Фосфонаты и фосфоновые кислоты представляют собой фосфорорганические соединения, содержащие группы C-PO (OH) 2 или C-PO (OR) 2 (где R = алкил, арил ). Фосфоновые кислоты, с которыми обычно обращаются в виде солей, обычно представляют собой нелетучие твердые вещества, которые плохо растворяются в органических растворителях, но растворимы в воде и обычных спиртах. Многие коммерчески важные соединения представляют собой фосфонаты, включая глифосат (активная молекула гербицида «Раундап») и этифон, широко используемый регулятор роста растений. Бисфосфонаты - популярные препараты для лечения остеопороза.
Клодроновая кислота - бисфосфонат, используемый в качестве лекарственного средства для лечения остеопороза.в биологии и В медицинской химии фосфонатные группы используются в качестве стабильных биоизотеров для фосфата, например, в противовирусном аналоге нуклеотидов, тенофовир, одном из краеугольных камней анти- ВИЧ терапии.
Фосфонаты содержат тетраэдрические центры фосфора. Они структурно тесно связаны (и часто получают из) фосфористой кислоты.
Фосфоновые кислоты и производные химически и структурно родственны фосфористой кислоте.Фосфонатные соли являются результатом депротонирования фосфоновых кислот, которые являются дипротонными кислоты:
Сложные эфиры фосфоновой кислоты являются результатом конденсации фосфоновых кислот со спиртами.
Существует несколько способов получения фосфоновых кислот и их солей.
Большинство процессов начинается с фосфористой кислоты (также известной как фосфоновая кислота, H 3PO3), используя ее реактивную связь P-H.
Фосфоновая кислота может быть алкилирована в условиях Манниха с получением аминометилированных фосфонатов, которые полезны в качестве комплексообразователей. Одним из примеров является промышленное получение нитрилотрис (метиленфосфоновой кислоты) :
Фосфоновая кислота также может быть алкилирована производными акриловой кислоты с получением карбоксильных функционализированных фосфоновых кислот. Эта реакция является вариантом присоединения Михаэля :
В хирао-сочетании диалкил фосфиты (которые также можно рассматривать как диэфиры фосфоновая кислота: (O = PH (OR) 2) подвергается катализируемой палладием реакции сочетания с арилгалогенидом с образованием фосфоната.
Сложные эфиры фосфоновой кислоты получают с использованием реакции Михаэлиса-Арбузова. Например, метилиодид катализирует превращение триметилфосфита в сложный эфир фосфоновой кислоты диметилметилфосфонат :
Эти сложные эфиры могут быть гидролизованы до кислоты (Me = метил):
В реакции Михаэлиса-Беккера сначала депротонируется сложный диэфир гидрофосфоновой кислоты, а образующийся анион алкилируется.
Винилфосфоновая кислота может быть получена взаимодействием PCl 3 и ацетальдегида :
Этот аддукт реагирует с уксусной кислотой:
Этот хлорид подвергается дегидрохлорированию с получением цели:
В реакции Киннера-Перрена Алкилфосфонилдихлориды и сложные эфиры получают алкилированием трихлорида фосфора в присутствии трихлорида алюминия. Соли алкилтрихлорфосфония являются промежуточными продуктами:
Продукт RPCl. 3затем может быть разложен водой до получают дихлорид алкилфосфоновой кислоты RP (= O) Cl 2.
Сложные эфиры фосфоновой кислоты обычно подвержены гидролизу как в кислых, так и в основных условиях. Расщепление связи P-C сложнее, но может быть достигнуто в агрессивных условиях.
В реакции Хорнера – Уодсворта – Эммонса диалкилфосфонаты депротонируются с образованием стабилизированных карбанионов, которые реагируют с альдегидами с образованием дают Е-алкены с отщеплением диалкил- фосфата.
Соединения, содержащие 2 геминальные фосфонатные группы известны как бисфосфонаты. Впервые они были синтезированы в 1897 году Фон Байером и Хофманном и теперь составляют основу важного класса лекарств, используемых для лечения остеопороза и подобных заболеваний. Примеры включают HEDP (этидроновая кислота или дидронел), который получают из фосфористой кислоты и уксусного ангидрида :
A тиофосфонатная группа представляет собой функциональную группу, связанную с фосфонатом путем замещения атома кислорода на серу. Они являются реактивным компонентом многих пестицидов и нервно-паралитических агентов. Замещенные тиофосфонаты могут имеют 2 основных структурных изомера, связывающихся через группы O или S с образованием тионовой и тиоловой форм соответственно. Это свойство, которое они разделяют со связанными функциональными группами, такими как тиокарбоновые кислоты и Органотиофосфаты.
Фосфонамидаты относятся к фосфонатам путем замещения атома кислорода атомом азота. Они представляют собой редко встречающуюся функциональную группу, например нервно-паралитический агент Табун.
Фосфонаты являются одним из трех источников поступления фосфатов в биологические клетки. Два других - неорганический фосфат и органофосфаты.
Встречающаяся в природе фосфонат-2-аминоэтилфосфоновая кислота была впервые обнаружена в 1959 году у растений и многих животных, где она локализуется в мембранах. Фосфонаты довольно распространены среди различных организмов, от прокариот до эубактерий и грибов, моллюсков, насекомых и других.. Впервые о них сообщили в естественных почвах Ньюман и Тейт (1980). Биологическая роль природных фосфонатов еще плохо изучена. Бис- или полифосфонаты не встречаются в природе.
Идентифицирован ряд натуральных продуктов фосфонатных веществ с антибиотическими свойствами. Фосфонатные антибиотики природного происхождения включают фосфомицин, который одобрен FDA для лечения неосложненной инфекции мочевыводящих путей, а также несколько доклинических исследованных веществ, таких как фосмидомицин (ингибитор изопренилсинтазы), SF-2312 (ингибитор гликолитического фермента енолазы и вещества с неизвестным механизмом действия, такие как. Хотя фосфонаты полностью непроницаемы для клеток, натуральные фосфонатные антибиотики эффективны против ряда организмов, поскольку многие бактериальные виды экспрессируют импортеры глицерин-3-фосфата и глюкозо-6-фосфата, которые могут быть захвачены фосфонатными антибиотиками.Устойчивые к фосфомицину бактериальные штаммы часто имеют мутации, инактивирующие эти переносчики; однако такие мутации не поддерживаются в отсутствие антибиотика из-за стоимость пригодности они налагают.
В 1998 году потребление фосфонатов во всем мире составило 56 000 тонн - 40 000 тонн в США, 15, 000 тонн в Европе и менее 800 тонн в Японии. Спрос на фосфонаты неуклонно растет на 3% ежегодно.
Начиная с работы Герольда Шварценбаха в 1949 году, фосфоновые кислоты известны как эффективные хелатирующие агенты. Введение группы амина в молекулу для получения -NH 2 -C-PO (OH) 2 увеличивает способность фосфоната связывать металл. Примерами таких соединений являются NTMP, EDTMP и DTPMP. Эти фосфонаты являются структурными аналогами хорошо известного аминополикарбоксилата, такого как EDTA. Стабильность комплексов металлов увеличивается с увеличением числа групп фосфоновой кислоты. Фосфонаты хорошо растворимы в воде, тогда как фосфоновые кислоты очень слабо растворимы.
Фосфонаты являются эффективными хелатирующими агентами. То есть они прочно связываются с ионами двух- и трехвалентных металлов, что полезно для умягчения воды. Таким образом они предотвращают образование нерастворимых осадков (накипи). Связывание этих лигандов также подавляет каталитические свойства ионов металлов. Они устойчивы в суровых условиях. По этим причинам фосфонаты широко используются в промышленности для охлаждения воды, систем опреснения и на нефтяных месторождениях для предотвращения образования накипи. Фосфонаты также регулярно используются в системах обратного осмоса в качестве антискалантов. Фосфонаты в системах охлаждающей воды также служат для контроля коррозии чугуна и стали. В целлюлозно-бумажной и текстильной промышленности они служат «стабилизаторами пероксидного отбеливания», хелатируя металлы, которые могут инактивировать пероксид. В моющих средствах они используются в качестве комбинации хелатирующего агента, ингибитора образования отложений и стабилизатора отбеливания. Фосфонаты также все чаще используются в медицине для лечения нарушений, связанных с формированием костей и метаболизмом кальция. Кроме того, они служат переносчиками радионуклидов при лечении рака костей (см. самарий-153-этилендиаминтетраметиленфосфонат ).
Фосфонаты также используются в качестве замедлителей схватывания бетона. Они задерживают время схватывания цемента, позволяя дольше укладывать бетон или распределять тепло гидратации цемента на более длительный период времени, чтобы избежать слишком высокой температуры и возникающих трещин. Они также обладают хорошими диспергирующими свойствами и поэтому исследуются как возможный новый класс суперпластификаторов. Однако в настоящее время фосфонаты не являются коммерчески доступными в качестве суперпластификаторов. Суперпластификаторы - это добавки к бетону, предназначенные для увеличения текучести и удобоукладываемости бетона или для уменьшения водоцементного (в / ц) отношения. Уменьшая содержание воды в бетоне, он уменьшает его пористость, улучшая таким образом механические свойства (прочность на сжатие и растяжение) и долговечность бетона (снижая свойства переноса воды, газа и растворенных веществ).
В медицине фосфонаты и бисфосфонаты обычно используются в качестве ингибиторов ферментов, которые используют фосфаты и дифосфаты в качестве субстратов. В частности, эти ферменты включают ферменты, которые продуцируют промежуточные продукты биосинтеза холестерина.
Фосфонат аналоги нуклеотидов, такие как тенофовир, цидофовир и Адефовир - это важнейшие противовирусные препараты, которые в различных пролекарственных формах используются для лечения ВИЧ, гепатита В и других.
В сочетании с органосиликатами фосфонаты также используются для лечения «внезапной гибели дуба», вызванной грибковым эукариотом Phytophthora ramorum.
Токсичность фосфонатов для организмов, живущих в воде, низкая. Зарегистрированные значения для 48-часового значения LC 50 для рыб составляют от 0,1 до 1,1 мМ. Кроме того, коэффициент биоконцентрации для рыб очень низкий.
В природе бактерии играют главную роль в разложении фосфонатов. Из-за присутствия в окружающей среде природных фосфонатов бактерии развили способность метаболизировать фосфонаты в качестве источников питательных веществ. Некоторые бактерии используют фосфонаты в качестве источника фосфора для роста. Аминофосфонаты также могут использоваться некоторыми бактериями в качестве единственного источника азота. Полифосфонаты, используемые в промышленности, сильно отличаются от природных фосфонатов, таких как 2-аминоэтилфосфоновая кислота, поскольку они намного крупнее, несут высокий отрицательный заряд и образуют комплексы с металлами. Тесты на биоразложение осадка от городских очистных сооружений с HEDP и NTMP не показали никаких признаков разложения. Исследование HEDP, NTMP, EDTMP и DTPMP в стандартных тестах на биоразложение также не позволило идентифицировать какое-либо биоразложение. Однако было отмечено, что в некоторых испытаниях из-за высокого соотношения ила к фосфонату наблюдалось удаление исследуемого вещества из раствора по мере потери DOC. Этот фактор был связан с адсорбцией, а не с биоразложением. Однако бактериальные штаммы, способные разлагать аминополифосфонаты и HEDP в условиях ограниченного фосфора, были выделены из почв, озер, сточных вод, активного ила и компоста.
«Биоразложения фосфонатов во время обработки воды не наблюдается, но фотодеградация комплексов Fe (III) происходит быстро. Аминополифосфонаты также быстро окисляются в присутствии Mn (II) и кислорода и образуются стабильные продукты распада, которые были обнаружены в сточных водах. Отсутствие информации о фосфонатах в окружающей среде связано с аналитическими проблемами их определения в следовых концентрациях в природных водах. Фосфонаты присутствуют в основном в виде комплексов Ca и Mg в природных водах. и поэтому не влияют на состав или перенос металлов ». Фосфонаты сильно взаимодействуют с некоторыми поверхностями, что приводит к значительному удалению в технических и природных системах.