Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Пути введения. | • Внутрь ( таблетка ). • Сублингвальная (таблетка). • Интраназальный (назальный спрей ). • Трансдермальный (пластырь, гель, крем, эмульсия, спрей ). • вагинальный (таблетка, крем, суппозиторий, вкладыш, кольцо ). • IMинъекция (масляный раствор ). • SCинъекция (водный раствор ). • Подкожный имплант |
| Класс препарата | Эстроген ; Антигонадотропин |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Перорально: 5% (0,1–12%). SL: 10% (у мартышек ). IM: 100% |
| Белок связывание | ~ 98%:. • Альбумин : 60%. • SHBG : 38%. • Свободно: 2% |
| Метаболизм | Печень (через гидроксилирование, сульфатирование, глюкуронирование ) |
| Метаболиты | Основные (90%):. • Эстрон. • Сульфат эстрона. • глюкуронид эстрона. • Es традиол глюкуронид |
| Период полувыведения | Перорально: 13–20 часов. Сублингвально: 8–18 часов. Трансдермальный (гель): 37 часов. В / м (as EV ): 4– 5 дней. IM (как EC ): 8–10 дней. IV (как E2 ): 0,5–2 часа |
| Экскреция | Моча : 54%. Кал : 6% |
фармакология эстрадиола, эстроген лекарства и встречающийся в природе стероидный гормон, касается его фармакодинамики, фармакокинетики и различных путей введения.
Эстрадиол является природный и биоидентичный эстроген, или агонист рецептора эстрогена, биологическая мишень эстрогенов как эндогенный эстрадиол. Благодаря своей эстрогенной активности эстрадиол обладает антигонадотропным действием и может подавлять фертильность и подавлять выработку половых гормонов как у женщин, так и у мужчин. Эстрадиол отличается от небиоидентичных эстрогенов, таких как конъюгированные эстрогены и этинилэстрадиол, по-разному, что влияет на переносимость и безопасность.
Эстрадиол можно принимать ртом, под языком в виде геля или пластыря, который наносят на кожу, через влагалище, инъекцией в мышцу или жир, или с помощью имплантата, который помещается в жир, в том числе другие пути.
Эстрадиол можно принимать различными путями введения. К ним относятся пероральный, буккальный, сублингвальный, интраназальный, трансдермальный (гели, кремы, пластыри ), вагинальные (таблетки, кремы, кольца, суппозитории ), ректально, внутримышечно или подкожно инъекцией (в масле или водном ), и как подкожный имплант . фармакокинетика эстрадиола, включая его биодоступность, метаболизм, биологический период полувыведения и другие параметры, различаются в зависимости от пути введения. Точно так же эффективность эстрадиола и его местные эффекты в некоторых тканях, в первую очередь в печени, также различаются в зависимости от пути введения. В частности, при пероральном введении наблюдается высокий эффект первого прохождения, что приводит к высоким уровням эстрадиола и последующим эстрогенным эффектам в печени и низкой активности из-за первого прохождения через печень и кишечник. метаболизм в метаболиты, такие как эстрон и конъюгаты эстрогена. И наоборот, это не относится к парентеральным (непероральным) путям, которые обходят кишечник и печень.
Различные пути введения и дозировки эстрадиола позволяют достичь широко варьирующихся уровней циркулирующего эстрадиола (см. Таблица ниже). Для сравнения с нормальными физиологическими условиями, уровни циркулирующего эстрадиола менструального цикла у женщин в пременопаузе составляют 40 пг / мл в ранней фолликулярной фазе, 250 пг / мл в середине цикла и 100 пг / мл в середине лютеинового периода. фаза. Согласно некоторым источникам, средние интегрированные уровни циркулирующего эстрадиола у женщин в пременопаузе на протяжении всего менструального цикла находятся в диапазоне от 80 до 150 пг / мл. У женщин в постменопаузе циркулирующие уровни эстрадиола ниже 15 пг / мл. Во время нормальной беременности у человека выработка эстрогена прогрессивно увеличивается, и достигается чрезвычайно высокий уровень эстрогена. Уровни эстрадиола колеблются от 1000 до 40 000 пг / мл во время беременности, в среднем составляют 25 000 пг / мл в срок, а у некоторых женщин достигают уровня 75 000 пг / мл.
| Способ применения | Ингредиент | Форма | Доза | Торговые марки |
|---|---|---|---|---|
| Пероральный | Эстрадиол | Таблетка | 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 4 мг | Estrace, овоциклин |
| эстрадиола валерат | таблетка | 0,5, 1, 2, 4 мг | Progynova | |
| Трансдермальный | Эстрадиол | Пластырь | 14, 25, 37,5, 50, 60, 75, 100 мкг / день | Climara, Vivelle |
| Гелевый насос | 0,06% (0,52, 0,75 мг / помпа) | Elestrin, EstroGel | ||
| гелевый пакет | 0,1% (0,25, 0,5, 1,0 мг / уп.) | DiviGel, Sandrena | ||
| Эмульсия | 0,25% (25 мкг / пакет) | Estrasorb | ||
| Spray | 1,53 мг / спрей | Evamist | ||
| Вагинальный | Эстрадиол | Таблетка | 10, 25 мкг | Вагифем |
| Крем | 0,01% (0,1 мг / грамм) | Estrace | ||
| Вставка | 4, 1 0 мкг | Imvexxy | ||
| Ring | 2 мг / кольцо (7,5 мкг / день, 3 мес. ) | Estring | ||
| эстрадиола ацетат | кольцо | 50, 100 мкг / день, 3 месяца | Femring | |
| Инъекция | Эстрадиол | Микросферы | 1 мг / мл | Juvenum E |
| Бензоат эстрадиола | Масляный раствор | 0,167, 0,2, 0,333, 1, 1,67, 2, 5, 10, 20, 25 мг / мл | Прогинон-B | |
| Эстрадиола ципионат | Масляный раствор | 1, 3, 5 мг / мл | Депо-эстрадиол | |
| Эстрадиола валерат | Масляный раствор | 5, 10, 20, 40 мг / мл | Прогинон Депо | |
| Имплант | Эстрадиол | Пеллета | 20, 25, 50, 100 мг, 6 мес. | Имплантаты эстрадиола |
| Примечания и источники: Источники: | ||||
| Маршрут | Доза. (мг) | Время. измерено | ΔE2уровни. (пг / мл) | ΔE1уровни. (пг / мл) | соотношение E2: E1. | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Устно.. | 1. 2. 4 | 12 ч. 3 ч. 6 ч | +25. +40. +50 | +150. +250. +5 00 | 0,15. 0,16. 0,10 | ||||
| Сублингвально... | 1. 0,5. 0,5. 0,5 | 1 ч. 1 ч. 1 ч. 1 час | +450. +250. +750. +75 | +160. +85. +250. + 24 | 3. 3. 3. 3 | ||||
| Интраназально | 1 | 1 час | +110 | +110 | 1,0 | ||||
| Местно (гель ).. | 3. 3 / d. 3/2 d. | 5 h. 12–20 h. 12 h. 36 h | +70. + 45–279. +300 –1310. + 20–179 | +50. + 31–230. + 24–110. + 120–500 | 0,4 . 1. 1. 1 | ||||
| Вагинальный (крем ) | 0,5. 1,0 | 3 ч. 3 ч | +830. +800 | +150. +150 | 5,0. 5,0 | ||||
| Ректально | 1 | 3 ч | +620 | +120 | 5,0 | ||||
| Внутримышечное. введение (масляный раствор ) | EB : 5. EV : 5. EC : 5. EU : 100. PEP : 320 | 1,8, 2,4 d. 2,2, 2,7 d. 3,9, 5,1 d. 1 d. 16, 25 d | 940. 667. 338. 500. 270 | 343. 324. 145. ND. 1000 | 2,7. 2,1. 2,3. ND. 0,27 | ||||
| Внутривенное введение. | 0,3 | 5 мин | 8321 | 960 | 8.7 | ||||
| Сноски: = Tмакс для уровней E2, E1. = Фактические уровни (без изменений). Источники: См. Шаблон. | |||||||||
Пероральная биодоступность эстрадиола очень низкая. Это связано с тем, что эстрадиол плохо растворим в воде, что ограничивает его растворение и всасывание, а также подвергается обширному метаболизму во время первого прохождения через кишечник и печень. Эстрадиол микронизирован и / или конъюгирован с сложным эфиром, как в валерате эстрадиола или ацетате эстрадиола, чтобы улучшить его пероральную биодоступность и эффективность. Микронизация уменьшает размер частиц кристаллов эстрадиола и, следовательно, увеличивает площадь поверхности для абсорбции, тем самым улучшая скорость и степень абсорбции. Кроме того, наблюдается улучшение метаболической стабильности. Пероральный микронизированный эстрадиол состоит из более чем 80% частиц эстрадиола, микронизированных до размера менее 20 мкм в диаметре, или в среднем от 1 до 3 мкм. Все доступные сегодня пероральные формы эстрадиола являются микронизированными, и пероральные таблетки эстрадиола валерата также кажутся микронизированными.
Пероральный немикронизированный эстрадиол и пероральный микронизированный эстрадиол, по-видимому, никогда не сравнивались напрямую в исследованиях. Однако оба были оценены независимо, и было обнаружено, что они обладают значительным эстрогенным действием. Было обнаружено, что микронизация других плохо растворимых в воде стероидов, таких как спиронолактон и ацетат норэтистерона, увеличивает их эффективность в несколько раз. В соответствии с этим, исследования количества перорального эстрадиола, необходимого для пролиферации эндометрия у женщин, сообщили об общей дозе 60 мг для микронизированного эстрадиола по сравнению с 120-300 мг или более для немикронизированного эстрадиола. По существу, микронизация, как утверждается, существенно улучшает эффективность перорального эстрадиола.
В исследовании сравнивали различные размеры частиц перорального микронизированного эстрадиола. Препарат с наименьшими частицами (в основном <0.6 μm) was found to have the most rapid absorption and the highest bioavailability. However, a sharp peak in estradiol levels, without an accompanying rise in estrone levels, was observed during the first 2 hours with this particle size. It was suggested that the smallest estradiol particles may have been absorbed by the лимфатическая система, частично минуя метаболизм первого прохождения и приводящий к очень высоким начальным уровням эстрадиола. Препараты с более крупными размерами частиц (в основном <3.5 μm and <20 μm) were found to be absorbed more slowly, without a pronounced initial peak in estradiol levels. Levels of estradiol were more even and similar to physiological levels with these particle sizes. Differences in площадь-под- кривая уровни эстрадиола с различными размерами частиц были относительно небольшими. Таким образом, микронизация может улучшить абсорбцию, но не обязательно улучшает терапевтический эффект.
Микронизированный эстрадиол быстро и полностью всасывается при пероральном введении. Это верно для пероральных доз 2 мг и 4 мг, но абсорбция оказалась неполной для пероральной дозы 8 мг. Эта доза показала 76% ожидаемой биодоступности на основе пропорциональности доз и уровней площади под кривой, что указывает на небольшое отклонение от линейности. абсолютная биодоступность перорального микронизированного эстрадиола составляет приблизительно 5% с возможным диапазоном от 0,1% до 12%. Таким образом, биодоступность перорального эстрадиола очень низкая даже с микронизатом. ион. Существует высокая индивидуальная вариабельность уровней эстрадиола, достигаемая при пероральном приеме эстрадиола, что, вероятно, связано с сильным эффектом первого прохождения. Сообщается, что это изменение находится в диапазоне от 28 до 127%, или примерно в 4,6 раза максимальной разницы в уровнях между индивидуумами, с точки зрения средней площади под кривой уровней эстрадиола.
В У женщин в постменопаузе было обнаружено, что доза перорального микронизированного эстрадиола 1 мг / день дает циркулирующие концентрации от 30 до 50 пг / мл эстрадиола и от 150 до 300 пг / мл эстрона, в то время как дозировка 2 мг / день, как было установлено при циркулирующих уровнях от 50 до 180 пг / мл эстрадиола и от 300 до 850 пг / мл эстрона. Исследование перорального микронизированного эстрадиола у трансгендерных женщин показало, что средние уровни эстрадиола в диапазоне доз от 1 до 8 мг / день составляли около 50 пг / мл при 1 мг / день, 100 пг / мл при 4 мг. / день и 150 пг / мл при 8 мг / день, с большой степенью вариации. В другом исследовании средние уровни эстрадиола в стабильном состоянии при пероральном приеме микронизированного эстрадиола 4 мг / день и 6 мг / день составляли примерно 180 и 265 пг / мл соответственно. Исследование, в котором использовались пероральные микронизированные эстрадиолы в высоких и очень высоких дозах у женщин в постменопаузе, показало, что стабильные уровни эстрадиола при 6 мг / день составляли около 300 пг / мл, а при 30 мг / день - около 2400 пг / мл.
Эстрадиола валерат быстро гидролизуется в эстрадиол в кишечнике. По этой причине пероральный эстрадиол и пероральный эстрадиол валерат имеют очень схожую фармакокинетику. Из-за присутствия сложного эфира валериановой кислоты и различий в молекулярной массе валерат эстрадиола содержит примерно 76% такого же количества эстрадиола по весу. В результате 2 мг эстрадиола валерата при пероральном приеме дают уровни эстрадиола, эквивалентные примерно 1,5 мг эстрадиола при пероральном приеме.
| Соединение | Дозировка для конкретных применений (обычно мг) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ETD | EPD | MSD | MSD | OID | TSD | ||
| Эстрадиол (немикронный) | 30 | ≥120–300 | 120 | 6 | - | - | |
| Эстрадиол (микронизированный) | 6–12 | 60–80 | 14–42 | 1–2 | >5 | >8 | |
| Эстрадиола валерат | 6–12 | 60–80 | 14–42 | 1-2 | - | >8 | |
| Бензоат эстрадиола | - | 60–140 | - | - | - | - | |
| Эстриол | ≥ 20 | 120–150 | 28–126 | 1–6 | >5 | - | |
| сукцинат эстриола | - | 140–150 | 28–126 | 2–6 | - | - | |
| Эстрона сульфат | 12 | 60 | 42 | 2 | - | - | |
| Конъюгированные эстрогены | 5–12 | 60–80 | 8,4–25 | 0,625–1,25 | >3,75 | 7,5 | |
| Этинилэстрадиол | 200 мкг | 1–2 | 280 мкг | 20-40 мкг | 100 мкг | 100 мкг | |
| Местранол | 300 мкг | 1,5–3,0 | 300–600 мкг | 25–30 мкг | >80 мкг | - | |
| хинестрол | 300 мкг | 2–4 | 500 мкг | 25–50 мкг | - | - | |
| Метилэстрадиол | - | 2 | - | - | - | - | |
| Диэтилстильбестрол | 2,5 | 20–30 | 11 | 0,5–2,0 | >5 | 3 | |
| DES дипропионат | - | 15–30 | - | - | - | - | |
| Диенестрол | 5 | 30–40 | 42 | 0,5–4,0 | - | - | |
| Диенэстрол диацетат | 3–5 | 30–60 | - | - | - | - | |
| Гексестрол | - | 70–110 | - | - | - | - | |
| Хлортрианизен | - | >100 | - | - | >48 | - | |
| Металленестрил | - | 400 | - | - | - | - | |
| Источники и сноски: | |||||||
| Эстроген | HF | VE | UCa | FSH | LH | HDL -C | SHBG | CBG | AGT | Печень |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Эстрадиол | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1,0 |
| Эстрон | ? | ? | ? | 0,3 | 0,3 | ? | ? | ? | ? | ? |
| Эстриол | 0,3 | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | ? | ? | ? | 0,67 |
| Эстрона сульфат | ? | 0,9 | 0,9 | 0,8–0,9 | 0,9 | 0,5 | 0,9 | 0,5–0,7 | 1,4–1,5 | 0,56–1,7 |
| Конъюгированные эстрогены | 1,2 | 1,5 | 2,0 | 1,1–1,3 | 1,0 | 1,5 | 3,0–3,2 | 1,3–1,5 | 5,0 | 1,3–4,5 |
| Сульфат эквилина | ? | ? | 1,0 | ? | ? | 6,0 | 7,5 | 6,0 | 7,5 | ? |
| Этинилэстрадиол | 120 | 150 | 400 | 60–150 | 100 | 400 | 500–600 | 500–600 | 350 | 2,9–5,0 |
| Диэтилстильбестрол | ? | ? | ? | 2,9–3,4 | ? | ? | 26–28 | 25–37 | 20 | 5,7–7,5 |
| Источники и сноски Примечания: Значения приведены соотношения, с эстрадиолом в качестве стандарта (т.е. 1,0). Сокращения: HF= Клиническое облегчение приливов. VE= усиление пролиферации вагинального эпителия. UCa = снижение UCa. FSH = подавление уровней FSH. LH = Подавление уровней LH. ЛПВП -C, SHBG, CBG и AGT = Повышение уровней этих белков печени в сыворотке крови. Печень = отношение эстрогенных эффектов печени к общим / системным эстрогенным эффектам (приливы / гонадотропины ). Источники: См. Шаблон. | ||||||||||
При пероральном приеме около 95% дозы эстрадиола метаболизируется в кишечнике и печени в эстрон и конъюгаты эстрогена, такие как сульфат эстрона, глюкуронид эстрона и сульфат эстрадиола, среди прочих, до поступления в кровоток. В результате при пероральном приеме эстрадиола уровни циркулирующих эстрона и конъюгатов эстрогена заметно повышаются, что является в высшей степени нефизиологическим образом. В то время как соотношение циркулирующего эстрадиола к эстрону составляет около 1: 1 у женщин в пременопаузе и с трансдермальным эстрадиолом, пероральный эстрадиол дает соотношение примерно 1: 5 в среднем и достигает 1:20 у некоторых женщин. Кроме того, в то время как уровни эстрадиола при менопаузальных замещающих дозах перорального эстрадиола находятся в диапазоне фолликулярной фазы нормального менструального цикла, уровни эстрона аналогичны уровням в первом триместре беременности. беременность. Более того, в то время как нормальные физиологические уровни сульфата эстрона в 10-25 раз выше, чем у эстрадиола и эстрона у женщин в пременопаузе, уровни эстрона сульфата при пероральном приеме эстрадиола дополнительно в 8-20 раз выше, чем нормальные уровни эстрона сульфата в пременопаузе или постменопаузе. Одно исследование показало, что уровни эстрона сульфата были в 200 раз выше, чем уровни эстрадиола при пероральном приеме микронизированного эстрадиола 2 мг / день или перорального эстрадиола валерата, а в некоторых случаях уровни эстрона сульфата могут достигать почти в 1000 раз более высоких концентраций, чем эстрадиол. В отличие от перорального эстрадиола, из-за отсутствия первого прохождения, превышение уровней эстрона и конъюгата эстрогена не происходит при трансдермальном эстрадиоле или других парентеральных путях введения эстрадиола.
Трансформация эстрадиола эстрадиол в конъюгаты эстрона и эстрогена обратим. Таким образом, эти метаболиты могут быть снова превращены в эстрадиол. Около 15% эстрадиола, вводимого перорально, превращается в эстрон и 65% - в сульфат эстрона. Около 5% эстрона и 1,4% сульфата эстрона снова превращается в эстрадиол. Еще 21% сульфата эстрона превращается в эстрон, тогда как преобразование эстрона в сульфат эстрона составляет примерно 54%. Взаимопревращение эстрадиола и эстрона опосредуется 17β-гидроксистероиддегидрогеназами (17β-HSD), тогда как превращение эстрона в сульфат эстрона опосредуется сульфотрансферазами эстрогена (EST) и трансформацией сульфата эстрона в эстрон с помощью стероидсульфатазы (STS). скорости метаболического клиренса и, следовательно, период полураспада в крови конъюгатов эстрогена, таких как сульфат эстрона, намного больше, чем у эстрадиола и эстрона. Конъюгаты эстрогена, в первую очередь сульфат эстрона, служат в качестве большого циркулирующего резервуара для эстрадиола, и благодаря этому они действуют, значительно увеличивая биологический период полувыведения перорального эстрадиола. Таким образом, биологический период полувыведения перорального эстрадиола является составным параметром, который зависит от взаимного превращения эстрадиола и конъюгатов эстрогена, а также от рециркуляции в печени. В то время как биологический период полувыведения эстрадиола, вводимого при внутривенной инъекции, составляет примерно от 0,5 до 2 часов, биологический период полувыведения эстрадиола при пероральном введении составляет от 13 до 20 часов из-за большого и долговременного пула. конъюгатов эстрогена, которые образуются во время метаболизма первого прохождения и которые служат для постоянного пополнения циркулирующих уровней эстрадиола.
Эффект первого прохождения, который возникает при пероральном приеме эстрадиола, приводит к необычно высоким уровням эстрона и конъюгатов эстрогена в кровотоке, а также эстрадиола в печени. Эти уникальные свойства перорального эстрадиола приводят к ряду фармакологических отличий от других способов введения эстрадиола.
Высокие уровни эстрона и конъюгатов эстрогена, которые возникают при пероральном приеме эстрадиола, поднимают вопрос о фармакодинамической значимости эти метаболиты. Однако, в отличие от эстрадиола, эстрон имеет очень низкую активность как эстроген. Сообщалось, что сродство эстрона к человеческим ER и его эстрогенная активность составляет примерно 3-4% от сродства эстрадиола. Кроме того, в отличие от эстрадиола и эстриола, эстрон не накапливается в тканях-мишенях. Поскольку эстрон может превращаться в эстрадиол, большая часть его активности in vivo фактически обусловлена превращением в эстрадиол. Соответственно, было обнаружено, что дозы перорального и трансдермального эстрадиола, которые достигают аналогичных уровней эстрадиола, несмотря на заметно повышенные уровни эстрона с пероральным эстрадиолом, но не с трансдермальным эстрадиолом, обладают эквивалентной и незначительно различающейся эффективностью с точки зрения клинических показателей. включая подавление уровней ЛГ и ФСГ, ингибирование резорбции кости и облегчение симптомов менопаузы, таких как приливы. Кроме того, было обнаружено, что уровни эстрадиола коррелируют с этими эффектами, а уровни эстрона - нет. Эти данные свидетельствуют о том, что эстрон очень мало или совсем не влияет на эстрогенную активность эстрадиола, а также не оказывает антагонистического воздействия на эстрогенную активность эстрадиола. Это противоречит некоторым бесклеточным исследованиям in vitro, предполагающим, что высокие концентрации эстрона могут частично противодействовать действию эстрадиола.
Распределение Активность 17β-HSD по образованию эстрадиола (E2) по сравнению с образованием эстрона (E1) в тканях человека. 
Распределение STS и EST активности для взаимного превращения эстрона (E1) и эстронсульфата (E1S) у взрослых ткани человека. С другой стороны. Некоторые авторы предположили, что высокие уровни эстрона и / или конъюгатов эстрона с пероральным эстрадиолом могут привести к чрезмерным уровням эстрадиола в некоторых тканях, таких как груди и эндометрий из-за высокой экспрессии в этих тканях необходимых ферментов (17β-H SDs и STS), необходимые для преобразования этих метаболитов обратно в эстрадиол. Соответственно, было обнаружено, что циркулирующие уровни сульфата эстрона положительно связаны с плотностью груди у женщин в постменопаузе, получавших пероральный эстрадиол, при этом на 1,3% более высокая плотность груди наблюдается на каждый 1 нг / мл более высокого уровня сульфата эстрона. Точно так же уровни эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона тесно связаны с риском рака груди у женщин. Доклинические исследования показали, что сульфат эстрона путем местного превращения в эстрадиол стимулирует рост клеток рака молочной железы.
Из-за первого прохождения через печень непропорциональные и супрафизиологические уровни эстрогенов локально возникают в печени при пероральном приеме. эстрадиол. Эти уровни примерно в 4–5 раз выше, чем в кровотоке, на основании различий в эстрогенной активности печени для перорального эстрадиола по сравнению с трансдермальным эстрадиолом. В результате при пероральном приеме эстрадиола в печени происходит аномально высокий уровень эстрогенного сигнала, что приводит к разнообразным нефизиологическим эффектам синтеза белка в печени. Путем модуляции синтеза белка в печени пероральный эстрадиол увеличивает риск тромбов, увеличивает циркулирующие уровни различных связывающих белков, включая тироид-связывающий глобулин (TBG), глобулин, связывающий кортизол (CBG), глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), белок, связывающий гормон роста (GHBP), инсулиноподобный фактор роста -связывающие белки (IGFBP) и медьсвязывающий белок (CBP), подавляют опосредованный гормоном роста (GH) инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и вызывает положительные изменения липидов крови, среди множества других эффектов. В отличие от перорального эстрадиола трансдермальный эстрадиол оказывает относительно минимальное влияние на синтез белка в печени. Например, исследование показало, что 1 мг / день перорального эстрадиола значительно увеличивает уровни SHBG на 45%, в то время как трансдермальный эстрадиол 50 мкг / день незначительно повышает уровень SHBG всего на 12%.
В кровотоке, приблизительно 38% эстрадиола обратимо связывается с SHBG, а 60% обратимо связано с альбумином у женщин при нормальных физиологических обстоятельствах, при этом от 2 до 3% общего эстрадиола циркулирует в свободном или несвязанном виде в любой момент времени. Только свободный или несвязанный эстрадиол может проникать в клетки-мишени и, следовательно, является биологически активным. Увеличение уровней SHBG при пероральном приеме эстрадиола (например, + 50%) может привести к клинически значимому увеличению фракций половых гормонов, таких как эстрадиол и тестостерон, которые связаны с SHBG, в то время как это не относится к типичным клиническим дозам трансдермального эстрадиол. Увеличение доли эстрадиола, связанного с SHBG, приводит к значительному снижению процентного содержания свободного или несвязанного и, следовательно, биологически активного эстрадиола. В результате биодоступность и эффективность перорального эстрадиола может быть снижена по сравнению с парентеральным путем введения эстрадиола на некоторое количество. Однако исследование показало, что свободная фракция эстрадиола была аналогична дозам эстрадиола для перорального и местного применения, которые приводили к эквивалентным уровням общего эстрадиола.
деканоат эстрадиола, эстрадиол циклооктилацетат и EC508 (эстрадиол 17β- (1- (4- (аминосульфонил) бензоил) - L -пролин)) представляют собой сложные эфиры эстрадиола и новые пероральные формы эстрадиола которые были разработаны с улучшенными свойствами, такими как большая биодоступность и сниженный эффект первого прохождения. Эстрадиол деканоат и эстрадиолциклооктилацетат изучались на предмет потенциального использования в менопаузальной гормональной терапии и противозачаточных таблетках, но никогда не продавались. EC508 в настоящее время активно разрабатывается для использования в гормональной терапии менопаузы.
Эстрадиол изучался для использования буккальным введением. Также были проведены доклинические исследования буккального эстрадиола. Буккальное и сублингвальное введение эстрадиола имеет схожие характеристики.
Введение лепешки (пастилки), содержащей 0,25 мг эстрадиола, буккальным путем привело к пиковому уровню эстрадиола около 450 пг / мл при 1 через час после приема у женщин в постменопаузе. После этого уровни эстрадиола снизились примерно до 60 пг / мл через 4 часа после введения дозы и примерно до 15 пг / мл через 12 часов после введения дозы. При непрерывном введении 0,25 мг эстрадиола (всего 0,5 мг / день) два раза в день через щечку один раз каждые 12 часов пиковые уровни эстрадиола в стабильном состоянии после последней дозы составили около 500 пг / мл.
Таблетки эстрадиола можно принимать сублингвально вместо перорального приема. Таблетки немикронизированного эстрадиола в дозах 0,125, 0,25 и 1 мг ранее продавались для сублингвального применения под торговыми марками, такими как Diogynets, Estradiol Membrettes и Dimenformon в 1950-х годах. Немикронизированный эстрадиол имеет плохую растворимость в воде, но микронизированный эстрадиол быстро всасывается сублингвальным путем. Все пероральные таблетки эстрадиола микронизированы, так как это улучшает эффективность всасывания эстрадиола в желудочно-кишечном тракте. Точно так же все оральные таблетки эстрадиола валерата кажутся микронизированными. Сублингвальный путь, на самом деле, вероятно, представляет собой комбинацию сублингвальной и пероральной доставки эстрадиола из-за случайного проглатывания некоторого количества эстрадиола.
всасывание сублингвального эстрадиола можно отнести к богатая васкуляризация под языком. При приеме пероральной таблетки эстрадиола сублингвально полное растворение таблетки происходит в течение нескольких минут, а уровень эстрадиола в крови начинает повышаться в течение 5 минут. Максимальный уровень эстрадиола достигается через 30-60 минут после приема. После этого уровень эстрадиола резко падает в течение 4 часов, после чего следует более постепенное снижение уровня эстрадиола и возврат к исходным концентрациям через 24 часа. Быстрое повышение и резкое падение уровня эстрадиола при сублингвальном введении эстрадиола аналогично случаю внутривенной инъекции и интраназального введения гормона.
Сублингвальное введение гормона лекарства, которые обладают сильным эффектом первого прохождения при пероральном введении, могут приводить к улучшенной биодоступности, потому что первое прохождение через кишечник и печень обходится. В результате было обнаружено, что сублингвальный эстрадиол приводит к тому, что уровни эстрадиола и соотношение эстрадиола к эстрону значительно выше, чем при пероральном приеме эстрадиола. Максимальные циркулирующие уровни эстрадиола при сублингвальном введении в 10 раз выше, чем при пероральном, а абсолютная биодоступность эстрадиола примерно в 5 раз выше. С другой стороны, уровни эстрадиола быстро падают при сублингвальном введении, тогда как они остаются повышенными в течение длительного периода времени при пероральном введении. Это связано с большим циркулирующим пулом гормонально инертных конъюгатов эстрогена с длительным периодом полураспада, которые обратимо образуются с пероральным эстрадиолом во время первого прохождения метаболизма, который служит устойчивым к метаболизму и долгосрочным резервуаром для непрерывное обратное превращение в эстрадиол. Он также отвечает за различия в соотношении эстрадиола при сублингвальном приеме и эстрадиола при пероральном приеме с точки зрения достигнутого максимального уровня эстрадиола (10: 1) и абсолютной биодоступности (5: 1). Исследование на мартышках обезьянах показало, что биодоступность эстрадиола сублингвально составляет 10% от биодоступности эстрадиола, вводимого внутримышечной инъекцией.
После приема дозы эстрадиола сублингвально уровни эстрона начинают медленно, но медленно снижаться. постепенно поднимайтесь в течение 10 минут. Уровни эстрона превышают уровни эстрадиола примерно через 2 часа после введения дозы и достигают максимума примерно через 4 часа. Было высказано предположение, что высокие уровни задержки эстрона при сублингвальном эстрадиоле могут быть связаны с обильным лимфатическим дренажом в области шеи, что может привести к поглощению эстрадиола ретикулоэндотелиальной системой, а затем метаболизируется в эстрон.
Было обнаружено, что сублингвальное введение одной таблетки микронизированного эстрадиола 0,25 мг дает пиковые уровни эстрадиола 300 пг / мл и эстрона 60 пг / мл в течение 1 часа. Было обнаружено, что более высокая доза эстрадиола 1 мг приводит к максимальным уровням эстрадиола 450 пг / мл и эстрона 165 пг / мл, за которым следует быстрое снижение уровня эстрадиола до 85 пг / мл в течение 3 часов. И наоборот, снижение уровня эстрона было намного медленнее и достигло уровня 80 пг / мл через 18 часов. Было обнаружено, что однократное введение 4 мг микронизированного эстрадиола (две таблетки Estrace по 2 мг) под язык, считающееся очень высокой дозой сублингвального эстрадиола, приводит к максимальному уровню эстрадиола 1759 ± 704 пг / мл с диапазоном от 634 до 2840 пг / мл через 1 час в смешанной группе нормотензивных и гипертонических женщин в постменопаузе. При повторении этого исследования с использованием тех же дозировок и протоколов уровни эстрадиола были измерены на уровне 2227 ± 1180 пг / мл для всей группы женщин, но было обнаружено, что уровни эстрадиола между группами с нормальным и гипертензивным давлением значительно различались: 1790 ± 869 пг / мл и 2664 пг / мл. ± 1490 пг / мл соответственно.
Хотя сублингвальное введение эстрадиола имеет относительно короткую продолжительность, лекарство можно вводить несколько раз в день в разделенных дозах, чтобы компенсировать это. В исследованиях, в которых для лечения тяжелой послеродовой депрессии использовались высокие дозы сублингвального эстрадиола, вводили дозу 1 мг от 3 до 8 раз в день. В одном исследовании, в котором средняя общая доза эстрадиола сублингвально составляла 4,8 мг / день, уровни эстрадиола оставались повышенными примерно на 130 пг / мл в среднем утром перед первой дозой дня.
Микронизированный пероральный прием. эстрадиола валерат таблетки также можно принимать сублингвально. Введение 2 мг пероральных микронизированных таблеток эстрадиола валерата (Progynova, Schering) сублингвально 3 или 4 раза в день приводило к уровню циркулирующего эстрадиола примерно от 290 пг / мл до 460 пг / мл у женщин в пременопаузе (время измерений не указано). 333>Устойчивые уровни эстрадиола были достигнуты в течение примерно 5 или 6 дней. Уровни прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона были значительно подавлены, а овуляция, а также связанные с ним <Предотвращено 614 гормональных всплесков>середины цикла. Сублингвальный эстрадиола валерат используется для контроля цикла при донорстве яйцеклеток и суррогатном материнстве у цисгендерных женщин и используется в гормональной терапии трансгендерных женщин.
Сублингвальные препараты, содержащие циклодекстрин эстрадиол с улучшенной растворимостью в воде и абсорбцией был разработан и изучен.
Всего эндометрий пролиферация сублингвальная доза эстрадиола для женщин составляет от 60 до 140 мг на цикл или 14 дней, а сублингвальная бензоат эстрадиола для женщин составляет от 60 до 180 мг на цикл или 14 дней. Как сублингвальный эстрадиол, так и сублингвальный эстрадиол бензоат сохраняют эстрогенный эффект после приема дозы всего в один день. Влияние сублингвального эстрадиола на уровни гонадотропина также изучалось у женщин в постменопаузе. После сублингвального введения эстрадиола уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) резко снижаются в течение 4 часов. После этого уровни ЛГ и ФСГ постепенно повышаются и к 24 часам возвращаются к почти исходному уровню. Одно исследование не обнаружило разницы между пероральным и сублингвальным эстрадиолом в подавлении уровня ЛГ. Однако в исследовании уровни ФСГ подавлялись в большей степени с помощью сублингвального эстрадиола, чем перорального эстрадиола.
Примечательно, что величина геномных эффектов эстрадиола (то есть передача сигналов через ядерные ER) может: по крайней мере, в некоторых случаях, зависеть от общего воздействия эстрогенов, а не от продолжительности воздействия. Например, в нормальных эпителиальных клетках молочной железы человека и ER-положительных клетках рака молочной железы скорость клеток молочной железы Было обнаружено, что пролиферация не отличается при инкубации с эстрадиолом 1 нМ в течение 24 часов и инкубации с 24 нМ в течение 1 часа. Другими словами, краткосрочные высокие концентрации и долгосрочные низкие концентрации эстрадиола, по-видимому, имеют одинаковую степень воздействия с точки зрения геномной передачи эстрогенных сигналов, по крайней мере, с точки зрения пролиферации клеток молочной железы в течение 24-часового периода. С другой стороны, негеномные действия эстрадиола, такие как передача сигналов через мембранные рецепторы эстрогена, такие как GPER, могут быть уменьшены кратковременными высокими концентрациями эстрадиола по сравнению с более устойчивыми. уровни. Например, хотя ежедневное интраназальное введение эстрадиола связано с сопоставимой клинической эффективностью (например, для приливов ) по сравнению с более длительными путями введения эстрадиола у женщин в постменопаузе, оно также связано со значительно более низкими показателями груди напряжение (болезненность и увеличение) по сравнению с более длительно действующими путями эстрадиола, и считается, что это отражает сравнительно сниженную негеномную передачу сигналов.
Эстрадиол изучался и использовался интраназальное введение. В некоторых странах он был доступен как циклодекстрин -содержащий назальный спрей под торговой маркой Aerodiol, хотя этот конкретный продукт был снят с производства в 2007 году. Продукт вводился один раз в день по 150 -мкг спрей в каждую ноздрю (всего 300 мкг / день). Фармакокинетика эстрадиола при интраназальном введении аналогична фармакокинетике при сублингвальном и внутривенном введении эстрадиола, включая резкий пик, а затем быстрое снижение уровня эстрадиола. Несмотря на относительно короткую продолжительность интраназального введения эстрадиола, он имеет эффективность, аналогичную другим, более продолжительным способам введения, с точки зрения облегчения симптомов менопаузы, таких как приливы.
Трансдермальное эстрадиол является доступны в форме пластырей, гелей, эмульсий и спреев. В случае гелей, эмульсий и спреев путь иногда называют местным, а не трансдермальным. Однако местное введение может также относиться к вагинальному введению гелей и кремов.
Эстрадиол имеет умеренную кожную проницаемость, которая основана на липофильности и гидрофильности соединения. В общем, чем больше полярных групп, таких как гидроксильные группы, которые присутствуют в стероиде, и, следовательно, чем он более гидрофильный и менее липофильный, тем понизить проницаемость кожи. По этой причине эстрон и прогестерон имеют более высокую проницаемость кожи, тогда как эстриол и кортизол имеют более низкую проницаемость кожи. Трансдермальная биодоступность эстрадиола в спиртовом растворе составляет приблизительно 10%. Сообщалось, что трансдермальные пластыри с резервуаром эстрадиола имеют биодоступность от 3 до 5%. Эстрадиол является сильнодействующим соединением и циркулирует в пикомолярных концентрациях (пг / мл), что делает его идеальным для трансдермального применения, поскольку через кожу необходимо доставить лишь небольшие количества вещества. И наоборот, прогестерон, который циркулирует на уровнях в наномолярном диапазоне и требует гораздо большего количества вещества для биологического эффекта, не подходит для трансдермальной доставки. Жирная кислота сложные эфиры эстрадиола, такие как бензоат эстрадиола, валерат эстрадиола и ципионат эстрадиола, как было обнаружено, обладают эстрогенной активностью, аналогичной эстрадиолу, но сравнительно более длительная продолжительность с трансдермальным введением в исследованиях на животных.
Независимо от формы введения, такой как пластырь или гель, трансдермальный эстрадиол переносится в кожу, в том числе через роговой слой, эпидермис и дерма с помощью процесса пассивной диффузии. После этого эстрадиол поглощается местными капиллярными кровеносными сосудами и доставляется в кровоток. Трансдермальный эстрадиол вызывает эффект депо в коже, что приводит к непрерывной доставке трансдермального эстрадиола в кровоток. Это связано с тем, что кожа функционирует как полупроницаемая мембрана и существует градиент концентрации между местом нанесения трансдермального эстрадиола и капиллярной кровью, со скоростью диффузии эстрадиола через роговой слой. является специфическим фактором, ограничивающим скорость абсорбции. В результате пики и минимумы уровней циркулирующего эстрадиола ограничиваются, а кожа и подкожный жир действуют как резервуар эстрадиола, который поддерживает уровни циркулирующего эстрадиола между дозами. По этим причинам трансдермальный эстрадиол может обеспечивать почти постоянные уровни циркулирующего эстрадиола, как и пероральный эстрадиол. Ферменты, метаболизирующие эстрадиол, минимально экспрессируются в коже, и по этой причине метаболизм эстрадиола в коже
Место нанесения трансдермального эстрадиола может влиять на его биодоступность. Исследование показало сопоставимую абсорбцию трансдермальных пластырей с эстрадиолом (в пределах ± 25% от эталона) для ряда участков кожи, включая живот, плечо, бедро, поясница и сторона. Однако абсорбция в верхней части бедра была на 15% ниже, чем в брюшной полости, и разница была значительной. Другое исследование показало, что трансдермальные пластыри с эстрадиолом имели на 20-25% более высокую биодоступность при нанесении на ягодицы, чем при нанесении на живот. Исследования стероидов для местного применения показали, что мошонка особенно проницаема среди участков кожи. Исследования трансдермального крема, геля и пластырей с тестостероном, наносимых на мошонку у мужчин, показали, что уровни тестостерона в 5-8 раз выше, чем при нанесении на обычные участки кожи. В исследовании местного применения раствора гидрокортизона у мужчин проницаемость кожи (определяемая как общая радиоактивно меченая моча экскреция ) относительно предплечья (1,0) было 42,0 для мошонки, 13,0 для угла челюсти, 6,0 для лба, 3,6 для подмышек, 3,5 для кожи головы, 1,7 для спины, 0,8 для ладони, 0,4 для лодыжки и 0,1 для подошва стопы. В соответствии с результатами, полученными при применении других стероидов для местного применения, исследование на мужчинах с раком простаты, получавших трансдермальные пластыри с эстрадиолом, наложенные на мошонку, выявило примерно в 5 раз более высокие уровни эстрадиола по сравнению с нанесением на обычные участки кожи, такие как предплечье. Penile кожа может иметь такие же улучшенные характеристики абсорбции по сравнению с кожей мошонки.
Трансдермальный эстрадиол минует кишечник и печень и, следовательно, метаболизм первого прохождения, связанный с пероральным введением. Кроме того, в отличие от перорального эстрадиола, трансдермальный эстрадиол не связан с супрафизиологическими концентрациями эстрона или конъюгатов эстрогена, таких как сульфат эстрадиола, а трансдермальный эстрадиол не оказывает непропорционального воздействия на синтез белка в печени. Соответственно, было обнаружено, что эстрадиол в типичных дозах для замены менопаузы не увеличивает риск образования тромбов или инсулинорезистентности, а также не влияет на выработку печеночных SHBG, IGF-1, GHBP, IGFBP и других белков и, как следствие, на циркулирующий печеночный белок. уровни. Однако при более высоких дозах трансдермальный эстрадиол был связан со значительно более высокой частотой инсульта у постменопаузальных женщин, вероятно, из-за образования тромбов. Однако другое более крупное исследование не обнаружило значительно более высокого риска образования тромбов при аналогичных дозах трансдермального эстрадиола.
| Торговая марка | Доза. (мкг / день) | DOA (d) | Размер. (см) | Уровни. (пг / мл) | Введение |
|---|---|---|---|---|---|
| Алора | 25, 50, 75, 100 | 3–4 | 9, 18, 27, 36 | 43–144 | 1996 |
| Climara | 25, 37,5, 50,. 60, 75, 100 | 7 | 6,5, 9,375, 12,5,. 15, 18,75, 25 | 17–174 | 1994 |
| Climara Pro | E2(45). СПГ (15) | 7 | 22 | 27–54 | 2003 |
| CombiPatch | E2(50). NETA (14, 25) | 3–4 | 9, 16 | 27–71 | 1998 |
| Menostar | 14 | 7 | 3,25 | 13–21 | 2004 |
| Minivelle | 25, 37,5, 50,. 75, 100 | 3–4 | 1,65, 2,48, 3,3,. 4,95, 6,6 | 30–117 | 2012 |
| Вивель | 5 0, 100 | 3–4 | 14,5, 29 | 30–145 | 2000 |
| Vivelle-Dot | 25, 37,5, 50,. 75, 100 | 3–4 | 2,5, 3,75, 5,. 7,5, 10 | 30–145 | 1996 |
Vivelle-Dot, пластырь с эстрадиолом. Пластыри с эстрадиолом имеют увеличенный срок действия и доступны для применения два раза в неделю (3-4 дня) и один раз в неделю (7 дней), в то время как гели, эмульсии и спреи применяют ежедневно. Существует два типа пластырей с эстрадиолом: пластыря резервуара, которые были описаны как пластыри первого поколения, и пластырей матрицы, которые считаются улучшенными пластырями второго поколения. Пластыри для резервуаров были разработаны для нанесения дважды в неделю, в то время как матричные пластыри были изготовлены для нанесения как дважды в неделю, так и один раз в неделю. Пластыри-резервуары с эстрадиолом (например, Estraderm) в основном больше не используются, при этом большинство доступных сегодня пластырей с эстрадиолом представляют собой матричные пластыри (например, Alora, Climara, Esclim, Estradot, FemPatch, Menostar, Oesclim, Vivelle и Vivelle-Dot). 469>
Дозировка 1 мг / день перорального эстрадиола считается примерно эквивалентной 50 мкг / день трансдермального эстрадиола, а доза 2 мг / день перорального эстрадиола считается эквивалентом трансдермального эстрадиола 100 мкг / день. Пластыри с эстрадиолом, доставляющие дневную дозу 0,05 мг (50 мкг), достигают средних уровней эстрадиола и эстрона от 30 до 65 пг / мл и от 40 до 45 пг / мл, соответственно, в то время как суточная доза 0,1 мг (100 мкг) достигает соответствующего среднего уровня. уровни от 50 до 90 пг / мл и от 30 до 65 пг / мл эстрадиола и эстрона. Как правило, трансдермальные пластыри с эстрадиолом Climara-типа имеют приблизительное соотношение эстрадиола, доставляемого в мкг / день, к концентрации эстрадиола в крови в пг / мл. Другими словами, можно ожидать, что пластырь Climara с эстрадиолом 100 мкг / день будет производить уровни циркулирующего эстрадиола около 100 пг / мл. Трансдермальные пластыри с эстрадиолом производят соотношение эстрадиола к эстрону примерно 1: 1. После удаления пластыря с эстрадиолом уровни циркулирующего эстрадиола снижаются до исходного уровня в течение 24 часов.
Типичные дозы пластырей с эстрадиолом предназначены для обеспечения минимального количества замещения эстрогена, необходимого для эффективного облегчения симптомов менопаузы, и для этого Причина в том, что они достигают относительно низкого уровня эстрадиола. Дозировка от двух до шести трансдермальных пластырей с эстрадиолом по 100 мкг / день может обеспечить средний уровень эстрадиола в диапазоне от 200 до 400 пг / мл и может использоваться в качестве формы терапии высокими дозами эстрогена для Например, для снижения уровня тестостерона при лечении рака простаты у мужчин и при феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин. Трансдермальные пластыри с эстрадиолом в высоких дозах также изучались при лечении послеродовой депрессии и послеродового психоза ; в одном из таких исследований 200, 400 и 800 мкг / день эстрадиола в форме трансдермальных пластырей привели к уровню эстрадиола 286 пг / мл, 675 пг / мл и 1032 пг / мл соответственно. В другом исследовании уровни эстрадиола с 800 мкг / день эстрадиола в форме трансдермальных пластырей (Estraderm TTS) привели к уровням эстрадиола от 690 до 815 пг / мл. Однако при использовании пластырей с высокими дозами эстрадиола наблюдается неустойчивое всасывание и значительные различия в уровнях эстрадиола как между людьми, так и внутри них, при этом одно исследование показало, что уровни эстрадиола колеблются от 70 пг / мл до 1045 пг / мл.
Аденокарцинома простаты: исследование чрескожных гормонов (PATCH) - это рандомизированное контролируемое исследование трансдермальных пластырей с эстрадиолом в высоких дозах по сравнению с монотерапией агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона при лечении рака простаты примерно у 2200 мужчин.. В частности, проводится сравнение трех-четырех пластырей с эстрадиолом по 100 мкг / день (FemSeven) с имплантатами госерелина . Исследование было начато в марте 2006 г. и планируется завершить в августе 2021 г. Его цели включают сравнение выживаемости, сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости <86.>, фармакологическая активность (например, подавление уровней тестостерона ), другие побочные эффекты и токсичность и качество жизни. В дополнение к исследованию PATCH в июле 2017 года в исследование Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарств (STAMPEDE) была добавлена группа пластырей с высокими дозами эстрадиола (~ 2000 мужчин).
Пластыри с эстрадиолом связаны с местными кожными реакциями, такими как раздражение у 14,2% людей (с резервуарными пятнами), от легкой до умеренной эритемы (покраснение) у 50 у 60% людей, и аллергические реакции из-за кожной сенсибилизации. До 5% людей, использующих пластыри-резервуары, могут прекратить терапию из-за кожных реакций. Видимые остатки клея также часто остаются после удаления эстрадиоловых пластырей. Трансдермальный гель эстрадиола может служить альтернативой трансдермальным пластырям с эстрадиолом для людей, которые испытывают на них непереносимые кожные реакции. Пластыри с эстрадиолом не следует наносить на грудь, так как это может привести к высоким локальным уровням эстрадиола в груди и, следовательно, к увеличению вероятности болезненности груди.
Эстрадиол доступен как трансдермальный гель в виде гелевых дозаторов и гелевых пакетов. Основные гелевые диспенсеры с эстрадиолом включают EstroGel и Elestrin, в то время как основные гелевые продукты с эстрадиолом включают DiviGel и Sandrena. Гели эстрадиола вводятся ежедневно. Когда эстрадиол вводится в виде водно-спиртового геля, он высыхает в течение 2-5 минут после нанесения на кожу. Однократное нанесение трансдермального геля эстрадиола приводит к устойчивому повышению уровня эстрадиола в течение как минимум 24 часов. Кажущийся период полувыведения эстрадиола из трансдермального геля эстрадиола составляет 36 часов.
Было обнаружено, что однократное ежедневное применение 1,25 г геля для местного применения, содержащего 0,75 мг эстрадиола (торговая марка EstroGel) в течение 2 недель, дает средний пик эстрадиола и уровни эстрона 46,4 пг / мл и 64,2 пг / мл соответственно. Усредненные по времени уровни циркулирующих эстрадиола и эстрона с этим составом в течение 24-часового интервала между дозами составляли 28,3 пг / мл и 48,6 пг / мл, соответственно. Уровни эстрадиола и эстрона стабильны и относительно мало меняются в течение 24 часов после применения, что указывает на длительную продолжительность действия этого пути. Стабильный уровень эстрадиола достигается через 3 дня применения. Было обнаружено, что более высокая доза геля эстрадиола, содержащего 1,5 мг эстрадиола на ежедневное применение, дает средние уровни эстрадиола от 40 до 100 пг / мл и уровни эстрона 90 пг / мл, в то время как 3 мг в день приводят к соответствующему среднему значению. уровни эстрадиола и эстрона от 60 до 140 пг / мл и от 45 до 155 пг / мл. Гель эстрадиола для местного применения в дозировке 3 мг / день, как сообщается, эквивалентен 2 мг перорального эстрадиола с точки зрения терапевтических эффектов и подавления ФСГ, а также дает аналогичные уровни эстрадиола. Трансдермальный гель эстрадиола дает соотношение эстрадиола к эстрону примерно 1: 1.
Трансдермальный гель эстрадиола может использоваться в качестве формы высоких доз эстрогена у трансгендерных женщин. Однако необходимые дозы требуют нанесения на большую поверхность кожи, равную общей площади обеих ног для надлежащего поглощения. В результате гель трансдермального эстрадиола в высоких дозах не является основным средством лечения эстрогенами для большинства трансгендеров. Как и трансдермальные пластыри с эстрадиолом, гель с высокими дозами трансдермального эстрадиола также был изучен при лечении рака простаты. В этих исследованиях уровни эстрадиола с гелем или мазью эстрадиола составляли 84 пг / мл с 3 мг / день, 185 пг / мл с 6 мг / день, 107 пг / мл с 10 мг / день и 473 пг / мл с 20 мг / день. мг / день.
Исследования показали, что местное нанесение эстрадиола на грудь увеличивает локальный уровень эстрадиола в ткани груди.
Общая эндометриальная пролиферация <Сообщается, что доза трансдермального геля эстрадиола для женщин составляет 150 мг на цикл или 14 дней. Однако также было обнаружено, что гель эстрадиола 6 мг / день эффективен при пролиферации эндометрия у женщин.
Эстрадиол доступен в форме трансдермальных эмульсий и также распыляет. Эмульсии и спреи эстрадиола вводятся ежедневно.
Трансдермальные пластыри с эстрадиолом описываются как доставляющие фиксированное количество эстрадиола, такое как 50 мкг / день или 100 мкг / день. Однако существует большая индивидуальная вариабельность и внутриличностная вариабельность «фармакокинетических параметров трансдермального эстрадиола, и колебания уровней циркулирующего эстрадиола при использовании пластырей эстрадиола почти такие же большие, как и при пероральном приеме эстрадиола. Таким образом, фактическая скорость доставки эстрадиола и средние уровни эстрадиола, достигаемые с помощью трансдермальных пластырей с эстрадиолом, могут отличаться от описанных и средних уровней, наблюдаемых в клинических исследованиях, соответственно.
Широкий диапазон уровней эстрадиола. измеряются у женщин, использующих один и тот же пластырь или гель с эстрадиолом и дозировку, с примерно 10-кратной разницей в уровнях. При исследовании геля и пластырей эстрадиола максимальная разница в пиковых уровнях между людьми была 11-кратной для геля и 7-кратной для пластыря, а максимальная разница в площади под кривой уровни (общее воздействие) были 6-кратными для геля и 8-кратными для пластыря. Также сообщалось, что индивидуальная вариабельность биодоступности с пластами-резервуарами Estraderm колеблется от 25 до 225%. У 30% женщин, получавших пластырь с эстрадиолом 50 мкг / день, уровни эстрадиола низкие. Существуют также значительные краткосрочные внутрииндивидуальные различия в уровнях эстрадиола с эстрадиоловыми пластырями; Уровень эстрадиола может значительно колебаться от часа к часу. Кроме того, уровни эстрадиола с пластырями эстрадиола вечером выше, чем утром, что может быть связано с циркадными колебаниями кровотока в коже, которые могут влиять на всасывание. Что касается уровней эстрадиола «площадь под кривой», межиндивидуальная вариабельность трансдермального эстрадиола составляет от 20 до 44% при использовании различных трансдермальных составов, а внутрииндивидуальная вариабельность при трансдермальном эстрадиоле составляет 20%. 469>
Факторы, которые могут способствовать меж- и внутрииндивидуальной изменчивости трансдермального эстрадиола, включают расположение и толщину кожи; волосяной фолликул плотность; растворитель (спирт ) выпаривание ; кожа обезвоживание, температура окружающей среды и влажность ; и размер резервуара.
вагинальное эстрадиол доступен в форме таблеток, кремов, вкладышей или суппозитории и кольца. Вагинальные таблетки эстрадиола, кремы и вкладыши обычно вводятся от одного раза в день до двух раз в неделю, тогда как вагинальные эстрадиоловые кольца обладают длительным действием и заменяются каждые 90 дней. Вагинальный эстрадиол может использоваться как системная форма терапии эстрадиолом, так и в очень низких дозах для селективного достижения местного вагинального эффекта без системных эффектов, например, при лечении симптомов менопаузы, таких как атрофия и сухость влагалища.
Эстрадиол влагалища быстро и почти полностью всасывается. Абсорбция вагинального эстрадиола несколько выше у женщин с атрофией влагалища. Вагинальный эстрадиол обладает высокой биодоступностью и значительно повышенной эффективностью по сравнению с пероральным эстрадиолом, примерно в 10-20 раз превышающим эффективность перорального эстрадиола. Более высокая эффективность вагинального эстрадиола по сравнению с пероральным эстрадиолом связана с отсутствием первого прохождения, связанным с пероральным эстрадиолом, и из-за низкого местного метаболизма эстрадиола во влагалище. Из-за достигнутых высоких уровней эстрадиола ЛГ и ФСГ более сильно подавляются вагинальным эстрадиолом, чем другими путями.
Было обнаружено, что ежедневная доза 0,5 мг микронизированного эстрадиола вагинально приводит к уровням эстрадиола и эстрона 250 пг / мл и 130 пг / мл соответственно. Вагинальный эстрадиол имеет гораздо более высокое соотношение эстрадиола и эстрона по сравнению с пероральным эстрадиолом. Среднее соотношение эстрадиола к эстрадиолу с вагинальным эстрадиолом составляет 5: 1 по сравнению с 1: 5 в случае перорального эстрадиола, что составляет 10-кратную разницу.
Поскольку вагинальный эстрадиол не подлежит первому проходу и Обходит кишечник и печень, он не влияет на синтез белка в печени при менопаузальных заместительных дозах, аналогично трансдермальному эстрадиолу.
Уровни эстрадиола при ректальном введении эстрадиола женщинам после однократной дозы 1 мг 3 часов после введения дозы, 0,5 мг / день через 6 часов после последней дозы и 1 мг / день через 6 часов после последней дозы. Эстрадиол оценивался на предмет использования ректальным введением в количество исследований. Использование эстрадиола этим путем включает лечение симптомов менопаузы у женщин в постменопаузе. Ректальное введение эстрадиола качественно и количественно аналогично вагинальному введению эстрадиола. Использование эстрадиола ректальным путем значительно обходит печень и, следовательно, метаболизм первого прохождения, который происходит при пероральном эстрадиоле, аналогично другим парентеральным путям эстрадиола, таким как вагинальное и трансдермальное введение.. Раздражение кишечника обычно не возникает при приеме ректального эстрадиола. Не все люди принимают эстрадиол ректальным путем, и из-за его неудобств было сказано, что ректальное введение эстрадиола не имеет практического клинического значения.
Lauritzen (1986) сообщил. что через 3 часа после однократного ректального введения 1 мг микронизированного эстрадиола уровень эстрадиола увеличился на 620 пг / мл, а уровень эстрона увеличился на 120 пг / мл. Впоследствии Lauritzen (1987, 1990) сообщил, что 0,5 мг / день и 1 мг / день ректального эстрадиола приводили к соответствующим уровням эстрадиола 363 пг / мл и 515 пг / мл через 6 часов после последней дозы. Эти уровни эстрадиола довольно похожи на уровни, достигаемые вагинальным эстрадиолом. Отношение эстрадиола к эстрадиолу ректального эстрадиола составляет около 5: 1, что также является таким же, как у вагинального эстрадиола. Абсорбция ректального эстрадиола происходит быстро в течение 30-60 минут, максимальные уровни эстрадиола достигаются через 3 часа после введения дозы, а уровни циркулирующего эстрадиола, как сообщается, поддерживаются в течение 4-10 часов. Считается, что продолжительность ректального введения эстрадиола требует повторного введения 1-2 раза в день.
Ректальное введение эстриола, который имеет свойства, аналогичные эстрадиолу, также изучалось. Введение ректального суппозитория, содержащего 100 мг эстриола, привело к повышению уровня эстриола у беременных женщин в срок примерно на 53%. Уровни эстриола при доношенных сроках обычно составляют от 5000 до 20000 пг / мл, что позволяет предположить, что уровни эстриола могли увеличиться после введения суппозитория примерно на 5000-10 000 пг / мл (точные уровни не были предоставлены).
Внутримышечные инъекции - это инъекции в мышцу, например, в ягодичную или дельтовидную мышцу. Эстрадиол и сложные эфиры эстрадиола можно вводить в различных формах путем внутримышечной инъекции. Водные растворы эстрадиола и сложных эфиров эстрадиола при внутримышечной инъекции имеют быстрое начало и продолжительность аналогична, но немного более отсрочена, чем внутривенная инъекция. Однако внутримышечные инъекции масляных растворов, кристаллических водных суспензий и эмульсий эстрадиола и эфиров эстрадиола, а также растворов и суспензий эстрадиола полимеров и эстрадиола микросфер, действуют как длительные инъекции депо.
сложные эфиры эстрадиола, включая, помимо прочего, бензоат эстрадиола, эстрадиола валерат, эстрадиолципионат, эстрадиолэнантат и ундецилат эстрадиола, являются неактивными пролекарствами эстрадиола, которые превращаются в эстрадиол в организме. Вышеупомянутые эфиры эстрадиола представляют собой сложные эфиры жирных кислот и являются более липофильными (жирорастворимыми), чем эстрадиол. Больше липофильных соединений медленнее всасывается из места инъекции при введении депо внутримышечной инъекцией (в виде масляных растворов, водных суспензий и эмульсий), и, следовательно, более липофильные эфиры эстрадиола имеют более длительный срок действия, чем свободный эстрадиол или менее липофильные эфиры эстрадиола через этот путь. Полиэстрадиолфосфат представляет собой полимер гидрофильного (водорастворимого) эфира эстрадиола эстрадиолфосфат, который циркулирует в крови, но очень медленно метаболизируется в эстрадиол.
Считается, что биодоступность эстрадиола и сложных эфиров эстрадиола, вводимых при внутримышечной инъекции, по существу является полной. Для сравнения, биодоступность перорального эстрадиола составляет около 5%. Уровни эстрадиола, которые получаются при использовании типичных клинических доз эстрадиола и эфиров эстрадиола при внутримышечной инъекции, как правило, высоки по сравнению с типичными уровнями эстрадиола, которые возникают при других клинически используемых путях и формах эстрадиола.
| Эстроген | Форма | Доза (мг) | Продолжительность в зависимости от дозы (мг) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| EPD | CICD | ||||
| Эстрадиол | Aq. раствор | ? | – | <1 d | |
| Раствор масла | 40–60 | – | 1–2 ≈ 1–2 d | ||
| Вод. сусп. | ? | 3,5 | 0,5–2 ≈ 2–7 дней; 3,5 ≈>5 дней | ||
| Microsph. | ? | – | 1 ≈ 30 дней | ||
| Бензоат эстрадиола | Масляный раствор | 25–35 | – | 1,66 ≈ 2–3 дня; 5 ≈ 3–6 d | |
| Вод. сусп. | 20 | – | 10 ≈ 16–21 d | ||
| Эмульсия | ? | – | 10 ≈ 14–21 d | ||
| Дипропионат эстрадиола | Масляный раствор | 25–30 | – | 5 ≈ 5 –8 дней | |
| эстрадиола валерат | Масляный раствор | 20–30 | 5 | 5 ≈ 7–8 дней; 10 ≈ 10–14 сут;. 40 ≈ 14–21 сут; 100 ≈ 21–28 d | |
| Эстрадиол бенз. бутират | Масляный раствор | ? | 10 | 10 ≈ 21 d | |
| Эстрадиолципионат | Масляный раствор | 20–30 | – | 5 ≈ 11–14 d | |
| Водн. сусп. | ? | 5 | 5 ≈ 14–24 d | ||
| Эстрадиолэнантат | Масляный раствор | ? | 5–10 | 10 ≈ 20–30 d | |
| Эстрадиолдиенантат | Масляный раствор. | ? | – | 7,5 ≈>40 дней | |
| Эстрадиол ундецилат | Масляный раствор | ? | – | 10–20 ≈ 40–60 дней;. 25–50 ≈ 60–120 дней | |
| Полиэстрадиолфосфат | Aq. soln. | 40–60 | – | 40 ≈ 30 d; 80 ≈ 60 d;. 160 ≈ 120 d | |
| Estrone | Раствор масла | ? | – | 1–2 ≈ 2–3 d | |
| Водн. суспензия | ? | – | 0,1–2 ≈ 2–7 d | ||
| Эстриол | Раствор масла | ? | – | 1–2 ≈ 1–4 дня | |
| Полиэстриолфосфат | Водн. солн. | ? | – | 50 ≈ 30 дн.; 80 ≈ 60 d | |
| Примечания и источники Примечания: Все водные суспензии имеют микрокристаллический размер частиц. Продукция эстрадиола во время менструального цикла составляет 30–640 мкг / день (всего 6,4–8,6 мг в месяц или цикл). Сообщается, что для созревания вагинального эпителия бензоат эстрадиола или валерат эстрадиола составляет от 5 до 7 мг в неделю. Эффективная подавляющая овуляцию доза ундецилата эстрадиола составляет 20–30 мг / мес. Источники: См. Шаблон. | |||||
Водные растворы - это растворы соединения с водой. В отличие от других составов, таких как масляные растворы, водные суспензии и эмульсии, водные растворы эстрадиола и сложных эфиров эстрадиола для внутримышечной инъекции не инъекции депо. Вместо этого они быстро всасываются и выводятся, аналогично внутривенным инъекциям эстрадиола и сложных эфиров эстрадиола. Продолжительность действия водных растворов эстрадиола и эфиров эстрадиола при внутримышечной инъекции измеряется в часах.
Масляные растворы представляют собой растворы соединения с маслом., например кунжутное масло или касторовое масло. Когда свободные стероиды, такие как эстрадиол, вводятся в масляном растворе путем внутримышечной инъекции, они быстро всасываются и продолжительность относительно короткая. Разовая доза 1-2 мг эстрадиола в масляном растворе путем внутримышечной инъекции длится около 1-2 дней. Немногое продление продолжительности достигается при использовании больших доз. Тем не менее, продолжительность введения эстрадиола в масляном растворе при внутримышечной инъекции значительно больше, чем при внутривенной инъекции эстрадиола или валерата эстрадиола, продолжительность которых составляет всего несколько часов.
Напротив, внутримышечные инъекции эфиров эстрадиола в масляном растворе имеют продолжительность от нескольких дней до месяцев, в зависимости от вводимого эфира. После однократной внутримышечной инъекции 4 или 5 мг в масляном растворе пик эстрадиола составляет около 950 пг / мл с бензоатом эстрадиола через 2 дня, от 400 до 650 пг / мл с валератом эстрадиола через 2 дня и 250 пг / мл. до 350 пг / мл с ципионатом эстрадиола через 4 дня. Продолжительность приема 5 мг составляет 4 или 5 дней для эстрадиола бензоата, 7 или 8 дней для эстрадиола валерата и от 11 до 14 дней для эстрадиола ципионата. Различия в уровнях эстрадиола и разная продолжительность уровней эстрадиола обусловлены их разной скоростью высвобождения из масляного депо в месте инъекции. Чем дольше и, следовательно, более липофильный сложный эфир жирной кислоты, тем медленнее высвобождение из депо, тем ниже пиковые уровни эстрадиола и тем больше продолжительность.
Продолжительность приема эфиров эстрадиола в масляном растворе при внутримышечной инъекции зависит от дозы. Сообщается, что для эстрадиола валерата доза 5 мг имеет продолжительность от 7 до 8 дней, 10 мг - от 10 до 14 дней, 40 мг - от 2 до 3 недель и 100 мг - от 3 до 3 недель. 4 недели. Высокие дозы эстрадиола валерата, например 40 мг в неделю, могут достичь уровня эстрадиола при беременности. В исследовании псевдобеременности с внутримышечными инъекциями 40 мг / неделя эстрадиола валерата и 250 мг / нед гидроксипрогестерона капроата наблюдались уровни эстрадиола примерно от 2500 до 3000 пг / мл.
| Эстроген | Доза | Пиковые уровни | Время до пика | Продолжительность |
|---|---|---|---|---|
| Бензоат эстрадиола | 5 мг | E2: 940 пг / мл. E1: 343 пг / мл | E2: 1,8 дня. E1: 2,4 дня | 4–5 дней |
| эстрадиола валерат | 5 мг | E2: 667 пг / мл. E1: 324 пг / мл | E2: 2,2 дня. E1: 2,7 дня | 7–8 дней |
| эстрадиола ципионат | 5 мг | E2: 338 пг / мл. E1: 145 пг / мл | E2: 3,9 дня. E1: 5,1 дня | 11 дней |
| Примечания: Все через в / м инъекция из масляный раствор. Определения с помощью радиоиммуноанализа с хроматографическим разделением. Источники: См. Шаблон. | ||||
Водные суспензии представляют собой суспензии кристаллических частиц соединения в воде. Эстрадиол в микрокристаллической водной суспензии для внутримышечной инъекции ранее продавался в 1950-х годах под торговыми марками, такими как Aquadiol, Diogyn, Progynon A Water Suspension и Progynon Micropellets. Его использовали в дозе от 0,5 до 1,5 мг 2 или 3 раза в неделю. Ньюман (1950) обнаружил, что от 0,5 до 2 мг один раз в неделю было достаточно. Таким образом, препарат предположительно имел продолжительность в диапазоне от 2 до 7 дней.
Микрокристаллические водные суспензии эфиров эстрадиола, например, бензоата эстрадиола (торговые марки только Agofollin Depot и Было обнаружено, что фолливирин в комбинации с изобутиратом тестостерона ) имеет более длительную продолжительность действия, чем масляные растворы тех же сложных эфиров при введении посредством внутримышечной инъекции. В то время как продолжительность однократного внутримышечного введения аморфного бензоата эстрадиола в масляном растворе составляет 6 дней, продолжительность однократного внутримышечного введения микрокристаллического бензоата эстрадиола в водной суспензии составляет от 16 до 21 дня.
Продолжительность получения кристаллических водных суспензий сильно зависит от размера кристаллов. Стероиды и стероидные сложные эфиры жирных кислот являются липофильными и имеют очень низкую растворимость в воде. Когда они находятся во взвешенном состоянии в форме кристаллов в воде, эти кристаллы растворяются медленно, высвобождая стероид со своей поверхности в процессе. Чем больше размер частиц кристаллов, тем медленнее скорость растворения. Когда кристаллическую водную суспензию стероида вводят внутримышечной инъекцией, кристаллическое депо, суспендированное в жидкости, образуется локально внутри мышцы. Эти кристаллы медленно растворяются, и стероид постепенно всасывается в организм, что приводит к длительному действию таких препаратов. Размер частиц 10 мкм или менее не оказывает видимого эффекта депо.
Для водных суспензий стероидов требуется игла большего размера ,, чтобы кристаллы стероида могли проходить через просвет иглы. Водные суспензии создают риск реакций в месте инъекции, таких как местное раздражение, отек и покраснение, часто с сильной болью. Реакции хуже с кристаллами большего размера. Было обнаружено, что размер частиц более 300 мкм в случае бензоата эстрадиола является слишком болезненным для использования. Местные реакции в месте инъекции, которые не возникают с масляными растворами, ограничивают клиническое применение водных суспензий эстрадиола и его сложных эфиров, а также других стероидов.
Эмульсии смеси несмешивающихся жидкостей. Эмульсии вода-в-масле бензоата эстрадиола оценивались как препараты длительного действия для внутримышечной инъекции в 1940-х и 1950-х годах. Раньше продавались препараты только бензоата эстрадиола под торговой маркой Menformon-Emulsion и с прогестероном под торговой маркой Di-Pro-Emulsion. Доза 10 мг бензоата эстрадиола в виде эмульсии при внутримышечной инъекции длится от 2 до 3 недель. Это аналогично продолжительности действия водной суспензии 10 мг бензоата эстрадиола или масляного раствора 10 мг валерата эстрадиола. Эмульсии стероидов для внутримышечной инъекции имеют аналогичные свойства (например, продолжительность действия) по сравнению с водными суспензиями. Сообщалось о болезненных реакциях в месте инъекции при применении эмульсии. аналогично суспензиям.
Полимеры представляют собой большие молекулы повторяющихся субъединиц. Полиэстрадиолфосфат (торговая марка Эстрадурин) представляет собой воду -растворимый сложный эфир эстрадиола в форме полимера и очень медленно гидролизуемого пролекарства эстрадиола. Он составлен в виде водного раствора и вводится внутримышечно. Лекарство имеет исключительно длительную продолжительность действия с периодом полувыведения около 70 дней или 10 недель после однократной инъекции. Уровни эстрадиола во время терапии полиэстрадиолфосфатом очень постоянны и однородны. Уровни эстрадиола после 6 месяцев лечения полиэстрадиолфосфатом составляли около 350, 450 и 650 пг / мл с дозами 160, 240 и 320 мг один раз в месяц соответственно. Полиэстрадиолфосфат в основном снят с производства и остается доступным только в нескольких странах.
Микросферы представляют собой микроскопические сферические частицы, которые можно использовать для инкапсуляции соединений. Эстрадиол доступен в форме водной суспензии 1,0 мг эстрадиола в микросферах для использования внутримышечно один раз в месяц под торговой маркой Juvenum E в Мексике. Он достигает уровней циркулирующего эстрадиола от 163 до 219 пг / мл в течение первых 3-12 часов после инъекции, которые снижаются до 42-66 пг / мл в течение первых 4 дней после инъекции и до 20-35 пг / мл. через 8 дней, при этом уровни остаются в этом диапазоне после этого более 30 дней. Эти уровни эстрадиола аналогичны нормальным уровням, которые возникают во время ранней фолликулярной фазы менструального цикла у пременопаузальных женщин (от 24 до 75 пг / мл). Выведение состава происходит в три фазы: быстрая фаза в первые 2 дня, вторая фаза в течение 2-12 дней с биологическим периодом полувыведения от 7 до 10 дней. и третья фаза, в которой уровни эстрадиола остаются повышенными по сравнению с исходным уровнем до 30 дней.
Эфиры эстрадиола, такие как валерат эстрадиола и ципионат эстрадиола, можно вводить посредством подкожной инъекции вместо внутримышечной инъекции. Было обнаружено, что подкожная и внутримышечная инъекция ципионата эстрадиола в водной суспензии приводит к практически идентичным уровням эстрадиола и другим фармакокинетическим параметрам (например, продолжительности). Исследования показали, что подкожная инъекция тесно связанных эфиров стероидов в масле, таких как сложные эфиры андрогена тестостерона ципионат, энантат тестостерона и нандролон деканоат эффективен и имеет фармакокинетику, аналогичную внутримышечной инъекции. Кроме того, исследования показали, что многие внутримышечные инъекции на самом деле являются подкожными инъекциями, поскольку люди часто не проникают достаточно глубоко, чтобы ввести в мышцу при попытке выполнить внутримышечную инъекцию, а вместо этого вводят инъекции в подкожно-жировой слой над мышцей. Это особенно характерно для инъекций в ягодицы и у лиц с избыточным весом и ожирением из-за более толстого слоя жира над мышцами. Подкожные инъекции эфиров эстрадиола могут быть проще и менее болезненны для выполнения, чем внутримышечные инъекции, и, следовательно, могут привести к лучшему соблюдению режима терапии и удовлетворенности терапией.
Эстрадиол можно вводить очень быстро. длительной формы посредством подкожной имплантации чистого кристаллического эстрадиола, спрессованного в небольшую твердую цилиндрическую таблетку . Эти гранулы медленно и полностью растворяются и заменяются каждые 6-12 месяцев, обеспечивая высокий и очень постоянный уровень циркулирующего эстрадиола. Они хирургически вставляются с помощью троакара обученным врачом в медицинском кабинете или клинике и могут быть помещены в места, включая нижнюю часть брюшной полости, нижняя спина, ягодицы или бедра. Подкожные гранулы, содержащие 20 мг эстрадиола (торговая марка Meno-Implant) или 25, 50 или 100 мг эстрадиола (торговая марка Estradiol Implants; прекращено) для замены, обычно один раз в 6 месяцев (диапазон от 4 до 8 месяцев), доступны или были доступны как одобренные фармацевтические препараты. Применялось до 800 мг эстрадиола на имплантацию. Фармацевтические имплантаты в виде гранул эстрадиола использовались почти исключительно в Соединенном Королевстве, но также были доступны в Австралии и Нидерландах. Однако гранулы эстрадиола были прекращены как в Великобритании, так и в Австралии. Имплант эстрадиола не был одобрен FDA в качестве фармацевтического препарата в США, но имплантаты гормональных гранул, включая гранулы эстрадиола, доступны в этой стране в виде составных продуктов.
Имплантаты гранул эстрадиола имеют то преимущество, что некоторым женщинам, по-видимому, требуются более высокие уровни эстрадиола для адекватного облегчения симптомов менопаузы, а подкожные гранулы эстрадиола легко достигают таких уровней. И наоборот, это не обязательно касается перорального или трансдермального эстрадиола. Еще одно важное преимущество имплантатов гранул с эстрадиолом - удобство и гарантированное соответствие. У них также нет проблем, касающихся метаболизма первого прохождения и синтеза белка печени перорального эстрадиола. Основным недостатком имплантатов гранул эстрадиола является то, что они не могут быть легко удалены, если это необходимо. Также есть опасения по поводу накопления уровня эстрадиола при длительной повторной имплантации гранул. Уровни эстрадиола могут оставаться выше исходного уровня в течение года или в некоторых случаях от 3 до 4 лет после последнего введения гранул. В течение этого времени следует продолжать терапию прогестагеном, чтобы избежать риска изменений эндометрия. Во время терапии имплантатами эстрадиоловых гранул рекомендуется регулярный мониторинг уровней эстрадиола и корректировка дозировки.
Тахифилаксия облегчения вазомоторных симптомов или приливов, возвращающихся даже при нормальных или супрафизиологических уровни эстрадиола, может наблюдаться в небольшой группе случаев при имплантации гранул эстрадиола. Причина этого неизвестна, но была выдвинута гипотеза, что это парадоксальный эффект достигнутых высоких уровней эстрадиола и / или в результате десенсибилизации рецептора, вызванной долгосрочным постепенным снижением уровней эстрадиола. Считается, что такие симптомы возникают, когда уровень эстрадиола начинает снижаться, хотя есть также сообщения о том, что такие симптомы возникают через 3–16 недель (от 1 до 4 месяцев) после введения гранул, когда уровни эстрадиола все еще должны оставаться постоянными. Приливы особенно отмечены у беременных женщин с очень высоким и постоянно повышающимся уровнем эстрадиола. Когда при приеме гранул эстрадиола возникают повторные приливы, леченные женщины часто жалуются, что их гранулы «закончились». Такие симптомы можно временно устранить с помощью дополнительного перорального или трансдермального эстрадиола.
После введения гранул эстрадиола уровни эстрадиола быстро увеличиваются, остаются постоянными в течение примерно 4 месяцев, а затем постепенно снижаются. Было обнаружено, что пеллеты эстрадиола подкожно 25 мг приводят к среднему уровню эстрадиола 90 пг / мл в течение 6 месяцев, в то время как две пеллеты по 25 мг (всего 50 мг) приводят к уровням эстрадиола 180 пг / мл через 24 часа и уровням 100 мкг / мл. до 120 пг / мл в течение 6 месяцев. Гранулы с более высокими дозами дали уровни эстрадиола: 50 мг - 100 пг / мл, 75 мг - 140 пг / мл и 100 мг - 150 пг / мл. Уровни эстрадиола обычно на 50% выше, чем у эстрона, при соотношении эстрадиола к эстрону 1,5: 1. Очень высокие уровни эстрадиола от 400 до 1000 пг / мл наблюдались у небольшой группы женщин, получавших гранулы эстрадиола, и особенно у тех, у кого наблюдались симптомы тахифилаксии.
Имплантаты гранул эстрадиола изучались при лечении рака простаты у мужчин.
Внутриутробное введение эстрадиола изучалось при лечении гипоплазии матки у женщин.
Введение эстрадиола с помощью внутривенной инъекции было изучено. Он достигает чрезвычайно высоких пиковых уровней эстрадиола, но имеет очень короткую продолжительность. Kuhnz et al. (1993) сообщили, что однократная внутривенная инъекция 0,3 мг эстрадиола привела к пиковой концентрации эстрадиола 8321 пг / мл через 5 минут после инъекции. Уровни эстрадиола снизились до 1628 пг / мл через 30 минут, до 778 пг / мл через 1 час и до 23 пг / мл через 6 часов. Leyendecker et al. (1975) сообщили, что однократная внутривенная инъекция 20 мг эстрадиола приводила к уровню эстрадиола 2950 пг / мл через 12 часов после инъекции (более ранние временные точки не измерялись). После этого уровни эстрадиола снизились примерно до 400 пг / мл через 24 часа после инъекции и достигли уровня, близкого к исходному, 45 пг / мл через 48 часов. Отношение эстрадиола к эстрону изначально очень высокое (например, около 10: 1 на пике), но становится меньше по мере снижения уровня эстрадиола. период полувыведения внутривенного эстрадиола составляет около 6 минут, а конечный период полувыведения внутривенного эстрадиола составляет от 0,5 до 2 часов. Пиковые уровни эстрадиола намного выше, а продолжительность намного короче, когда эстрадиол вводится внутривенно, чем когда сложные эфиры эстрадиола вводятся внутримышечной или подкожной инъекцией.
Введение валерата эстрадиола внутривенно инъекция также была изучена. Было обнаружено, что в крови он очень быстро расщепляется на эстрадиол. Метаболизм валерата эстрадиола не отличается при внутривенной и внутримышечной инъекции.
Хотя сам эстрадиол не использовался клинически для внутривенных инъекций, некоторые препараты эстрогена, такие как конъюгированные эстрогены и эстрамустин фосфаты доступны в составах, предназначенных для внутривенной инъекции. Оба этих препарата частично действуют как пролекарства эстрадиола. Внутривенный состав конъюгированных эстрогенов доступен в дозе 25 мг на инъекцию и используется для лечения аномального маточного кровотечения из-за его способности быстро и временно усиливать коагуляцию. Он также использовался не по назначению для лечения сильного кровотечения после гистероскопической метропластики и в качестве средства экстренной контрацепции. Состав вводится в виде однократной инъекции, но при необходимости его можно повторить через 6-12 часов. Внутривенный эстрамустин фосфат имеет относительно длительный срок действия и, как и пероральный эстрамустин фосфат, используется при лечении рака простаты. Первоначально эстрамустин фосфат был введен в виде препарата для внутривенного введения и только позже был введен в качестве перорального препарата. После введения более удобной пероральной формы от внутривенного введения эстрамустинфосфата в значительной степени отказались.
Изучено внутривенное введение больших доз эстрогенов.
Эстрадиол хорошо всасывается независимо от пути введения. Однако биодоступность эстрадиола существенно различается в зависимости от разных путей введения. Пероральный эстрадиол имеет среднюю биодоступность около 5%, что требует относительно высоких доз эстрадиола для получения эффекта. Эстрадиол, вводимый в виде сложного эфира путем внутримышечной или подкожной инъекции, обладает полной биодоступностью.
Эстрадиол быстро распределяется по всему телу, с фазой распределения примерно Через 6 минут после внутривенной инъекции. Эстрадиол поглощается клетками посредством пассивной диффузии из-за его липофильности. Из-за связывания с ER эстрадиол преимущественно концентрируется в тканях с самым высоким содержанием ER. У животных эти ткани включают матку, влагалище, молочные железы, гипофиз, гипоталамус, другие области мозга, жировая ткань, печень и надпочечники среди других тканей. В отличие от эстрадиола, из-за его низкого сродства к ER, эстрон не накапливается в тканях-мишенях. Было обнаружено, что эстрадиол проникает через гематоэнцефалический барьер у макак-резусов. Было обнаружено, что объем распределения эстрадиола составляет от 0,85 до 1,17 л / кг. Однако в другом исследовании его объем распределения составил всего 0,082 ± 0,015 л / кг (4,8 л у женщин со средним весом 58,4 кг).
Что касается связывания с белками плазмы, эстрадиол является свободно связывается с альбумином и прочно с SHBG, при этом примерно от 97 до 98% эстрадиола связывается с белками плазмы. В кровотоке примерно 38% эстрадиола связано с SHBG и 60% связано с альбумином, а от 2 до 3% - в свободном или несвязанном виде. Однако при пероральном приеме эстрадиола увеличивается продукция ГСПГ в печени и, следовательно, уровни ГСПГ (например, + 50%), и это приводит к относительно пониженной фракции свободного эстрадиола. Поскольку биологически активен только свободный эстрадиол, не связанный с белками плазмы или SHBG, это может в некоторой степени снизить эффективность перорального эстрадиола. Однако исследование показало, что свободная фракция эстрадиола была аналогична дозам эстрадиола для перорального и местного применения, которые приводили к эквивалентному общему уровню эстрадиола.
 эстрадиол эстрона сульфат эстрона глюкуронид . 2-гидроксиэстрон эстрон 4-гидроксиэстрон. 2-метоксиэстрон 16α-гидроксиэстрон 4- Метоксиэстрон. 17-Эпиестриол Эстриол 16-Эпиестриол. . 17β-HSD EST STS UGT1A3. UGT1A9. . CYP450 CYP450. . COMT CYP450 COMT. . неопознанный 17β-HSD неопознанный Описание: метаболические пути, участвующие в метаболизме эстрадиола и других природных эстрогенов (например, эстрон, эстриол ) у людей. Помимо метаболических превращений, показанных на диаграмме, конъюгация (например, сульфатирование и глюкуронирование ) происходит в случае эстрадиола и метаболиты эстрадиола, которые имеют одну или несколько доступных гидроксильных (–OH) групп. Источники: См. Страницу-шаблон. |
Существует несколько основных путей метаболизма эстрадиола , которые происходят как в печени, так и в другие ткани :
Печень почти полностью отвечает за метаболизм эстрадиола.
Как дегидрирование эстрадиола с помощью 17β-HSD в эстрон, так и конъюгирование с конъюгатами эстрогена являются обратимым преобразованием. действия. Однако в отношении сульфатирования и десульфатирования преобразование эстрона в сульфат эстрона является преобладающим по сравнению с обратной реакцией.
Эстрадиол также может быть обратимо преобразован в длинномерный жилые липоидные формы эстрадиола, такие как эстрадиолпальмитат и стеарат эстрадиола в качестве второстепенного пути метаболизма.
период полувыведения эстрадиола, вводимого с помощью внутривенной инъекции, составляет 2 часа у мужчин и от 27 до 50 минут у женщин. Другие способы введения эстрадиола, такие как пероральное введение или внутримышечная инъекция, имеют гораздо более длительный период полувыведения и продолжительность действия из-за (1) образования большой циркулирующий резервуар устойчивых к метаболизму конъюгатов эстрогена, которые могут быть снова преобразованы обратно в эстрадиол и / или (2) образование медленно высвобождающихся депо.
Скорость метаболического клиренса эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона составляют 580 л / день / м, 1050 л / день / м и 80 л / день / м, соответственно.
Разовая доза перорального эстрадиола валерата выводится 54% с мочой и 6% с фекалиями. Значительное количество эстрадиола также выводится с желчью . метаболиты эстрадиола с мочой преимущественно присутствуют в форме конъюгатов эстрогена, включая глюкурониды и, в меньшей степени, сульфаты. Основные метаболиты эстрадиола в моче: глюкуронид эстрона (13–30%), 2-гидроксиэстрон (2,6–10,1%), неизмененный эстрадиол (5,2–7,5%), эстриол (2,0–5,9%), и 16α-гидроксиэстрон (1,0–2,9%). После внутривенной инъекции меченого эстрадиола женщинам почти 90% выводится с мочой и калом в течение 4-5 дней. Энтерогепатическая рециркуляция вызывает задержку выведения эстрадиола.
