Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Стродиваль |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Код УВД | |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Лиганд PDB | |
| Панель управления CompTox ( EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.010.128  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 29 Н 44 О 12 |
| Молярная масса | 584,659 г моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
Улыбки
| |
ИнЧИ
| |
| (проверять) | |
к-строфантин Уабаин / ш ɑ б ɑ ɪ п / или / ш ɑ б eɪ н, ш æ - / (от сомалийского waabaayo, «стрелка яда» через французский ouabaïo), также известную как г-строфантин, представляет собой растение, полученным токсичное вещество который традиционно использовался в качестве яда для стрел в Восточной Африке как на охоте, так и на войне. Уабаин является сердечным гликозидом и в более низких дозах может использоваться в медицине для лечения гипотонии и некоторых аритмий. Он действует путем ингибирования Na / K-АТФазы, также известной как натрий-калиевый ионный насос. Однако адаптация к альфа-субъединице Na + / K + -АТФазы посредством аминокислотных замен наблюдалась у некоторых видов, а именно у некоторых видов травоядных насекомых, что привело к устойчивости к токсинам.
Он классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах, как определено в разделе 302 Закона США о чрезвычайном планировании и праве на информацию (42 USC 11002), и подлежит строгим требованиям отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят, или использовать его в значительных количествах.
Уабаин содержится в корнях, стеблях, листьях и семенах растений Acokanthera schimperi и Strophanthus gratus, которые произрастают в Восточной Африке.
 Растение Acokanthera schimperi. |  Растение Strophanthus gratus. |
Уабаин - это сердечный гликозид, который действует путем ингибирования натрий-калиевого ионного насоса Na + / K + –АТФазы (но не избирательно). Как только уабаин связывается с этим ферментом, фермент перестает функционировать, что приводит к увеличению внутриклеточного натрия. Это увеличение внутриклеточного натрия снижает активность натрий-кальциевого обменника (NCX), который выкачивает один ион кальция из клетки и три иона натрия в клетку вниз по градиенту их концентрации. Следовательно, уменьшение градиента концентрации натрия в клетке, которое происходит при ингибировании Na / K-АТФазы, снижает способность NCX функционировать. Это, в свою очередь, повышает уровень внутриклеточного кальция. Это приводит к более высокой сократительной способности сердца и повышению тонуса блуждающего нерва. Изменение ионных градиентов, вызванное уабаином, также может влиять на мембранное напряжение клетки и приводить к сердечным аритмиям.
Передозировку уабаином можно определить по наличию следующих симптомов: быстрое подергивание мускулатуры шеи и грудной клетки, респираторный дистресс, учащенное и нерегулярное сердцебиение, повышение артериального давления, судороги, хрипы, щелчки и хрипы при дыхании. Смерть наступает в результате остановки сердца.
Уабаин является высокотоксичным соединением с LD 50 5 мг / кг при пероральном введении грызунам. Однако уабаин имеет низкую биодоступность и плохо всасывается из пищеварительного тракта, так как большая часть пероральной дозы разрушается. Внутривенное введение приводит к более высоким доступным концентрациям и, как было показано, снижает LD 50 до 2,2 мг / кг, в том числе у грызунов. После внутривенного введения начало действия у человека наступает в течение 2–10 минут с максимальным эффектом в течение 1,5 часов.
Уабаин выводится почками в основном в неизмененном виде.
В 1991 году специфический высокоаффинный ингибитор натриевой помпы, неотличимый от уабаина, был впервые обнаружен в кровообращении человека и предложен в качестве одного из потенциальных медиаторов длительного кровяного давления и усиленного выведения соли после солевой и объемной нагрузки. Этот агент был ингибитором натриевого насоса, который действовал аналогично дигиталису. Ряд аналитических методов позволил сделать вывод, что эта циркулирующая молекула была уабаином и что люди производили ее как эндогенный гормон. Большая часть научного сообщества согласилась с тем, что этот ингибитор является эндогенным уабаином и что есть веские доказательства того, что он синтезируется в надпочечниках. Одна ранняя спекулятивная интерпретация аналитических данных привела к предположению, что эндогенный уабаин мог быть 11 эпимером, то есть изомером растительного уабаина. Однако эта возможность была исключена различными методами, включая синтез 11-эпимера и демонстрацию того, что он имеет хроматографические характеристики, отличные от уабаина. Важно отметить, что первичные наблюдения, касающиеся идентификации уабаина у млекопитающих, были повторены и подтверждены с использованием различных источников тканей на трех разных континентах с использованием передовых аналитических методов, как обобщено в другом месте.
Несмотря на широко распространенное аналитическое подтверждение, некоторые сомневались, является ли это эндогенное вещество уабаином. Аргументы основывались не столько на строгих аналитических данных, сколько на том факте, что иммуноанализы не являются ни полностью конкретными, ни надежными. Следовательно, было высказано предположение, что некоторые анализы на эндогенный уабаин выявляли другие соединения или вообще не могли обнаружить уабаин. Кроме того, было высказано предположение, что рамноза, L-сахарный компонент уабаина, не может быть синтезирована в организме, несмотря на опубликованные данные об обратном. Еще одним аргументом против существования эндогенного уабаина было отсутствие эффекта ростафуроксина (антагониста рецепторов уабаина первого поколения) на кровяное давление в неизбираемой популяции пациентов с гипертонией.
Хотя уабаин больше не одобрен для использования в США, Франции и Германии, уабаин для внутривенного введения имеет давнюю историю лечения сердечной недостаточности, и некоторые продолжают выступать за его внутривенное и пероральное применение при стенокардии и инфаркте миокарда, несмотря на его слабые и слабые характеристики. переменное поглощение. Положительные свойства уабаина в отношении профилактики и лечения этих двух показаний документально подтверждены несколькими исследованиями.
Африканская хохлатая крыса размазывает токсины на своих волосах по бокам Африканская хохлатая крыса ( Lophiomys imhausi) имеет широкую, белую кайму полоску волос, охватывающие область железистой кожи на боке. Когда животное находится в опасности или возбуждено, грива на его спине поднимается, и эта боковая полоса отделяется, обнажая область желез. Волосы в этой области по бокам узкоспециализированные; на кончиках они похожи на обычные волоски, но в остальном они губчатые, волокнистые и впитывающие. Крыса, как известно, намеренно жевала корни и кору дерева ядовитой стрелы ( Acokanthera schimperi ), которое содержит уабаин. После того, как крыса проглотила дерево, вместо того, чтобы проглотить яд, она наносит полученный мастикат на свои специальные боковые волоски, которые приспособлены для поглощения ядовитой смеси. Тем самым он создает защитный механизм, который может вызвать заболевание или даже убить хищников, которые пытаются его укусить.
Полный синтез уабаина был достигнут в 2008 году лабораторией Deslongchamps в Канаде. Он был синтезирован в соответствии с гипотезой о том, что полианионная циклизация (двойное добавление по Михаэлю с последующей альдольной конденсацией ) позволит получить тетрациклический промежуточный продукт с желаемой функциональностью. На рисунке ниже показаны основные этапы синтеза уабаина.
Ключевые этапы синтеза уабаина. В своем синтезе Zhang et al. из лаборатории Deslongchamps сконденсировали циклогексенон A с заместителем Назарова B в двойном добавлении по Михаэлю, чтобы получить трицикл C. В указанном положении C был восстановлен до альдегида, а спиртовая группа была защищена п-метоксибензиловым эфиром (PMB) с образованием альдола прекурсор, необходимый для получения D. После нескольких стадий было получено промежуточное соединение E. E содержал все необходимые функции и стереохимию, необходимые для производства уабаина. Структура E была подтверждена сравнением с продуктом разложения уабаина. Метилирование E, катализируемое родием, дает F. Дегидроксилирование и селективное окисление вторичной гидроксильной группы F дает G. G реагирует с трифенилфосфоранилиденкетеном, и сложноэфирные связи в G гидролизуются с образованием уабагенина, предшественника уабаина. Гликозилировании из ouabagenin с рамнозами производство оуабаина.
Известно, что яды, полученные из растений Acokanthera, использовались в Африке еще в 3 веке до нашей эры, когда Теофраст сообщил о ядовитом веществе, которым эфиопы мазали свои стрелы. Яды, полученные из этого рода растений, использовались по всей Восточной Африке, как правило, в качестве ядов для стрел для охоты и войны. В частности, Acokanthera schimperi содержит очень большое количество уабаина, который кенийцы, танзанийцы, руандийцы, эфиопы и сомалийцы использовали бы в качестве яда для стрел.
Яд извлекали из ветвей и листьев растения, кипятя их на огне. Затем стрелы погружали в образовавшийся концентрированный сок, похожий на смолу. Часто к экстракту уабаина добавляли определенные магические добавки, чтобы яд работал в соответствии с желаниями охотника. В Кении производители ядов Гириама и Лангулу добавляли в смесь ядов слона землеройку, чтобы облегчить преследование своей добычи. Они заметили, что землеройка-слон всегда бежит прямо или идет прямым путем, и думали, что эти свойства передаются яду. Считалось, что ядовитая стрела, сделанная этой землеройкой, заставляет охотящееся животное вести себя как землеройка и бежать по прямой дороге. В Руанде представители племени Ньямбо, также известные изготовителями ядовитых стрел, собирают растения Aconkathera в зависимости от того, сколько мертвых насекомых находится под ними - больше мертвых насекомых под кустом указывает на более высокую эффективность яда.
Хотя уабаин использовался в качестве яда для стрел в первую очередь на охоте, его также использовали во время сражений. Один из примеров этого произошел во время битвы против португальцев, штурмовавших Момбасу в 1505 году. Португальские записи указывают на то, что они сильно пострадали от отравленных стрел.
Европейская имперская экспансия и освоение Африки совпадали с подъемом европейской фармацевтической промышленности к концу девятнадцатого века. Британские войска были мишенью для стрел, отравленных экстрактами различных видов строфантов. Они были знакомы со смертоносными свойствами этих растений и привезли образцы в Европу. Примерно в это время интерес к растению вырос. Было известно, что уабаин является сердечным ядом, но были некоторые предположения о его потенциальном медицинском применении.
В 1882 году французский химик Леон-Альбер Арно впервые выделил уабаин из растения в виде аморфного вещества, которое он определил как гликозид. Уабаин рассматривался как возможное средство для лечения некоторых сердечных заболеваний.
Y