Войти
Производство антибиотиков - это естественное явление, которое благодаря достижениям науки теперь может быть воспроизведено и улучшено в лабораторных условиях. Благодаря открытию пенициллина Александром Флемингом и усилиям Флори и Чейн в 1938 году, крупномасштабное фармацевтическое производство антибиотиков стало возможным. Как и в случае с первоначальным открытием пенициллина, большинство антибиотиков было обнаружено случайно. Производство антибиотиков можно разделить на три метода: естественное брожение, полусинтетическое и синтетическое. Поскольку все больше и больше бактерий развивают устойчивость к производимым в настоящее время антибиотикам, исследования и разработка новых антибиотиков по-прежнему имеют большое значение. Помимо исследований и разработок в области производства новых антибиотиков, переупаковка систем доставки важна для повышения эффективности антибиотиков, которые производятся в настоящее время. Улучшения в этой области заключаются в возможности добавления антибиотиков непосредственно в имплантированные устройства, аэрозолизации антибиотиков для прямой доставки и комбинации антибиотиков с неантибиотиками для улучшения результатов. Увеличение числа штаммов патогенных бактерий, устойчивых к антибиотикам, привело к усилению необходимости финансирования исследований и разработок антибиотиков и стремлению к производству новых и более эффективных антибиотиков.
пластина с агаром с прожилками микроорганизмов Несмотря на широкий спектр известных антибиотиков, менее 1% противомикробных средств имеют медицинскую или коммерческую ценность. Например, в то время как пенициллин имеет высокий терапевтический индекс, поскольку он обычно не влияет на клетки человека, для многих антибиотиков это не так. Другие антибиотики просто не имеют преимуществ перед уже применяемыми или не имеют другого практического применения.
Полезные антибиотики часто обнаруживаются в процессе скрининга. Для проведения такого скрининга изоляты многих различных микроорганизмов культивируют, а затем тестируют на получение диффундирующих продуктов, которые ингибируют рост тестируемых организмов. Большинство антибиотиков, выявленных при таком скрининге, уже известны, поэтому их нельзя принимать во внимание. Остальные должны быть проверены на их избирательную токсичность и терапевтическую активность, а лучшие кандидаты могут быть исследованы и, возможно, модифицированы.
Более современная версия этого подхода - программа рационального проектирования. Это включает в себя скрининг, направленный на поиск новых природных продуктов, которые ингибируют конкретную мишень, такую как фермент, обнаруживаемый только в целевом патогене, а не тесты, демонстрирующие общее ингибирование культуры.
Исследования по идентификации антибиотиков показали, что существует возможность отказаться от методики определения пятен на лужайке, методологии, которая увеличивает вероятность перекрестного заражения. Эта новая методология включает использование видов Lactobacillus и показывает четкую зону ингибирования, а также позволяет определить минимальную ингибирующую концентрацию.
Промышленная микробиология может использоваться для производства антибиотиков в процессе ферментации, когда исходный микроорганизм выращивается в больших контейнерах (100 000–150 000 литров или более), содержащих жидкую питательную среду. Концентрация кислорода, температура, pH и уровни питательных веществ должны быть оптимальными, за ними внимательно следят и при необходимости корректируют. Поскольку антибиотики являются вторичными метаболитами, размер популяции необходимо очень тщательно контролировать, чтобы гарантировать получение максимального выхода до гибели клеток. После завершения процесса антибиотик необходимо экстрагировать и очистить до кристаллического продукта. Этого легче достичь, если антибиотик растворим в органическом растворителе. В противном случае его необходимо сначала удалить с помощью ионного обмена, адсорбции или химического осаждения.
Распространенной формы производства антибиотиков в наше время. полусинтетический. Полусинтетическое производство антибиотиков - это сочетание естественного брожения и лабораторных работ, направленных на максимальное использование антибиотика. Максимизация может быть достигнута за счет эффективности самого лекарства, количества производимых антибиотиков и эффективности производимого антибиотика. В зависимости от производимого лекарства и конечного использования указанного антибиотика определяется, что человек пытается произвести.
Пример полусинтетического производства включает препарат ампициллин. бета-лактамный антибиотик, как и пенициллин, ампициллин, был разработан добавлением аминогруппы (NH 2) к R-группе пенициллина. Эта дополнительная аминогруппа дает ампициллину более широкий спектр применения, чем пенициллин. Метициллин является другим производным пенициллина и был открыт в конце 1950-х годов, при этом ключевое различие между пенициллином и метициллином заключается в добавлении двух метоксигрупп к фенильной группе. Эти метоксигруппы позволяют использовать метициллин против бактерий, продуцирующих пенициллиназу, которые в противном случае были бы устойчивы к пенициллину.
Не все антибиотики производятся бактериями; некоторые сделаны полностью синтетическим способом в лаборатории. К ним относится класс хинолонов, из которых налидиксовая кислота часто считается первой из обнаруженных. Как и в случае с другими антибиотиками до этого, открытие налидиксовой кислоты было приписано несчастному случаю, обнаруженному, когда Джордж Лешер пытался синтезировать хлорохин. Однако недавнее исследование происхождения хинолонов обнаружило, что описание хинолонов произошло в 1949 году и что патенты на хинолоны были поданы примерно за 5 лет до открытия Лешера.
В первые годы открытия антибиотиков обнаруженные антибиотики были антибиотиками естественного происхождения и производились либо грибами, такими как антибиотик пенициллин, либо почвенными бактериями, которые могут производить антибиотики, включая стрептомицин и тетрациклин..
Микроорганизмы, используемые при ферментации, редко идентичны дикому типу. Это связано с тем, что виды часто генетически модифицированы для получения максимального количества антибиотиков. Мутация часто используется, и ее поощряют путем введения мутагенов, таких как ультрафиолетовое излучение, рентгеновские лучи или некоторые химические вещества. Отбор и дальнейшее размножение более урожайных штаммов в течение многих поколений может повысить урожайность в 20 раз или более. Другой метод, используемый для увеличения урожайности, - это амплификация гена , при которой копии генов, кодирующих ферменты, участвующие в производстве антибиотиков, могут быть вставлены обратно в клетку с помощью таких векторов, как плазмиды. Этот процесс должен быть тесно связан с повторным тестированием производства антибиотиков.
Некоторые антибиотики естественным образом вырабатываются грибами. К ним относятся продуцирующие цефалоспорин.
Гелданамицин продуцируется Streptomyces hygroscopicus.
Эритромицин продуцируется так называемым Streptomyces erythreus и теперь известен как Saccharopolyspora erythraea.
Стрептомицин производится Streptomyces griseus.
Тетрациклин производится Streptomyces aureofaciens
Ванкомицин производится Streptomyces orientalis, теперь известно as Amycolatopsis orientalis.
Пенициллин был первым из открытых антибиотиков. После открытия встал вопрос о том, чтобы взять необработанный пенициллин естественного происхождения и разработать метод, позволяющий производить широкомасштабное производство клинически значимого антибиотика. В течение многих лет группа, возглавляемая Флори и Чейном и базирующаяся в Оксфорде, смогла успешно очистить, сконцентрировать и произвести антибиотик.
Развитие научных технологий не всегда приводило к лучшим условиям для производства антибиотиков. С 1987 года не было обнаружено новых классов антибиотиков для промышленного производства и широкого применения. Однако новые разработки в области геномного секвенирования и технологии привели к улучшениям и открытиям в области производства антибиотиков. Уже было показано, что геномная инженерия антибиотиков генных кластеров приводит к увеличению производства различных антибиотиков.
Антибиотики не работают полностью функциональны и доставляемы, просто будучи произведенными. Часто для достижения максимальной эффективности антибиотики необходимо модифицировать. Модификации после производства включают аэрозольные аэрозоли антибиотиков, чтобы избежать ненужного повреждения бактерий, расположенных в других частях тела, и вместо этого попасть непосредственно в легкие. Нозокомиальные инфекции могут привести к серьезным осложнениям во время и после выздоровления после операции или пребывания в больнице в целом. Объединяя хирургические имплантаты с антибиотиками, медицинские работники могут воздействовать на конкретную зону повышенного риска инфекции, не прибегая к дозировке антибиотиков для всего тела.
Меропенем - антибиотик, который вводится в организм путем инъекции. Полученный меропенем представляет собой кристаллический антибиотик, поэтому перед инъекцией его необходимо смешать с раствором. Во время этого процесса меропенем смешивается с карбонатом натрия, затем растворяется в воде, после чего его можно вводить инъекцией.
Аэрозолизация антибиотиков необходима, потому что инфекции легких вызывают особые проблемы, поэтому необходимо прямое нацеливание инфекции. Антибиотики широкого спектра действия могут иметь пагубные побочные эффекты, если их действие также направлено против необходимых непатогенных бактерий, находящихся в микробиоме человека. Аэрозолизация эффективна для обхода микробиома, который существует в желудочно-кишечном тракте, путем направления антибиотика непосредственно в легкие. Этот процесс выполняется после производства самого антибиотика.
Рост числа устойчивых к антибиотикам бактерий повлиял на имплантацию медицинских устройств. В некоторых случаях уже недостаточно, чтобы устройства были стерильными, когда они имплантируются человеку, теперь они должны быть активными в борьбе с бактериальной инфекцией. Поскольку такие антибиотики теперь добавляются на поверхность имплантированных устройств в качестве дополнительного уровня защиты от угрозы инфекции. Одной из таких инфекций является остеомиелит, который может создавать уникальные проблемы при лечении. Одним из новаторских подходов является создание цементных гвоздей с антибиотиком, которые можно вставить в инфицированную кость. Цементные гвозди с антибиотиком, впервые описанные Пэли и Герценбергом, имеют двойное назначение: как для стабилизации обрабатываемой кости, так и для предотвращения инфекции после процедуры. Цементные гвозди с антибиотиком вводятся во время операции и изготавливаются примерно во время процедуры с использованием материалов, доступных в операционной. Антибиотики смешаны с заполнением цементного затем формованным вокруг опорного якоря, часто грудные трубы используются для обеспечения надлежащего формования. Преимущество грудных трубок в том, что они дешевы и распространены повсеместно, и было показано, что они имеют единообразие при производстве цементных гвоздей с антибиотиками. Антибиотики заполняют пустоты в цементной матрице и после высыхания и схватывания могут быть введены в кость. Антибиотик имеет прямой контакт с областью инфекции и сохраняет свои свойства, воздействуя на инфекцию. Помимо цементных гвоздей, для лечения и профилактики остеомиелита в течение более длительного периода времени использовались цементные спейсеры с антибиотиками. При производстве цементного материала с антибиотиками необходимо выбирать антибиотики, которые будут эффективны в этой гибридной форме. Было обнаружено, что лучше всего используются антибиотики в порошковой форме широкого спектра действия. Существуют рекомендации по количеству антибиотика, которое используется при смешивании с цементом, но отраслевые правила не установлены.
Разработка антибиотиков трудна, в то время как многие открытия лекарств были результатом совместных усилий и интенсивных исследований и разработок, а антибиотики, по-видимому, были открыты случайно. С 1987 года не было открытий или разработок нового класса антибиотиков. Отчасти это связано с привередливостью антибиотиков. Поскольку большинство из них производится биосинтетически, для их производства требуется организм. Исторически это означало, что разные виды выращивают и наблюдают за любой антимикробной активностью. Для этого не только требуется, чтобы вначале был культивируемый вид, но и условия, в которых выращиваются виды, должны быть адекватными для производства антибиотиков, а также чтобы количество продуцируемых антибиотиков достигло пороговой плотности, чтобы можно было наблюдать за их функцией.
Еще одной причиной отсутствия производства новых антибиотиков является уменьшение окупаемости инвестиций в антибиотики и, как следствие, нехватка ресурсов, вкладываемых частными фармацевтическими компаниями в исследования и разработки. Всемирная организация здравоохранения признала опасность бактерий, устойчивых к антибиотикам, и составила список «приоритетных патогенов», которые вызывают наибольшую озабоченность. Тем самым мы надеемся стимулировать исследования и разработки, которые могут создать новое поколение антибиотиков. В Соединенных Штатах Управление перспективных биомедицинских исследований и разработок (BARDA) нацелено на поддержку работы отрасли по производству новых антибиотиков.
Накопление неорганического фосфата может ограничивать биосинтетическое производство некоторых антибиотиков, исследователи обнаружили, что при использовании неорганического агента, улавливающего фосфат, фосфат будет изолирован, а выработка антибиотиков вернется к нормальному уровню, что позволит продолжить производство.
Меропенем смешивают с карбонатом натрия до введения в организм, последующий анализ этой смеси с использованием ядерного магнитного резонанса показал, что образуется вторая форма меропенема. Эта вторая форма имеет дополнительный диоксид углерода и существует наряду с чистой формой. Чтобы гарантировать, что меропенем остается в правильной форме, был разработан четырехступенчатый процесс, в котором сырая форма смешивается с основанием в воде, устанавливается надлежащий pH, продукт обрабатывается алканолами, а затем чистая форма изолированные.
