Войти
| Синдром Паллистера-Киллиана | |
|---|---|
| Другие имена | Тетрасомия 12p мозаицизм, синдром мозаичной анеуплоидии Паллистера |
| Специальность | Медицинская генетика, Педиатрия |
| Симптомы | Множественные врожденные дефекты |
| Обычное начало | Пренатально |
| Причины | Маленькая дополнительная маркерная хромосома |
Синдром Паллистер-Киллиан (ПКС), также называемый tetrasomy 12p мозаицизм или Паллистер мозаики анеуплоидии синдром, является чрезвычайно редким и тяжелым генетическим расстройством. PKS возникает из-за наличия дополнительной и аномальной хромосомы, называемой небольшой избыточной маркерной хромосомой (sSMC). sSMC содержат копии генетического материала из частей практически любой другой хромосомы и, в зависимости от генетического материала, который они несут, могут вызывать различные генетические нарушения и новообразования. SSMC в PKS состоит из множества копий короткого (т.е. «p» ) плеча хромосомы 12. Следовательно, множественные копии генетического материала в sSMC плюс две копии этого генетического материала в двух нормальных хромосомах 12 сверхэкспрессируются и, таким образом, вызывают синдром. Однако из-за формы генетического мозаицизма люди с ПКС различаются тканевым распределением их sSMC и, следовательно, демонстрируют связанные с синдромом врожденные дефекты и тяжесть заболевания. Например, люди с sSMC в тканях сердца, вероятно, будут иметь структурные аномалии сердца, в то время как люди без этой локализации sSMC имеют структурно нормальное сердце.
PKS был впервые описан Филипом Паллистером в 1977 году и дополнительно исследован Марией Тешлер-Никола и Вольфгангом Киллиан в 1981 году.
Люди с ПКС поступают в пренатальный период или при рождении с множественными врожденными дефектами. Эти дефекты включают: атрофию головного мозга, агенезию мозолистого тела, полимикрогирию головного мозга и / или точечные кальцификации в боковой борозде головного мозга ; глухота и / или слепота; дисфункции вегетативной нервной системы, такие как ангидроз, гипогидроз и / или эпизодические периоды гипервентиляции, перемежающиеся с задержкой дыхания; симптомы пороков развития спинного мозга ; глубокая или реже от легкой до тяжелой умственной отсталости; эпилептические припадки ; пороки сердца и / или анального канала; диафрагмальные грыжи ; выраженная мышечная слабость; лишние соски ; ненормальные черты лица, такие как лобные утолщения, высокие лобная линия волосы, облысения вокруг в храмовые и лобных областях, редкие брови и ресницы, гипертелоризм, маленький и плоский нос, полные щеки, длинный губной желобок, большой рот с книзу углами, тонкий луком Купидона в -образной верхнем губа, микрогнатия (т.е. заниженная челюсть), деформированные уши, низко посаженные, густые брови и / или выступающие губы и подбородок; аномальные особенности полости рта / зубов, такие как увеличенный язык, разрастание альвеолярного гребня и / или десен, задержка прорезывания зубов и / или отсутствие или двойные зубы; пятнистые депигментации кожи ; скелетные аномалии, такие как укорочение конечностей, лимфедема, увеличение мягких тканей конечностей, короткие / широкие ладони и / или пальцы и / или клинодактилия пятых пальцев рук или ног; чрезмерный вес в дородовой период и при рождении с последующим снижением темпов роста в послеродовой период; отсроченное закрытие переднего родничка ; и / или задержка полового созревания у мужчин, но не у женщин.
ПКС вызывается sSMC, который состоит из двух или, реже, четырех копий генетического материала в плече p хромосомы 12. Недавние исследования двух людей с ПКС показали, что их sSMC состоят именно из генетического материала, расположенного на участке плеча sp хромосомы 12, начиная с его полосы 11 и заканчивая его концом. Эта область, называемая критической областью PKS, содержит три гена, ING4, CHD4 и MFAP5 (также называемые геном MAGP2), которые являются кандидатами на участие в развитии синдрома.
Один предполагаемый механизм развития sSMC при PKS включает три последовательных события: 1) хромосома 12 страдает нерасхождением, то есть неспособностью ее гомологичных хромосом или сестринских хроматид правильно разделиться во время второго деления клеток мейоза, которое формирует материнские яйца; 2) в то время как большинство яиц, страдающих этим нерасхождением, умирают, редкое яйцо с нерасхождением приобретает вторую структурную аберрацию, образование изохромосомы, что приводит к созданию дополнительной хромосомы, состоящей из копий двух или четырех p-плеч, но без q-плечей. хромосома 12, то есть sSMC; и 3) яйцеклетка, содержащая sSMC, после оплодотворения генетически нормальной спермой развивается в потомство, содержащее копии этого sSMC в некоторых, но не во всех клетках, тканях и / или органах, следовательно, имеет некоторые, но не все связанные дефекты. с ПКС. Этот механизм применяется только к родителям женского пола, которые на сегодняшний день являются наиболее частыми инициаторами sSMC в PKS. Механизм, объясняющий несколько случаев, в которых родители-мужчины формируют сперматозоиды, содержащие этот sSMC, еще четко не сформулирован.
ПКС обычно диагностируется путем выявления его причинного sSMC, как определено путем выявления сверхэкспрессии его генетического материала. Этот метод обнаружил sSMC и, следовательно, диагностировал у плода ПКС на основании геномного анализа фибробластов кожи плода, ворсинок хориона плаценты, клеток, выделенных из околоплодных вод, фибробластов, выделенных из пуповины плода, и клеток, выделенных из пуповины плода. кровь. ПКС также можно диагностировать с помощью методов ультразвуковой визуализации плода. Ультразвуковая визуализация при ПКС обычно выявляет плоды, которые слишком велики для своего гестационного возраста, содержат многоводие (избыток околоплодных вод в амниотических мешочках и имеют ризомелические конечности (укорочение проксимальной части конечностей). Реже визуализация свидетельствует о диафрагмальных грыжах и / или различные другие серьезные структурные аномалии ПКС. Однако в большинстве случаев результаты ультразвукового исследования не являются диагностическими для ПКС. Кроме того, ультразвуковая диагностика лучше всего применяется во втором или третьем триместре беременности, когда структурные аномалии более четко определены и выявляются.
Поскольку пренатальная диагностика ПКС с использованием только что процитированных методов сложна, часто нерешительна и / или лучше всего используется на более поздних сроках беременности, пренатальный бесклеточный ДНК-скрининг (скрининг вкДНК), также известный как неинвазивный пренатальный скрининг, был использован для диагностировать ПКС. Этот метод позволяет диагностировать ПКС у плодов в возрасте 10 недель и старше. При скрининге вкДНК ДНК из крови матери извлекается и проверяется на наличие определенных хромосомных аномалий, таких как те, которые связаны с синдромом Дауна, синдромом Патау (также называемым трисомией 13) и синдромом Эдвардса (также называемым трисомией 18). (Небольшие количества ДНК плода ускользают через плаценту и циркулируют в крови матери.) Полногеномное ассоциативное исследование, проведенное в Китае, использовало полногеномный анализ вкДНК для диагностики различных заболеваний, связанных с хромосомами, включая ПКС. Исследование просканировало ДНК в крови 29 007 беременных женщин и обнаружило три случая с ненормальным количеством ДНК, происходящей из всего p-плеча хромосомы 12. Во всех трех случаях было подтверждено наличие у плода PKS. Два из этих случаев были пропущены хромосомным микрочипом плаценты и ворсин хориона. Однако исследование не определило частоту ложноотрицательных случаев, то есть отрицательных результатов у женщин, фактически вынашивающих плод с ПКС. Хотя необходимы дальнейшие исследования, этот метод может оказаться критически полезным дополнением для пренатального выявления ПКС, особенно во время ранних беременностей, с целью консультирования по вариантам беременности.
Постнатальный диагноз ПКС настоятельно рекомендуется или показан в большинстве случаев на основании обнаружения основных дефектов ПКС у человека при физикальном обследовании и различных рентгенографических, ультразвуковых и связанных с ними методах. Однако некоторые люди с этим синдромом не имеют достаточного количества этих дефектов или имеют набор дефектов, которые также совместимы с другими расстройствами с врожденными дефектами, такими как синдром Фринса, трисомия 12p и синдром Сифрима-Хитца-Вейсса (также называемый CHD4 Расстройство нервного развития). В этих случаях, а также во всех случаях ПКС диагноз можно подтвердить, обнаружив его sSMC специальными методами. Этот sSMC был успешно обнаружен (gt; 90% подтвержденных случаев) в ДНК, выделенной с помощью буккального мазка, взятого с внутренней стороны щеки человека, или ДНК, экстрагированной из культивированных фибробластов кожи человека, то есть фибробластов из биопсии кожи, выращенной в лабораторию не менее нескольких дней. SSMC в этих тканях или клетках идентифицируют с помощью мультиплексной амплификации зонда, зависящей от лигирования (то есть MLPA), или сравнительной геномной гибридизации на основе микрочипов (то есть массив CGH). Из-за мозаицизма тестирование лимфоцитов циркулирующей крови человека очень редко обнаруживает (т. Е. Дает в основном ложноотрицательные результаты ) истинные случаи ПКС.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
