Войти
Пресенилин-1 (ПС-1) представляет собой пресенилин белок, который у человека кодируется PSEN1 гена. Пресенилин-1 является одним из четырех ядерных белков в комплексе гамма-секретазы, который, как считается, играет важную роль в образовании бета-амилоида (Aβ) из белка-предшественника амилоида (APP). Накопление бета-амилоида связано с началом болезни Альцгеймера.
Пресенилин имеет топологию из 9 трансмембранных доменов с внеклеточным С-концом и цитозольным N-концом. Пресенилин подвергается эндо- протеолитической обработки продукта \ 27-28 кДа N-концевые и \ 16-17 кДа С-концевые фрагменты в организме человека. Кроме того, пресенилин существует в клетке в основном как гетеродимер С-концевого и N-концевого фрагментов. Когда пресенилин 1 сверхэкспрессируется, полноразмерный белок накапливается в неактивной форме. На основании доказательств того, что ингибитор гамма-секретазы связывается с фрагментами, расщепленный пресенилиновый комплекс считается активной формой.
Предполагается, что пресенилины регулируют процессинг АРР за счет своего воздействия на гамма-секретазу, фермент, который расщепляет АРР. Также считается, что пресенилины участвуют в расщеплении рецептора Notch, так что они либо непосредственно регулируют активность гамма-секретазы, либо сами являются протеазными ферментами. Для этого гена было идентифицировано множество альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов, полноразмерная природа только некоторых из них была определена.
В передаче сигналов Notch важные протеолитические реакции происходят во время созревания и активации мембранного рецептора Notch. Notch1 расщепляется внеклеточно по сайту 1 (S1) и продуцируются два полипептида с образованием гетеродимерного рецептора на поверхности клетки. После образования рецептора Notch1 дополнительно расщепляется в сайте 3 (S3) и высвобождает внутриклеточный домен Notch1 (NICD) из мембраны.
Было показано, что пресенилин 1 играет важную роль в протеолитическом процессе. У дрозофилы с нулевым мутантом по пренилину 1 передача сигналов Notch устранена, и она проявляет летальный фенотип, подобный метке. Более того, в клетках млекопитающих дефицит PSEN1 также вызывает дефект протеолитического высвобождения NICD из укороченной конструкции Notch. Этот же этап может быть заблокирован несколькими ингибиторами гамма-секретазы, показанными в том же исследовании. Эти данные в совокупности подтверждают критическую роль пресенилина 1 в сигнальном пути Notch.
Путь передачи сигналов Wnt, как было установлено, участвует в нескольких критических стадиях эмбриогенеза и развития. Было показано, что пресенилин 1 образует комплекс с бета-катенином, важным компонентом передачи сигналов Wnt, и стабилизирует бета-катенин. Мутант пресенилина-1, который снижает способность стабилизировать комплекс бета-катенин, приводит к гиперактивной деградации бета-катенина в мозге трансгенных мышей.
Пресенилин-1, рассматриваемый как негативный регулятор в сигнальном пути wnt, также играет роль в фосфорилировании бета-катенина. Бета-катенин связан с пресенилином-1 и подвергается последовательному фосфорилированию за счет двух киназных активностей. Исследование также показывает, что дефицит пресенилина 1 нарушает последовательное фосфорилирование и, таким образом, нарушает нормальный путь передачи сигналов wnt.
У трансгенных мышей, которые сверхэкспрессируют мутантный пресенилин-1, наблюдается повышение уровня бета-амилоида-42 (43) в головном мозге, что предполагает, что пресенилин-1 играет важную роль в регуляции бета-амилоида и может быть тесно связан с болезнью Альцгеймера. Дальнейшее исследование было проведено на культурах нейронов, полученных из эмбрионов мышей с дефицитом пресенилина-1. Они показали, что расщепление альфа- и бета-секретазами все еще было нормальным без присутствия пресенилина-1. Между тем, расщепление посредством гамма-расщепления трансмембранного домена АРР было отменено. Наблюдалось 5-кратное снижение количества амилоидного пептида, что свидетельствует о том, что дефицит пресенилина-1 может подавлять амилоид, а ингибирование пресенилина-1 может быть потенциальным методом антиамилоидогенной терапии при болезни Альцгеймера. Обширное исследование роли пресенилина-1 в производстве амилоида было проведено для улучшения нашего понимания болезни Альцгеймера.
Пациенты с болезнью Альцгеймера (БА) с наследственной формой заболевания могут нести мутации в протеинах пресенилина (PSEN1; PSEN2 ) или в протеине-предшественнике амилоида (APP). Эти связанные с болезнью мутации приводят к увеличению выработки более длинной формы бета-амилоида (основного компонента отложений амилоида, обнаруживаемого в мозге при БА). Эти мутации приводят к раннему началу болезни Альцгеймера, которая является редкой формой болезни. Эти редкие генетические варианты являются аутосомно-доминантными.
В дополнение к его роли в болезни Альцгеймера, пресенилин-1 также играет важную роль при раке. Исследование экспрессии генов широкого спектра было проведено на злокачественной меланоме человека. Исследователи классифицировали клеточные линии злокачественной меланомы на два типа. Исследование показало, что пресенилин-1 подавляется в клетках, тогда как в клетках другого типа он сверхэкспрессируется. Другое исследование линии клеток с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) также показывает роль пресенилина-1 в развитии рака. Из-за развития устойчивости к химическим веществам клетки МЛУ становятся решающим фактором успеха химиотерапии рака. В ходе исследования исследователи попытались изучить молекулярный механизм, изучив экспрессию внутриклеточного (N1IC) домена Notch1 и пресенилина 1. Они обнаружили, что экспрессия обоих белков выше, и белок 1, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (ABCC1), был также было обнаружено, что они регулируются с помощью N1IC, что предполагает механизм ABCC1, регулируемый пресенилином 1 и передачей сигналов notch.
Было показано, что PSEN1 взаимодействует с:
