орнитиндекарбоксилаза | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Димер орнитиндекарбоксилазы, человеческий | |||||||||
Идентификаторы | |||||||||
Номер EC | 4.1.1.17 | ||||||||
Номер CAS | 9024-60-6 | ||||||||
Базы данных | |||||||||
IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
BRENDA | Запись BRENDA | ||||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
KEGG | KEGG запись | ||||||||
MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
PRIAM | профиль | ||||||||
PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
|
орнитиндекарбоксилаза | |
---|---|
Идентификаторы | |
Символ | ODC1 |
ген NCBI | 4953 |
HGNC | 8109 |
OMIM | 165640 |
RefSeq | NM_002539 |
UniProt | P11926 |
Прочие данные | |
Номер ЕС | 4.1.1.17 |
Locus | Chr. 2 p25 |
Фермент орнитиндекарбоксилаза (ODC) катализирует декарбоксилирование орнитина (продукт мочевины цикл ) с образованием путресцина. Эта реакция является обязательной стадией в синтезе полиамина. У человека этот белок содержит 461 аминокислот и образует гомодимер.
Лизин 69 на орнитиндекарбоксилазе (ODC) связывает кофактор пиридоксальфосфат для формирования базы Шиффа. Орнитин замещает лизин с образованием основания Шиффа, присоединенного к ортонину, которое декарбоксилируется с образованием промежуточного звена хиноида. Этот промежуточный продукт перестраивается с образованием основания Шиффа, присоединенного к путресцину, которое подвергается атаке лизина для высвобождения продукта путресцина и преобразования связанного с PLP ODC.
Это первый шаг и лимитирующая стадия у человека для производства полиаминов, соединений, необходимых для клеточного деления.
Активной формой орнитиндекарбоксилазы является a гомодимер. Каждый мономер содержит бочкообразный домен, состоящий из, и листовой домен, состоящий из двух бета-листов. Домены соединены петлями. Мономеры соединяются друг с другом посредством взаимодействия между цилиндром одного мономера и листом другого. Связывание между мономерами относительно слабое, и ODC быстро преобразуется между мономерной и димерной формами в клетке.
пиридоксальфосфат кофактор связывает лизин 69 на С-конце конец домена ствола. активный центр находится на границе двух доменов, в полости, образованной петлями из обоих мономеров.
Реакция декарбоксилирования орнитина, катализируемая орнитиндекарбоксилазой, является первая и совершенная стадия синтеза полиаминов, в частности путресцина, спермидина и спермина. Полиамины важны для стабилизации структуры ДНК, пути репарации двойного разрыва цепи ДНК и в качестве антиоксидантов. Следовательно, орнитиндекарбоксилаза является важным ферментом для роста клеток, производящим полиамины, необходимые для стабилизации вновь синтезированной ДНК. Отсутствие ODC вызывает клеточный апоптоз у эмбриональных мышей, вызванный повреждением ДНК.
ODC является наиболее хорошо охарактеризованным клеточным белком, подверженным убиквитину -независимая протеасомная деградация. Хотя большинство белков должны быть сначала помечены несколькими молекулами убиквитина, прежде чем они будут связаны и расщеплены протеасомой, деградация ODC вместо этого опосредуется несколькими сайтами узнавания на белке и его вспомогательном факторе антизим. Процесс деградации ODC регулируется в петле отрицательной обратной связи продуктами его реакции.
До отчета Sheaff et al. (2000), которые продемонстрировали, что ингибитор циклин-зависимой киназы (Cdk) p21Cip1 также расщепляется протеасомой убиквитин-независимым образом, ODC был единственным ярким примером убиквитин-независимой протеасомной деградации. 144>
ODC является мишенью для транскрипции онкогена Myc и активируется при большом разнообразии рака. Полиаминовые продукты пути, инициированного ODC, связаны с усилением роста клеток и снижением апоптоза. ультрафиолетового света, асбеста и высвобождения андрогенов посредством предстательной железы, как известно, индуцирует повышенную активность ODC, связанную с раком. Было показано, что ингибиторы ODC, такие как эфлорнитин, эффективно снижают риск рака на животных моделях, и препараты, нацеленные на ODC, тестируются для потенциального клинического использования. Механизм, с помощью которого ODC способствует канцерогенезу, сложен и полностью не известен. Наряду с их прямым действием на стабильность ДНК, полиамины также активируют гены щелевых соединений и подавляют гены плотных соединений. Гены щелевых соединений участвуют в коммуникации между канцерогенными клетками, а гены плотных соединений действуют как супрессоры опухолей.
Экспрессия гена ODC индуцируется большим количеством биологических стимулов, включая захват активностью в головном мозге. Инактивация ODC дифторметилорнитином (эфлорнитин ) используется для лечения рака и роста волос на лице у женщин в постменопаузе.
ODC также является ферментом, незаменимым для паразитов, таких как трипаносома, лямблии и плазмодий, и этот факт используют препарат эфлорнитин.