Войти
Фермент расщепления боковой цепи холестерина обычно обозначается как P450scc, где «scc» является аббревиатурой от боковой цепи расщепление. P450scc представляет собой митохондриальный фермент, который катализирует превращение холестерина в прегненолон. Это первая реакция в процессе стероидогенеза во всех тканях млекопитающих, которые специализируются на производстве различных стероидных гормонов.
холестерин + 3 НАДФН + 3 H + 3 O 2 ⇄ прегненолон + 4-метилпентаналь + 3 НАДФ + 3 H 2OP450scc является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450 (семейство 11, подсемейство A, полипептид 1). Имя гена CYP11A1 .
| холестеринмонооксигеназа (расщепление боковой цепи) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер EC | 1.14.15.6 | ||||||||
| Номер CAS | 37292-81-2 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | Запись KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
систематическое название этого класса ферментов - холестерин, восстановленный ферредоксин надпочечников: кислород-оксидоредуктаза (расщепление боковой цепи) . Другие названия включают:
|
Наивысший уровень холестерина на стороне Система расщепления цепочки находится в коре надпочечников и желтом теле. Система также экспрессируется на высоком уровне в стероидогенных клетках теки яичника и клетках Лейдига в семенниках. Во время беременности плацента также экспрессирует значительные уровни этой ферментной системы. P450scc также присутствует в гораздо меньших количествах в нескольких других типах тканей, включая мозг. В коре надпочечников концентрация адренодоксина аналогична концентрации P450scc, но адренодоксинредуктаза экспрессируется на более низком уровне.
Исследования иммунофлуоресценции с использованием специфических антител против ферментов системы P450scc продемонстрировали, что белки расположены исключительно в митохондриях. P450scc связан с внутренней митохондриальной мембраной, обращенной внутрь (матрикс). Адренодоксин и адренодоксинредуктаза - растворимые белки периферической мембраны, расположенные внутри митохондриального матрикса, которые, по-видимому, связаны друг с другом в основном посредством электростатических взаимодействий.
P450scc катализирует превращение холестерина в прегненолон в трех монооксигеназных реакциях. Они включают 2 гидроксилирования боковой цепи холестерина, в результате чего образуется сначала 22R-гидроксихолестерин, а затем 20альфа, 22R-дигидроксихолестерин. На последнем этапе происходит разрыв связи между атомами углерода 20 и 22, что приводит к образованию прегненолона и.
Каждая стадия монооксигеназы требует 2 электронов (восстанавливающих эквивалентов ). Первоначальный источник электронов - НАДФН. Электроны передаются от НАДФН к P450scc через два белка-переносчика электронов: адренодоксинредуктазу и адренодоксин. Все три белка вместе составляют комплекс расщепления холестериновой боковой цепи.
Участие трех белков в реакции расщепления боковой цепи холестерина поднимает вопрос о том, функционируют ли эти три белка как тройной комплекс как редуктаза: адренодоксин: P450. Как спектроскопические исследования связывания адренодоксина с P450scc, так и кинетические исследования в присутствии различных концентраций адренодоксинредуктазы продемонстрировали, что редуктаза конкурирует с P450scc за связывание с адренодоксином. Эти результаты продемонстрировали, что образование функционального тройного комплекса невозможно. Из этих исследований был сделан вывод, что сайты связывания адренодоксина с его редуктазой и с P450 перекрываются, и, как следствие, адренодоксин действует как мобильный электронный челнок между редуктазой и P450. Эти выводы были подтверждены структурным анализом адренодоксина и комплекса P450.
Процесс переноса электронов от NADPH к P450scc не является тесно связанным; то есть во время переноса электрона от адренодоксинредуктазы через адренодоксин к P450scc определенная часть электронов выходит за пределы цепи и реагирует с O 2, образуя супероксидные радикалы. Стероидогенные клетки включают разнообразный набор антиоксидантных систем, чтобы справиться с радикалами, генерируемыми стероидогенными ферментами.
В каждой стероидогенной клетке экспрессия белков системы P450scc регулируется трофической гормональная система, специфичная для данного типа клеток. В клетках коры надпочечников из зоны фасцикулята экспрессия мРНК, кодирующих все три белка P450scc, индуцируется кортикотропином (АКТГ). Трофические гормоны увеличивают экспрессию гена CYP11A1 с помощью факторов транскрипции, таких как стероидогенный фактор 1 (SF-1), с помощью α-изоформы активирующего белка 2. (AP-2) в человеке и многие другие. Производство этого фермента заметно подавляется ядерным рецептором DAX-1.
P450scc всегда активен, однако его активность ограничена поступлением холестерина во внутреннюю мембрану. Таким образом, поступление холестерина к этой мембране (от внешней митохондриальной мембраны ) считается истинным ограничивающим скорость этапом в производстве стероидов. Этот этап опосредуется в первую очередь стероидогенным острым регуляторным белком (StAR или STARD1). При стимуляции клетки производить стероид количество StAR, доступное для переноса холестерина на внутреннюю мембрану, ограничивает скорость реакции (острая фаза). Считается, что при длительной (хронической) стимуляции поставка холестерина больше не является проблемой и что способность системы вырабатывать стероиды (то есть уровень P450scc в митохондриях) становится более важной.
Кортикотропин (АКТГ) - это гормон, который выделяется передней долей гипофиза в ответ на стрессовые ситуации. Исследование стероидогенной способности коры надпочечников у младенцев с острым респираторным заболеванием продемонстрировало, что действительно во время болезненного состояния наблюдается специфическое увеличение стероидогенной способности к синтезу глюкокортикоидного кортизола, но не секретируемого минералокортикоидного альдостерона или андрогена DHEAS. из других зон коры надпочечников.
Мутации в гене CYP11A1 приводят к дефициту стероидных гормонов, вызывая меньшую часть случаев редкого и потенциально смертельного состояния врожденного липоидного гиперплазия надпочечников.
Стероидогенез, показывающий холестериновую сторону фермент расщепления цепи вверху. 
Синтез стероидных гормонов 
