2013 г. |
вемурафениб | Roche | BRAF | метастатическая злокачественная меланома | светочувствительность, плоскоклеточный рак и гепатотоксичность | Нет | - | + | + | D | D | 17 августа 2011 г. | 10 мая 2012 г. | 17 февраля 2012 г. |
Примечание :. AD = Дата утверждения.. MS = миелосупрессия.. D = диарея.. FR = задержка жидкости.. Что касается миелосупрессии, диареи и задержки жидкости: +++ означает, что>70% пациентов демонстрируют клинически значимую миелосупрессию. ++ означает, что у 30-70% пациентов наблюдается значительная миелосупрессия. + означает, что у 10-30% пациентов наблюдается значительная миелосупрессия. - означает, что этот побочный эффект проявляется у 0-10% пациентов.. Даны шаблоны общих ссылок, которые отсылают читателя к соответствующей базе данных лекарств..