Пикротоксин

редактировать
Пикротоксин
Picrotoxinin.svg Picrotin.svg
Пикротоксинин (слева) и пикротин (справа)
Клинические данные
Код ATC
  • нет
Идентификаторы
Номер CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
  • ChEMBL506977
CompTox EPA )
ECHA InfoCard 100.004.288 Измените это на Wikidata
Химические и физические данные
3D модель (JSmol )
SMILES
InChI
(что это?)

Пикротоксин, также известный как коккулин, представляет собой ядовитое кристаллическое соединение растений. Впервые он был выделен французским фармацевтом и химиком Пьером Франсуа Гийомом Булле (1777–1869) в 1812 году. Название «пикротоксин» представляет собой комбинацию греческих слов «пикрос» (горький) и «токсикон» (яд). Смесь двух различных соединений, пикротоксин в природе встречается в плодах растения Anamirta cocculus, хотя он также может быть синтезирован химическим путем.

Благодаря своему взаимодействию с тормозным нейромедиатором ГАМК, пикротоксин действует как стимулятор и конвульсант. В основном он влияет на центральную нервную систему, вызывая судороги и паралич дыхания в достаточно высоких дозах.

Содержание

  • 1 Химическая структура и синтез
  • 2 Механизм действия
  • 3 Токсичность
  • 4 Клинические применения и другие применения
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки
  • 7 Дополнительная литература

Химическая структура и синтез

Пикротоксин представляет собой равную молярную смесь двух соединений, пикротоксинина (C 15H16O6; CAS # 17617-45-7) и пикротоксина (C 15H18O7; CAS № 21416-53-5). Из двух соединений пикротин менее активен.

Пикротоксин естественным образом содержится в плодах Anamirta cocculus, вьющегося растения из Индии и других частей Юго-Восточной Азии. Это растение известно своими большими стеблями из белого дерева и ароматными цветами. Он производит небольшие косточковые плоды, Cocculus indicus, которые обычно сушат.

В настоящее время существует целых пять общих синтезов пикротоксинина, один из которых был опубликован в июне 2020 года лабораторией Шенви в Скриппе. Этот синтез, как и большинство других молекул этой молекулы, включал использование карвона в качестве стереохимического шаблона. Стратегия использовала быстрое образование полициклического ядра с последующим изменением степеней окисления ключевых атомов углерода для получения целевой молекулы. Некоторые исследования предполагают, что это может происходить путем циклофункционализации циклоалкенильных систем. В кинетически контролируемых условиях этот процесс обычно приводит к экзоциклизации и образованию мостиковых кольцевых систем, подобных тем, которые обнаруживаются в пикротоксине. Кроме того, было предложено несколько вариантов синтеза пикротоксинина и пикротина, двух молекул, из которых состоит пикротоксин. В 1980 году был открыт процесс преобразования пикротоксинина в пикротин. Этот синтез начинается с обработки пикротоксина трифторуксусным ангидридом в пиридине для разделения компонентов.

В 1988 году исследователи из Университета Тохоку в Японии завершили полный стереоселективный синтез как (-) - пикротоксинина, так и (-) - пикротоксина. с (+) - 5β-гидрокси карвоном. В этом синтезе восемь асимметричных центров были стереоселективно получены на цис-конденсированной гидриндановой кольцевой системе с использованием нескольких различных реакций: перегруппировка Клайзена для введения четвертичного центра, опосредованное селеной восстановление эпоксикетона и стереоспецифическая конструкция сложного эфира глицидной кислоты.. Последние этапы этого процесса показаны ниже.

Синтез пикротоксинина из пикротоксинина Пикротоксин можно синтезировать из пикротоксинина. Синтез пикротоксинина из карвона Последние несколько этапов синтеза пикротоксинина из карвона.

Пикротоксин также использовался в качестве исходного материала в нескольких синтетических процессы, в том числе образование dl-пикротоксадиена, который сохраняет определенные характеристики скелета пикротоксина.

Механизм действия

Некоторые мышечные волокна ракообразных обладают возбуждающей и тормозящей иннервацией. Пикротоксин блокирует торможение. Были предложены две разные, но взаимосвязанные теории о механизме действия пикротоксина на синапсы. Одна из теорий состоит в том, что он действует как блокатор неконкурентных каналов для хлоридных каналов ГАМК A рецептора, в частности, хлорид-ионофора, активированного гамма-аминомасляной кислотой. Исследование 2006 года показало, что, хотя пикротоксин структурно не похож на ГАМК, он предотвращает поток ионов через хлоридные каналы, активируемые ГАМК. Вероятно, он действует внутри самих ионных каналов, а не на сайтах узнавания ГАМК. Поскольку он подавляет каналы, активируемые ГАМК, препараты, усиливающие ГАМК, такие как барбитураты и бензодиазепины, могут использоваться в качестве противоядия.

Другие исследования показывают, что токсин действует как неконкурентный антагонист, или ингибитор рецепторов ГАМК. Исследование Newland и Cull-Candy показало, что в достаточно высоких концентрациях пикротоксин снижает амплитуду токов ГАМК. Их данные показали, что маловероятно, чтобы пикротоксин действовал просто как блокатор каналов с регулируемым напряжением, хотя он действительно уменьшал частоту открытия каналов. Скорее, они обнаружили, что пикротоксин «связывается преимущественно с формой рецептора, связанной с агонистом». Это означает, что даже в присутствии низких концентраций пикротоксина реакция нейронов на ГАМК снижается.

Токсичность

Пикротоксин действует как центральная нервная система и стимулятор дыхания. Он чрезвычайно токсичен для рыб и людей, а также для грызунов и других млекопитающих. Согласно Регистру токсических эффектов химических веществ, LDLo, или самая низкая зарегистрированная летальная доза, составляет 0,357 мг / кг. Симптомы отравления пикротоксином включают кашель, затрудненное дыхание, головную боль, головокружение, спутанность сознания, желудочно-кишечные расстройства, тошноту или рвоту, а также изменения частоты сердечных сокращений и артериального давления. Хотя это особенно опасно при проглатывании, системные эффекты также могут возникать в результате вдыхания или всасывания в кровоток через повреждения на коже. Пикротоксин также действует как конвульсант. Было обнаружено, что в больших дозах он вызывает клонические судороги или сердечную аритмию, причем особенно высокие дозы в конечном итоге оказываются фатальными, как правило, из-за паралича дыхания.

Клинические применения и другие применения

Из-за его токсичности, пикротоксин в настоящее время чаще всего используется в качестве инструмента исследования. Однако из-за его антагонистического действия на рецепторы ГАМК он использовался в качестве стимулятора центральной нервной системы. Он также ранее использовался в качестве противоядия при отравлении депрессантами ЦНС, особенно барбитуратами.

. Хотя он обычно не используется, пикротоксин эффективен как пестицид и педикулицид. В 19 веке из него готовили крепкий мултум, который добавляли в пиво, чтобы сделать его более пьянящим. С тех пор этот препарат объявлен вне закона.

Несмотря на его потенциальную токсичность для млекопитающих в достаточно больших дозах, пикротоксин также иногда используется в качестве усилителя продуктивности лошадей. Американская ассоциация четвероногих лошадей классифицирует его как незаконное «вещество класса I». Вещества, которые классифицируются как «Класс I», могут повлиять на работоспособность и не имеют терапевтического применения в медицине лошадей. В 2010 году дрессировщик лошадей Роберт Димитт был отстранен от занятий после того, как его лошадь Stoli Signature дала положительный результат на это вещество. Как и у людей, он используется для противодействия отравлению барбитуратами.

См. Также

Ссылки

Дополнительная литература

Последняя правка сделана 2021-06-02 05:06:57
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте