Анемия, вызванная дефицитом витамина B12

редактировать
Анемия, вызванная дефицитом витамина B12
Витамин B 12 дефицитная анемия
Другие названияПернициозная анемия, анемия Бирмера, анемия Аддисона, анемия Аддисона – Бирмера
Метапластический атрофический гастрит - тело - хромогранин А - intermed mag.jpg
Микрофотография, на которой видна узловая энтерохромаффиноподобная гиперплазия клеток, что продемонстрировано иммуноокрашиванием хромогранином A в организме желудка. Париетальные клетки не всегда видны. Эти изменения соответствуют аутоиммунному метапластическому атрофическому гастриту, гистологическому корреляту витамин B 12 дефицитной анемии.
Специальность Гематология
СимптомыЧувство усталости, одышка, бледная кожа, онемение рук и ног, слабые рефлексы, спутанность сознания
Обычное начало>60 лет
ПричиныНедостаточно витамин B 12
Метод диагностики Анализы крови, исследования костного мозга
ЛечениеВитамин B 12 таблетки или инъекции
ПрогнозПри лечении нормальная жизнь
Частота1 на 1000 человек

Витамин B 12 дефицит анемия, типом которой является злокачественная анемия (PA), это заболевание, при котором вырабатывается недостаточно эритроцитов из-за дефицита витамина B 12. Самый частый начальный симптом - чувство усталости. Другие симптомы могут включать одышку, бледную кожу, боль в груди, онемение рук и ног, нарушение равновесия, гладкий красный язык, плохие рефлексы, депрессию и спутанность сознания. Без лечения некоторые из этих проблем могут стать постоянными.

Пернициозная анемия относится к анемии, которая возникает в результате отсутствия внутреннего фактора. Отсутствие внутреннего фактора чаще всего происходит из-за аутоиммунной атаки на клетки, которые создают его в желудке. Это также может произойти после хирургического удаления части желудка или в результате наследственного заболевания. Другие причины низкого уровня витамина B 12 включают недостаточное потребление пищи (что может быть риском при веганской диете ), целиакия или ленточный червь. заражение. При подозрении на него диагноз ставится на основе анализа крови и, иногда, анализа костного мозга. Анализы крови могут показать меньше, но больше эритроцитов, низкое количество молодых эритроцитов, низкий уровень витамина B 12 и антител на внутренний фактор.

Поскольку злокачественная анемия возникает из-за отсутствия внутреннего фактора, ее невозможно предотвратить. Дефицит витамина B 12 по другим причинам можно предотвратить с помощью сбалансированной диеты или добавок. Пагубная анемия легко лечится инъекциями или таблетками витамина B 12. Если симптомы серьезны, обычно сначала рекомендуются инъекции. Для тех, у кого есть проблемы с глотанием таблеток, доступен назальный спрей. Часто лечение длится всю жизнь.

Пагубная анемия из-за аутоиммунных проблем встречается примерно у одного человека на 1000 человек. Среди лиц старше 60 лет около 2% страдают этим заболеванием. Чаще страдают люди североевропейского происхождения. Женщины страдают чаще, чем мужчины. При правильном лечении большинство людей живут нормальной жизнью. В связи с более высоким риском рака желудка пациенты с злокачественной анемией должны регулярно проверяться на это. Первое четкое описание было дано Томасом Аддисоном в 1849 году. Термин «пагубный» означает «смертельный», и этот термин вошел в употребление, потому что до появления лечения болезнь часто была фатальной.

Содержание

  • 1 Признаки и симптомы
  • 2 Причины
  • 3 Патофизиология
  • 4 Диагноз
  • 5 Лечение
    • 5.1 Внутримышечные инъекции
    • 5.2 Пероральные дозы
  • 6 Прогноз
  • 7 Эпидемиология
  • 8 История
  • 9 Исследования
    • 9.1 Комплекс SNAC
    • 9.2 Рекомбинантный внутренний фактор
    • 9.3 Сублингвальная доставка
  • 10 Источники
  • 11 Внешние ссылки

Признаки и симптомы

Рука человек с тяжелой анемией (рука слева) по сравнению с человеком без него (рука справа)

Симптомы злокачественной анемии появляются медленно. Без лечения это может привести к неврологическим осложнениям, а в серьезных случаях - к смерти. Многие признаки и симптомы связаны с самой анемией, когда анемия присутствует. Симптомы могут включать триаду: покалывание или другие кожные ощущения (парестезия ), болезненность языка (глоссит ) и усталость и общую слабость. Он проявляется рядом других общих симптомов, включая депрессивное настроение, субфебрильную лихорадку, диарею, диспепсию, потерю веса, невропатическая боль, желтуха, язвы в углу рта (угловой хейлит ), вид истощения с бледными и обезвоженными или потрескавшимися губами и темными кругами вокруг глаза, а также ломкость ногтей, истончение и раннее поседение волос. Поскольку ПА может влиять на нервную систему, симптомы могут также включать трудности с проприоцепцией, изменения памяти, легкие когнитивные нарушения (включая трудности с концентрацией внимания и вялые реакции, в просторечии называемые мозговым туманом ), и даже психоз, нарушение мочеиспускания, потеря чувствительности в ступнях, неустойчивая походка, трудности при ходьбе, мышечная слабость и неуклюжесть. Анемия также может привести к тахикардии (учащенному сердцебиению), сердечным шумам, желтой восковой бледности, изменению артериального давления (низкое или высокое ) и одышка (известная как «вздохи»). Дефицит также может проявляться при заболеваниях щитовидной железы. В тяжелых случаях анемия может вызвать застойную сердечную недостаточность. Осложнением тяжелой хронической ПА является подострая комбинированная дегенерация спинного мозга, которая приводит к дистальной потере чувствительности (задний столбик), отсутствию рефлекса голеностопного сустава, усилению рефлекторного ответа коленного сустава и подошвенного разгибателя. Помимо анемии, гематологические симптомы могут включать цитопении, интрамедуллярный гемолиз и псевдотромботическую микроангиопатию. Пагубная анемия может способствовать задержке физического роста у детей, а также может быть причиной задержки полового созревания у подростков.

Причины

Витамин B 12 не может вырабатываться человеческим организмом и должен поступать с пищей. Когда едят продукты, содержащие B 12, витамин обычно связывается с белком и высвобождается протеазами, выделяемыми поджелудочной железой в тонкой кишке. После высвобождения большая часть B 12 абсорбируется организмом в тонкой кишке (подвздошная кишка ) после связывания с белком, известным как внутренний фактор. Внутренний фактор продуцируется париетальными клетками слизистой оболочки желудка (слизистая оболочка желудка), а комплекс внутреннего фактора-B 12 абсорбируется рецепторы кубилина на эпителиальных клетках подвздошной кишки . PA характеризуется дефицитом B 12, вызванным отсутствием внутреннего фактора.

PA может рассматриваться как конечная стадия иммунного гастрита, заболевания желудка атрофия и наличие антител к париетальным клеткам и внутреннему фактору. Специфическая форма хронического гастрита, гастрит типа A или атрофический гастрит тела, тесно связана с ПА. Это аутоиммунное заболевание локализовано в теле желудка, где расположены париетальные клетки. Антитела к внутреннему фактору и париетальным клеткам вызывают разрушение оксинтной слизистой оболочки желудка, в которой расположены париетальные клетки, что приводит к последующей потере синтеза внутреннего фактора. Без внутреннего фактора, подвздошная кишка больше не может поглотить B 12.

Хотя точная роль Helicobacter Pylori инфекция в ПЕ остается спорной, данные свидетельствуют о H.pylori, участвуют в патогенезе заболевания. Давняя инфекция H. pylori может вызвать аутоиммунитет желудка по механизму, известному как молекулярная мимикрия. Антитела, продуцируемые иммунной системой, могут быть перекрестно-реактивными и могут связываться как с антигенами H. pylori , так и с антигенами, обнаруженными в слизистой оболочке желудка. Антитела продуцируются активированными В-клетками, которые распознают как патоген, так и пептиды собственного происхождения. аутоантигенами, которые, как считается, вызывают аутореактивность, являются альфа- и бета-субъединицы H / K-АТФазы.

