Фагосома

редактировать
Фагоцитоз бактерии, показывающий образование фагосомы и фаголизосомы

В клеточной биологии, a фагосома представляет собой везикулу, образованную вокруг частицы, поглощенной фагоцитом посредством фагоцитоза. Профессиональные фагоциты включают макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки (DC). Фагосома образуется путем слияния клеточной мембраны вокруг микроорганизма, стареющей клетки или апоптотической клетки. Фагосомы содержат мембраносвязанные белки для набора и слияния с лизосомами с образованием зрелых фаголизосом. Лизосомы содержат гидролитические ферменты и активные формы кислорода (ROS), которые убивают и переваривают патогены. Фагосомы также могут образовываться в непрофессиональных фагоцитах, но они могут охватывать только меньший диапазон частиц и не содержат АФК. Полезные материалы (например, аминокислоты ) из переваренных частиц перемещаются в цитозоль, а отходы удаляются посредством экзоцитоза. Формирование фагосом имеет решающее значение для гомеостаза тканей и как врожденной, так и адаптивной защиты хозяина от патогенов.

Однако некоторые бактерии могут использовать фагоцитоз в качестве стратегии инвазии. Они либо воспроизводятся внутри фаголизосомы (например, Coxiella spp.), Либо уходят в цитоплазму до того, как фагосома сливается с лизосомой (например, Rickettsia spp.). Многие микобактерии, включая Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium paratuberculosis, могут манипулировать хозяином макрофагом для предотвращения слияния лизосом с фагосомами и создания зрелых фаголизосом. Такое неполное созревание фагосомы поддерживает среду, благоприятную для патогенов внутри нее.

Содержание

  • 1 Формирование
    • 1.1 Опсонизация
    • 1.2 Нефагоцитарные клетки
  • 2 Структура
  • 3 Процесс созревания
    • 3.1 Регуляция слияния
    • 3.2 Фаголизосома
  • 4 Функция
    • 4.1 Распад патогенов
    • 4.2 Воспаление
    • 4.3 Представление антигена
    • 4.4 Питательные вещества
    • 4.5 Клиренс ткани
    • 4.6 Аутофагосома
  • 5 Бактериальное уклонение и манипуляции
  • 6 См. Также
  • 7 Ссылки

Образование

Фагосомы достаточно велики, чтобы разлагать целые бактерии или апоптозные и стареющие клетки, которые являются обычно>0,5 мкм в диаметре. Это означает, что фагосома на несколько порядков больше, чем эндосома, которая измеряется в нанометрах.

. Фагосомы образуются, когда патогены или опсонины связываются с трансмембранным рецептором, которые случайным образом распределяются на поверхности клеток фагоцитов. При связывании передача сигналов «снаружи внутрь» запускает полимеризацию актина и образование псевдоподий, которые окружают и сливаются с микроорганизмом. Протеинкиназа C, фосфоинозитид-3-киназа и фосфолипаза C (PLC) все необходимы для передачи сигналов и контроля интернализации частиц. По мере окружения патогена с частицей может связываться большее количество рецепторов на поверхности клетки по типу «застежки-молнии», увеличивая связывание авидность. рецептор Fc (FcR), рецепторы комплемента (CR), рецептор маннозы и дектин-1 являются фагоцитарными рецепторами, что означает, что они могут вызывать фагоцитоз, если они экспрессируются в нефагоцитарных клетках, таких как фибробласты. Другие белки, такие как Toll-подобные рецепторы, участвуют в распознавании паттернов патогенов и часто рекрутируются в фагосомы, но не вызывают специфического запуска фагоцитоза в нефагоцитарных клетках, поэтому они не считаются фагоцитарными рецепторами.

Опсонизация

Опсонины представляют собой молекулярные метки, такие как антитела и комплементы, которые прикрепляются к патогенам и активируют фагоцитоз. Иммуноглобулин G (IgG) является основным типом антител, присутствующих в сыворотке. Это часть адаптивной иммунной системы, но она связана с врожденной реакцией, рекрутируя макрофаги для фагоцитоза патогенов. Антитело связывается с микробами с вариабельным Fab-доменом, а Fc-домен связывается с Fc-рецепторами (FcR), вызывая фагоцитоз.

Опосредованная комплементом интернализация имеет гораздо менее значительные мембранные выступы, но нисходящая передача сигналов обоих путей сходится, чтобы активировать Rho GTPases. Они контролируют полимеризацию актина, которая необходима для слияния фагосомы с эндосомами и лизосомами.

Нефагоцитарные клетки

Другие непрофессиональные фагоциты обладают некоторой степенью фагоцитарной активности, например эпителиальные клетки щитовидной железы и мочевого пузыря, которые могут поглощать эритроциты и эпителиальные клетки сетчатки, которые усваивают стержни сетчатки. Однако непрофессиональные фагоциты не экспрессируют специфические фагоцитарные рецепторы, такие как FcR, и имеют гораздо более низкую скорость интернализации.

Некоторые инвазивные бактерии могут также индуцировать фагоцитоз в нефагоцитарных клетках, чтобы опосредовать захват организма хозяином. Например, Shigella может секретировать токсины, которые изменяют цитоскелет хозяина и проникают в базолатеральную сторону энтероцитов.

Структура

Поскольку мембрана фагосомы формируется путем слияния плазматическая мембрана, основной состав фосфолипидного бислоя является таким же. Затем эндосомы и лизосомы сливаются с фагосомой, чтобы внести свой вклад в мембрану, особенно когда поглощенная частица очень большая, например, паразит. Они также доставляют различные мембранные белки в фагосому и модифицируют структуру органелл.

Фагосомы могут поглощать искусственные шарики латекса низкой плотности, а затем очищаться в градиенте концентрации сахарозы, что позволяет изучать структуру и состав. Процесс созревания также можно охарактеризовать путем очистки фагосом в разные моменты времени. Ранние фагосомы характеризуются Rab5, который переходит в Rab7 по мере созревания пузырьков в поздние фагосомы.

Процесс созревания

Зарождающаяся фагосома по своей природе не является бактерицидной. По мере созревания он становится более кислым от pH 6,5 до pH 4 и приобретает характерные белковые маркеры и гидролитические ферменты. Различные ферменты действуют при различных оптимальных значениях pH, образуя диапазон, поэтому каждый из них работает на узких стадиях процесса созревания. Активность ферментов можно точно настроить, изменив уровень pH, что обеспечивает большую гибкость. Фагосома движется вдоль микротрубочек цитоскелета, последовательно сливаясь с эндосомами и лизосомами в динамическом режиме «поцелуй и беги». Этот внутриклеточный транспорт зависит от размера фагосом. Органеллы большего размера (диаметром около 3 мкм) очень устойчиво транспортируются от периферии клетки к перинуклеарной области, тогда как органеллы меньшего размера (диаметром около 1 мкм) переносятся более двунаправленно взад и вперед между центром клетки и периферией клетки. 55>Вакуолярные протонные насосы (v-АТФаза) доставляются к фагосомам для подкисления компартмента органелл, создавая более враждебную среду для патогенов и облегчая деградацию белков. Бактериальные белки денатурируются при низком pH и становятся более доступными для протеаз, на которые не влияет кислая среда. Позднее ферменты рециркулируются из фаголизосомы перед перевариванием, поэтому они не теряются. Состав фосфолипидной мембраны также изменяется по мере созревания фагосомы.

Слияние может длиться от нескольких минут до часов в зависимости от содержимого фагосомы; Слияние, опосредованное FcR или рецептором маннозы, длится менее 30 минут, но фагосомам, содержащим латексные шарики, может потребоваться несколько часов для слияния с лизосомами. Предполагается, что состав фагосомной мембраны влияет на скорость созревания. Mycobacterium tuberculosis имеет очень гидрофобную клеточную стенку, которая, как предполагается, предотвращает рециклинг мембран и рекрутирование факторов слияния, поэтому фагосома не сливается с лизосомами, а бактерия избегает деградации.

Меньший просвет молекулы переносятся путем слияния быстрее, чем более крупные молекулы, что свидетельствует о том, что во время «поцелуя и бега» между фагосомой и другими везикулами образуется небольшой водный канал, через который возможен только ограниченный обмен.

Регулирование слияния

Вскоре после интернализации F-актин деполимеризуется из вновь образованной фагосомы, так что он становится доступным для эндосом для слияния и доставки белков. Процесс созревания делится на раннюю и позднюю стадии в зависимости от характерных белковых маркеров, регулируемых малыми Rab GTPases. Rab5 присутствует на ранних фагосомах и контролирует переход к поздним фагосомам, маркированным Rab7.

Rab5 привлекает киназу PI-3 и другие связывающие белки, такие как Vps34, на мембрану фагосомы, поэтому эндосомы могут доставлять белки в фагосому. Rab5 частично участвует в переходе к Rab7 через комплекс CORVET и комплекс HOPS у дрожжей. Точный путь созревания у млекопитающих не совсем понятен, но предполагается, что HOPS может связывать Rab7 и замещать ингибитор диссоциации гуанозиновых нуклеотидов (GDI). Rab11 участвует в рециркуляции мембраны.

Фаголизосома

Фагосома сливается с лизосомами с образованием фаголизосомы, которая обладает различными бактерицидными свойствами. Фаголизосома содержит реактивный кислород и азот (ROS и RNS) и гидролитические ферменты. Компартмент также является кислым из-за протонных насосов (v-АТФаз), которые транспортируют H через мембрану, используемые для денатурирования бактериальных белков.

Точные свойства фаголизосом варьируются в зависимости от типа фагоцита. Те, что находятся в дендритных клетках, обладают более слабыми бактерицидными свойствами, чем те, что находятся в макрофагах и нейтрофилах. Также макрофаги делятся на провоспалительные «киллеры» M1 и «ремонтные» M2. Фаголизосомы M1 могут метаболизировать аргинин в высокореактивный оксид азота, в то время как M2 использует аргинин для производства орнитина, способствующего пролиферации клеток и восстановлению тканей.

Функция

Распад патогена

Макрофаги и нейтрофилы - это профессиональные фагоциты, отвечающие за большую часть деградации патогенов, но у них разные бактерицидные методы. Нейтрофилы имеют гранулы, которые сливаются с фагосомой. Гранулы содержат НАДФН-оксидазу и миелопероксидазу, которые продуцируют токсичные производные кислорода и хлора для уничтожения патогенов при окислительном взрыве. Протеазы и антимикробные пептиды также высвобождаются в фаголизосомы. В макрофагах отсутствуют гранулы, и они больше полагаются на закисление фаголизосом, гликозидазы и протеазы для переваривания микробов. Фагосомы в дендритных клетках менее кислые и обладают гораздо более слабой гидролитической активностью из-за более низкой концентрации лизосомных протеаз и даже наличия ингибиторов протеаз.

Воспаление

Формирование фагосом связано с воспалением через общие сигнальные молекулы. Киназа PI-3 и PLC участвуют как в механизме интернализации, так и в запуске воспаления. Эти два белка, наряду с Rho GTPases, являются важными компонентами врожденного иммунного ответа, индуцируя продукцию цитокинов и активируя сигнальный каскад MAP-киназы. Вырабатываются провоспалительные цитокины, включая IL-1β, IL-6, TNFα и IL-12.

Этот процесс жестко регулируется, и воспалительная реакция варьируется в зависимости от типа частицы внутри фагосомы. Апоптотические клетки, инфицированные патогеном, вызывают воспаление, но поврежденные клетки, которые деградируют как часть нормального тканевого обмена, не вызывают. Ответ также различается в зависимости от опсонин-опосредованного фагоцитоза. FcR и реакции, опосредованные рецептором маннозы, производят провоспалительные реактивные формы кислорода и молекулы арахидоновой кислоты, но реакции, опосредованные CR, не приводят к этим продуктам.

Презентация антигена

Незрелые дендритные клетки (ДК) могут фагоцитозировать, но зрелые ДК не могут из-за изменений в Rho GTPases, участвующих в ремоделировании цитоскелета. Фагосомы DC менее гидролитичны и кислые, чем фагосомы макрофагов и нейтрофилов, поскольку DC в основном участвуют в презентации антигена, а не в деградации патогена. Они должны удерживать фрагменты белка подходящего размера для специфического распознавания бактериями, поэтому пептиды разлагаются лишь частично. Пептиды бактерий попадают в главный комплекс гистосовместимости (MHC). Пептидные антигены представлены лимфоцитам, где они связываются с рецепторами Т-клеток и активируют Т-клетки, преодолевая разрыв между врожденным и адаптивным иммунитетом. Это характерно для млекопитающих, птиц и челюстных рыб, поскольку насекомые не обладают адаптивным иммунитетом.

Фагоцитоз - амеба

Питательные вещества

Древние одноклеточные организмы, такие как амеба, используют фагоцитоз как способ получения питательных веществ, а не как иммунную стратегию. Они поглощают другие более мелкие микробы и переваривают их внутри фагосомы со скоростью около одной бактерии в минуту, что намного быстрее, чем профессиональные фагоциты. Основным источником пищи почвенной амебы Dictyostelium discoideum являются бактерии Legionella pneumophila, вызывающие болезнь легионеров у людей. Созревание фагосом у амебы очень похоже на созревание макрофагов, поэтому они используются в качестве модельного организма для изучения процесса.

Клиренс ткани

Фагосомы разрушают стареющие клетки и апоптотические клетки для поддержания гомеостаза тканей. Эритроциты имеют одну из самых высоких скоростей обновления в организме, и они фагоцитируются макрофагами в печени и селезенке. У эмбриона процесс удаления мертвых клеток недостаточно изучен, но он не выполняется макрофагами или другими клетками, происходящими из гемопоэтических стволовых клеток. Только у взрослого человека апоптотические клетки фагоцитируются профессиональными фагоцитами. Воспаление вызывается только определенными патогенами- или молекулярными паттернами, связанными с повреждением (PAMP или DAMP), удаление стареющих клеток не вызывает воспаления.

Аутофагосома

Аутофагосомы отличаются от фагосом тем, что они в основном используются для избирательной деградации поврежденных цитозольных органелл, таких как митохондрии (митофагия ). Однако, когда клетка голодает или испытывает стресс, аутофагосомы также могут неизбирательно разрушать органеллы, чтобы обеспечить клетку аминокислотами и другими питательными веществами. Аутофагия не ограничивается профессиональными фагоцитами, она впервые была обнаружена в гепатоцитах крыс клеточным биологом Кристианом де Дюв. Аутофагосомы имеют двойную мембрану, внутреннюю - от охваченной органеллы, а внешняя мембрана предположительно образована из эндоплазматического ретикулума или промежуточного отсека ER-Golgi (ERGIC). Аутофагосома также сливается с лизосомами для разрушения своего содержимого. Когда M. tuberculosis подавляют закисление фагосом, гамма-интерферон может вызвать аутофагию и спасти процесс созревания.

Уклонение бактерий и манипуляции

Многие бактерии эволюционировали, чтобы избежать бактерицидных свойств фагосом или даже использовать фагоцитоз в качестве стратегии инвазии.

  • Mycobacterium tuberculosis нацелены на макрофаги M2 в нижних отделах дыхательного пути, которые не производят АФК. M. tuberculosis также может манипулировать сигнальными путями, секретируя фосфатазы, такие как PtpA и SapM, которые нарушают рекрутирование белков и блокируют закисление фагосом.
  • Legionella pneumophila может повторно моделировать мембрану фагосомы, имитируя везикулы в других частях секреторный путь, поэтому лизосомы не распознают фагосому и не сливаются с ней. Бактерия выделяет токсины, которые препятствуют перемещению хозяина, поэтому содержащая легионелла вакуоль привлекает мембранные белки, обычно обнаруживаемые в эндоплазматическом ретикулуме или ERGIC. Это перенаправляет секреторные везикулы к модифицированной фагосоме и доставляют питательные вещества к бактерии.
  • Listeria monocytogenes секретирует порообразующий белок листериолизин O, так что бактерия может ускользнуть из фагосомы в цитозоль. Листериолизин активируется кислой средой фагосомы. Кроме того, Listeria секретирует два фермента фосфолипазы C, которые способствуют ускользанию фагосом.

См. Также

Ссылки

.

Последняя правка сделана 2021-06-01 11:39:28
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте