Первичная цилиарная дискинезия | |
---|---|
Другие названия | Цилиарный синдром неподвижности или синдром Картагенера |
Нормальные реснички (A) и реснички, характерные для синдрома Картагенера (B) | |
Специальность | Пульмонология, оториноларингология, кардиология, медицинская генетика |
Первичная цилиарная дискинезия (PCD ) - редкое, цилиопатическое, аутосомное рецессивное генетическое заболевание вызывающий дефекты в деятельности ресничек, выстилающих дыхательные пути (нижний и верхний, пазухи, евстахиеву трубу, средний ухо ), маточная труба и жгутик клеток сперматозоидов. Фраза «неподвижный цилиарный синдром» больше не приветствуется, поскольку реснички действительно имеют движение, а просто неэффективны или несинхронизированы.
Респираторные эпителиальные подвижные реснички, которые напоминают микроскопические «волоски» (хотя структурно и биологически не связаны с волосами ), являются сложными органеллы, которые синхронно бьются в дыхательных путях, перемещая слизь к горлу. Обычно реснички ударяются от 7 до 22 раз в секунду, и любое нарушение может привести к плохому мукоцилиарному клиренсу с последующей инфекцией верхних и нижних дыхательных путей. Реснички также участвуют в других биологических процессах (таких как производство оксида азота ), которые в настоящее время являются предметом десятков исследований.
Многие пострадавшие испытывают потерю слуха и проявляют симптомы средний отит, который демонстрирует переменную реакцию на введение миринготомических трубок или втулок. У некоторых пациентов плохое обоняние, что, как полагают, сопровождает повышенное слизь в носовых пазухах (хотя другие сообщают о нормальной или даже острой чувствительности к запаху и вкусу). Клиническое прогрессирование заболевания непостоянно, в тяжелых случаях требуется трансплантация легких. Восприимчивость к инфекциям можно резко снизить путем ранней диагностики. Было замечено, что лечение различными физиотерапевтическими методами грудной клетки снижает частоту инфекций легких и резко замедляет прогрессирование бронхоэктазов. Считается, что агрессивное лечение заболевания носовых пазух, начинающееся в раннем возрасте, замедляет долгосрочное повреждение носовых пазух (хотя это еще не было должным образом задокументировано). Было обнаружено, что агрессивные меры по улучшению выведения слизи, предотвращению респираторных инфекций и лечению бактериальных суперинфекций замедляют прогрессирование заболевания легких. Хотя истинная частота заболевания неизвестна, по оценкам, она составляет 1 из 32 000, хотя фактическая заболеваемость может достигать 1 из 15 000.
PCD представляет собой генетически гетерогенное заболевание, затрагивающее подвижные реснички, которые состоят приблизительно из 250 белков. Около 90% людей с PCD имеют ультраструктурные дефекты, влияющие на белок (белки) во внешних и / или внутренних плечах динеина, которые придают ресничкам их подвижность, причем примерно 38% этих дефектов вызваны мутациями в двух генах., DNAI1 и DNAH5, оба из которых кодируют белки, обнаруженные в плече внешнего динеина ресничек.
В международном масштабе предпринимаются попытки идентифицировать гены, которые кодируют белки внутреннего плеча динеина или белки других цилиарных структур (радиальные спицы, центральный аппарат и т. Д.), Связанных с PCD. Роль DNAH5 в синдромах гетеротаксии и лево-правой асимметрии также изучается. В этом состоянии участвуют по крайней мере 32 гена.
Тип | OMIM | Ген | Локус |
---|---|---|---|
CILD1 | 244400 | DNAI1 | 9p21-p13 |
CILD2 | 606763 | ? | 19q13.3-qter |
CILD3 | 608644 | DNAH5 | 5p |
CILD4 | 608646 | ? | 15q13 |
CILD5 | 608647 | ? | 16p12 |
CILD6 | 610852 | TXNDC3 | 7p14-p13 |
CILD7 | 611884 | DNAH11 | 7p21 |
CILD8 | 612274 | ? | 15q24 -q25 |
CILD9 | 612444 | DNAI2 | 17q25 |
CILD10 | 612518 | KTU | 14q21.3 |
CILD11 | 612649 | RSPH4A | 6q22 |
CILD12 | 612650 | RSPH9 | 6p21 |
CILD13 | 613190 | LRRC50 | 16q24.1 |
Другой ген, связанный с этим состоянием, -.
Это состояние наследуется генетически. Структуры, из которых состоят реснички, включая внутренние и / или внешние динеиновые плечи, центральный аппарат, радиальные спицы и т. Д., Отсутствуют или дисфункциональны, и, таким образом, структура аксонемы лишена способности двигаться.. Аксонемы - это удлиненные структуры, которые составляют реснички и жгутики. Кроме того, могут быть химические дефекты, которые мешают функции ресничек при наличии адекватной структуры. Какой бы ни была причина, дисфункция ресничек начинается во время эмбриологической фазы развития и влияет на нее.
Осевое КТ-изображение, показывающее декстрокардию с НПВ и морфологическим правым желудочком слева и левым желудочком справаВ основе этой проблемы лежат специализированные моноцилии. У них отсутствуют микротрубочки центральной пары обычных подвижных ресничек, и поэтому они вращаются по часовой стрелке, а не бьются; в примитивном узле на переднем конце примитивной полосы в эмбрионе они расположены под углом назад, так что они описывают D-образную форму, а не круг. Было показано, что это вызывает чистый поток влево у эмбрионов мышей и кур и сдвигает белок влево, вызывая нормальное асимметричное развитие.
Однако у некоторых людей с PCD мутации Предполагается, что в гене, кодирующем ключевой структурный белок лево-правый динеин (lrd), возникают моноцилии, которые не вращаются. Следовательно, в этом узле не создается потока, Shh перемещается внутри него случайным образом, и у 50% пострадавших развивается situs inversus, что может происходить с декстрокардией или без нее, где латеральность внутренних органов является зеркальным отображением нормального. Следовательно, у больных есть синдром Картагенера. Это не относится к некоторым генетическим мутациям, связанным с PCD: по крайней мере 6% популяции PCD имеют состояние, называемое situs ambiguus или гетеротаксией, при котором размещение или развитие органов не является типичным (situs solitus ), но не полностью перевернутый (situs inversus totalis ), но является их гибридом. Нарушения селезенки, такие как полиспления, аспления и сложные врожденные пороки сердца, чаще встречаются у людей с situs ambiguus и PCD, как и у всех людей с situs ambiguus.
Генетические силы, связывающие неспособность узловых моноцилий и проблемы с положением, а также связь этих сил с PCD являются предметом интенсивного исследовательского интереса. Однако знания в этой области постоянно расширяются.
Недавние результаты генетических исследований показали, что большое количество генетических нарушений, оба генетические синдромы и генетические заболевания, которые ранее не были идентифицированы в медицинской литературе как связанные, на самом деле могут быть тесно связаны между собой генетической основной причиной широко варьирующие фенотипически наблюдаемые расстройства. Таким образом, PCD - это цилиопатия. Другие известные цилиопатии включают синдром Барде – Бидля, поликистоз почек и заболевание печени, нефронофтиз, синдром Альстрёма, Синдром Меккеля – Грубера и некоторые формы дегенерации сетчатки.
Было предложено несколько диагностических тестов для этого состояния. К ним относятся назальные уровни оксида азота в качестве скринингового теста, световая микроскопия биопсий для определения характера и частоты биений ресничек и электронно-микроскопическое исследование рук динеина в качестве метода точной диагностики. Также предлагалось генетическое тестирование, но это сложно, учитывая, что задействовано несколько генов.
Когда сопровождается комбинацией из situs inversus (инверсия внутренних органов), хронический синусит и бронхоэктазия, он известен как синдром Картагенера (только 50% случаев первичной цилиарной дискинезии включают situs inversus).
Стандартных эффективных стратегий лечения этого состояния не существует. Современные методы лечения PCD экстраполированы на пациентов с муковисцидозом и пациентов с бронхоэктазами без CF и не имеют валидации для специфического использования PCD. Может развиться тяжелая летальная дыхательная недостаточность; Долгосрочное лечение макролидами, такими как кларитромицин, эритромицин и азитромицин, эмпирически применялось для лечения первичной цилиарной дискинезии в Японии, хотя это противоречиво из-за эффекты лекарств.
Нет надежной оценки продолжительности жизни людей с PCD. Крупнейшее многоцентровое исследование функции легких у людей с PCD во многих европейских странах обнаружило убедительные доказательства, опровергающие распространенное предположение, что это легкое заболевание. Это исследование показало, что функция легких у людей с PCD сопоставима с функцией легких у людей с муковисцидозом в детстве, но лучше в молодом взрослом возрасте. Однако оба заболевания прогрессируют, и функция легких с возрастом ухудшается по сравнению с группами сверстников. Данные опроса показывают, что респираторные симптомы прогрессивно и непрерывно нарастают, начиная с середины 20-х годов по сравнению с популяционной нормой.
Классическая комбинация симптомов, связанная с PCD, была впервые описана AK Zivert в 1904 году., в то время как Картагенер опубликовал свой первый отчет по этому вопросу в 1933 году.
Классификация | D |
---|---|
Внешние ресурсы |
Эта статья может содержать текст из общедоступного источника " Отчет Национального института сердца, легких и крови о редких заболеваниях за 2001 финансовый год "доступен по адресу https://web.archive.org/web/20041017103349/http://nhlbi.nih.gov/resources/docs/raredisrpt01.htm