Реже H. pylori и синдром Золлингера-Эллисона может также вызвать форму неаутоиммунного гастрита, которая может привести к злокачественной анемии.

Нарушение всасывания B 12 также может возникнуть после удаления желудка (гастрэктомия ) или операции желудочного обходного анастомоза. Во время этих операций либо удаляются части желудка, которые производят желудочный секрет, либо их обходят. Это означает, что внутренний фактор, а также другие факторы, необходимые для абсорбции B 12, недоступны. Однако дефицит B 12 после операции на желудке обычно не становится клинической проблемой. Вероятно, это связано с тем, что организм хранит много лет B 12 в печени, и пациенты, перенесшие операцию на желудке, получают адекватные добавки этого витамина.

Хотя никаких специфических генов восприимчивости к PA не выявлено, генетический фактор, вероятно, вовлечен в заболевание. Пагубная анемия часто встречается в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, что указывает на то, что общие гены аутоиммунной предрасположенности могут быть причинным фактором. Несмотря на это, предыдущие семейные исследования и отчеты о случаях, посвященных ПА, предположили, что существует тенденция генетического наследования, в частности, ПА, и у близких родственников пациентов с ПА, по-видимому, выше частота ПА и связанных с ней состояний. Более того, дополнительно указывалось, что образование антител к клеткам желудка было определено аутосомно-доминантным геном, и присутствие антител к клеткам желудка не обязательно могло быть связано с возникновением атрофического гастрита, связанного с ПА.

Патофизиология

Хотя здоровый организм хранит в печени в течение трех-пяти лет B 12, обычно не обнаруживаемая аутоиммунная активность в кишечнике в течение длительного периода времени приводит к B 12 истощение и связанная с этим анемия. B 12 требуется ферментам для двух реакций: превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА и превращения гомоцистеина в метионин. В последней реакции метильная группа в 5-метилтетрагидрофолате переносится на гомоцистеин с образованием тетрагидрофолата и метионина. Эта реакция катализируется ферментом метионинсинтазой с B 12 в качестве необходимого кофактора. Во время дефицита B 12 эта реакция не может протекать, что приводит к накоплению 5-метилтетрагидрофолата. Это накопление истощает другие типы фолиевой кислоты, необходимые для синтеза пурина и тимидилата, которые необходимы для синтеза ДНК. Ингибирование репликации ДНК в созревающих эритроцитах приводит к образованию больших хрупких мегалобластных эритроцитов. Считается, что неврологические аспекты заболевания возникают из-за накопления метилмалонил-КоА из-за потребности в B 12 в качестве кофактора фермента метилмалонил-КоА мутазы.

Диагноз

Иммунофлюоресценция. образец окрашивания антител к париетальным клеткам желудка на участке желудка

PA можно заподозрить, если в мазке крови пациента обнаружены большие, хрупкие, незрелые эритроциты, известные как мегалобласты. Диагноз ПА в первую очередь требует подтверждения мегалобластной анемии путем проведения полного анализа крови и мазка крови, который также оценивает средний корпускулярный объем (MCV). средняя концентрация корпускулярного гемоглобина (MCHC). PA идентифицируется с высоким MCV (макроцитарная анемия ) и нормальным MCHC (нормохромная анемия). Овалоциты также обычно видны в мазке крови, и патогномоничным признаком мегалобластных анемий (включая PA и другие) являются гиперсегментированные нейтрофилы.

Сыворотка витамин B 12 уровни используются для выявления его недостатка, но они не определяют его причины. Уровни витамина B 12 могут быть ложно высокими или низкими, а данные по чувствительности и специфичности широко варьируются. Нормальные уровни сыворотки могут быть обнаружены в случаях дефицита, когда миелопролиферативные заболевания, заболевание печени, дефицит транскобаламина II или избыточный бактериальный рост в кишечнике. подарок. Низкий уровень витамина B 12 в сыворотке может быть вызван другими факторами, помимо дефицита B 12, такими как дефицит фолиевой кислоты, беременность, использование оральных контрацептивов, дефицит гаптокоррина и миелома.

При ПА часто встречаются антитела к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору. Антитела к париетальным клеткам обнаруживаются при других аутоиммунных заболеваниях, а также у 10% здоровых людей, что делает тест неспецифичным. Однако около 85% пациентов с ПА имеют антитела к париетальным клеткам, что означает, что они являются чувствительным маркером заболевания. Антитела к внутреннему фактору намного менее чувствительны, чем антитела к париетальным клеткам, но они гораздо более специфичны. Они обнаруживаются примерно у половины пациентов с ПА и очень редко встречаются при других заболеваниях. Эти тесты на антитела позволяют отличить PA от мальабсорбции B 12 пищи. Комбинация обоих тестов на антитела к внутреннему фактору и антитела к париетальным клеткам может улучшить общую чувствительность и специфичность диагностических результатов.

Накопление определенных метаболитов происходит при дефиците B 12 из-за его роли в клеточной физиологии. Метилмалоновая кислота (ММА) может быть измерена как в крови, так и в моче, тогда как гомоцистеин измеряется только в крови. Повышение как ММА, так и гомоцистеина отличает дефицит B 12 от дефицита фолиевой кислоты, поскольку в последнем увеличивается только гомоцистеин.

Повышенные уровни гастрина можно найти примерно в 80- 90% случаев ПА, но они также могут быть обнаружены при других формах гастрита. Также могут быть обнаружены пониженные уровни пепсиногена I или пониженное соотношение пепсиноген I к пепсиногену II, хотя эти данные менее специфичны для PA и могут быть обнаружены при мальабсорбции пищевых продуктов B 12 и других формах гастрита.

Диагноз атрофического гастрита типа А должен быть подтвержден гастроскопией и пошаговой биопсией. Около 90% людей с ПА имеют антитела к париетальным клеткам; однако только 50% всех лиц в общей популяции с этими антителами страдают злокачественной анемией.

Формы дефицита витамина B 12, кроме PA, должны учитываться при дифференциальной диагностике. мегалобластной анемии. Например, состояние дефицита B 12, которое вызывает мегалобластную анемию и которое может быть ошибочно принято за классическую PA, может быть вызвано заражением ленточным червем Diphyllobothrium latum, возможно, из-за конкуренции паразита с хозяином за витамин B 12.

Классический тест на PA, тест Шиллинга, больше не используется широко, поскольку доступны более эффективные методы. Этот исторический тест состоял на первом этапе приема пероральной дозы радиоактивно меченного витамина B 12 с последующим количественным определением витамина в моче пациента в течение 24-часового периода через измерение радиоактивности. На втором этапе теста повторяется режим и процедура первого этапа с добавлением орального внутреннего фактора. У пациента с ПА представлен более низкий, чем обычно, уровень внутреннего фактора; следовательно, добавление внутреннего фактора на втором этапе приводит к увеличению абсорбции витамина B 12 (по сравнению с исходным уровнем, установленным на первом этапе). Тест Шиллинга отличал PA от других форм дефицита B 12, в частности, от синдрома Имерслунда-Грасбека (IGS), дефицита витамина B12, вызванного мутациями в кубилине рецептора кобаламина.

Лечение

УСП для инъекций гидроксокобаламина (1000 мкг / мл) представляет собой прозрачный красный жидкий раствор гидроксокобаламина, который выпускается в многодозовом флаконе из коричневого стекла объемом 30 мл, упакованном в бумажную коробку. Показано 500 мкг B-12 (в виде 1/2 см3), набранных в 0,5-см3 инсулиновый шприц U-100 27 размера x 1/2 дюйма, подготовленный для подкожной инъекции.

Лечение ПА зависит от страны. Мнения расходятся относительно эффективности введения (парентерального / перорального), количества и временного интервала доз или форм витамина B 12 (например, цианокобаламин / гидроксокобаламин). Более подробные исследования все еще продолжаются необходимо для подтверждения применимости конкретного терапевтического метода для лечения ПА в клинической практике. Постоянного излечения от ПА не существует, хотя следует ожидать, что восполнение B 12 приведет к прекращению симптомов, связанных с анемией, остановка неврологического ухудшения, а в случаях, когда неврологические проблемы не развиваются, неврологическое выздоровление и полная и постоянная ремиссия всех симптомов при условии дополнения B 12. Пополнение B 12 может осуществляться разными способами.

Внутримышечные инъекции

Стандартное лечение Для лечения ПА были внутримышечные инъекции кобаламина в форме цианокобаламина (CN-Cbl), гидроксокобаламина (OH-Cbl) или метилкобаламина.

Пероральные дозы

Пероральное лечение высокими дозами витамина B 12 также оказывается эффективным.

Прогноз

Человек с хорошо пролеченным ПА может вести здоровый образ жизни. Однако несвоевременная диагностика и лечение может привести к необратимому неврологическому повреждению, чрезмерной усталости, депрессии, потере памяти и другим осложнениям. В тяжелых случаях неврологические осложнения злокачественной анемии могут привести к смерти - отсюда и название «злокачественная », что означает смертельный.

Была обнаружена связь между злокачественной анемией и некоторыми видами рака желудка, но причинно-следственная связь не установлена.

Эпидемиология

По оценкам, ПА влияет на 0,1% населения в целом и 1,9% людей старше 60 лет, что составляет 20–50% дефицита B 12 у взрослых. Обзор литературы показывает, что распространенность ПА выше в Северной Европе, особенно в скандинавских странах, и среди лиц африканского происхождения, и что повышение осведомленности о болезни и более совершенные диагностические инструменты могут сыграть роль в явно более высоких показателях заболеваемости.

История

Симптомы впервые описаны в 1822 году доктором Джеймсом Скартом Комбом в «Трудах Медико-хирургического общества Эдинбурга» под заголовком «История больного». Случай анемии.

Однако это не было исследовано более подробно до 1849 года британским врачом Томасом Аддисоном, от которого он получил общее название анемии Аддисона. В 1871 году немецкий врач Михаэль Антон Бирмер (1827–1892) заметил особую характеристику анемии у одного из своих пациентов; позже он ввел термин «прогрессирующая злокачественная анемия». В 1907 году Ричард Кларк Кэбот сообщил о серии из 1200 пациентов с ПА; их средняя выживаемость составляла от одного до трех лет. Уильям Босворт Кастл провел эксперимент, в котором он проглотил сырое мясо гамбургера и срыгнул его через час, а затем скормил его группе из 10 пациентов. Необработанное сырое мясо гамбургеров скармливали контрольной группе. Первая группа показала реакцию болезни, тогда как вторая группа - нет. Это не было устойчивой практикой, но она продемонстрировала существование «внутреннего фактора» желудочного сока.

Пагубная анемия была смертельным заболеванием примерно до 1920 года, когда Джордж Уиппл предложил сырую печень в качестве лечения. Первое действенное лечение злокачественной анемии началось, когда Уиппл в ходе экспериментов сделал открытие, в котором он брал кровь у собак, чтобы вызвать у них анемию, а затем кормил их различными продуктами, чтобы посмотреть, что поможет им быстрее выздороветь (он искал методы лечения анемии. от кровотечения, а не при злокачественной анемии). Уиппл обнаружил, что употребление в пищу большого количества печени, по-видимому, излечивает анемию от кровопотери, и попробовал проглатывание печени в качестве лечения пагубной анемии, сообщая об улучшении этого также в статье в 1920 году. Джордж Майнот и Уильям Мерфи затем приступил к частичному выделению лечебного свойства печени, и в 1926 году показал, что оно содержится в сыром печеночном соке (в процессе также было показано, что это железо в ткани печени, а не растворимый фактор в печеночном соке, который вылечил анемию от кровотечения у собак); таким образом, открытие фактора печеночного сока для лечения злокачественной анемии было случайным. Фрида Робшайт-Роббинс тесно сотрудничала с Уипплом, соавтором 21 статьи за 1925-1930 годы. За открытие лекарства от ранее смертельной болезни неизвестной причины Уиппл, Майнот и Мерфи разделили Нобелевскую премию 1934 года по медицине.

. После того, как Майнот и Мерфи подтвердили результаты Уиппла в 1926 году, жертвы злокачественной анемии ели или ежедневно пил не менее полуфунта сырой печени или сок сырой печени. Так продолжалось несколько лет, пока не стал доступен концентрат печеночного сока. В 1928 году химик Эдвин Кон приготовил экстракт печени, который был в 50-100 раз сильнее, чем натуральная пища (печень). Экстракт можно было даже вводить в мышцу, а это означало, что пациентам больше не нужно было есть большое количество печени или сока. Это также значительно снизило стоимость лечения.

Активный ингредиент в печени оставался неизвестным до 1948 года, когда он был выделен двумя химиками, Карлом А. Фолкерсом из США и Александр Р. Тодд из Великобритании. Вещество представляло собой кобаламин, который первооткрыватели назвали витамином B 12. Новый витамин в соке печени был в конечном итоге полностью очищен и охарактеризован в 1950-х годах, и были разработаны другие методы его получения из бактерий. Его можно вводить в мышцу с еще меньшим раздражением, что позволяет лечить ПА с еще большей легкостью. Пагубную анемию в конечном итоге лечили инъекциями или большими пероральными дозами B 12, обычно от 1 до 4 мг в день.

Один писатель выдвинул гипотезу, что Мэри Тодд Линкольн, жена президента США Авраама Линкольна, десятилетиями страдала от злокачественной анемии и умерла от нее.

Исследования

Комплекс SNAC

Хотя оральные мегадозы и внутримышечные инъекции являются наиболее распространенными методами лечения, доступными в настоящее время, несколько новых методов проходят испытания, с большой надеждой на их включение в основные методы лечения в будущем. Поскольку инъекции являются неблагоприятным средством доставки лекарств, текущие исследования включают улучшение пассивной диффузии через подвздошную кишку при пероральном приеме производных кобаламина. Исследователи недавно воспользовались преимуществами нового соединения N- [8- (2-гидроксибензоил) амино] каприлата натрия (SNAC), которое значительно увеличивает как биодоступность, так и метаболическую стабильность. SNAC может образовывать нековалентный комплекс с кобаламином, сохраняя при этом его химическую целостность. Этот комплекс гораздо более липофильный, чем водорастворимый витамин B 12, поэтому он может легче проходить через клеточные мембраны.

Рекомбинантный внутренний фактор

Другой метод увеличения абсорбции через подвздошную кишку - это проглатывание комплекса Cbl, с которым IF уже связан. Отсутствие внутреннего фактора, продуцируемого организмом пациента, может быть восполнено использованием синтетического человеческого IF, полученного из растений гороха рекомбинантов. Однако в случаях, когда IF- антитела являются причиной мальабсорбции через подвздошную кишку, это лечение было бы неэффективным.

Сублингвальное введение

Сублингвальное лечение также постулируется для быть более эффективным, чем только пероральное лечение. Исследование 2003 года показало, что хотя этот метод эффективен, доза цианокобаламина в 500 мкг, вводимая перорально или сублингвально, одинаково эффективна для восстановления нормальных физиологических концентраций кобаламина.

Литература

Внешние ссылки

КлассификацияD
Внешние ресурсы
Последняя правка сделана 2021-06-18 04:09:22
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте