Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Отдельно: Лутенил. С E2 : Наемис, Зоэли |
| Другие имена | NOMAC; NOMAc; Номегестерола ацетат; TX-066; TX-525; ORG-10486-0; Uniplant; 19-нормегестрола ацетат; 6-метил-17α-ацетокси-δ-19-норпрогестерон; 17α-Ацетокси-6-метил-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион |
| Данные лицензии | |
| Пути введения. | Внутрь |
| Класс препарата | Прогестаген ; Прогестин ; сложный эфир прогестагена ; Стероидные антиандрогены |
| Код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетика данные | |
| Биодоступность | 63% |
| Связывание с белками | 97,5–98,0% (с альбумином ) |
| Метаболизм | Печень (путем гидроксилирования через CYP3A3, CYP3A4, CYP2A6 ) |
| Метаболиты | Шесть основных метаболитов, все практически неактивны |
| Период полувыведения | ~ 50 часов (диапазон 30–80 часов) |
| Экскреция | Моча, кал |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| Панель управления CompTox (EPA ) | |
ECHA 100.055.781  | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C23H30O4 |
| Молярная масса | 370,489 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
SMILES
| |
InChI
| |
Номегестрола ацетат (NOMAC ), продаваемый под торговыми марками Lutenyl и Zoely среди других, является прогестином лекарство, которое используется в противозачаточных таблетках, менопаузальной гормональной терапии и для лечения гинекологических расстройств. Он доступен как отдельно, так и в комбинации с эстрогеном. NOMAC принимается внутрь. Также был разработан противозачаточный имплант для размещения под кожей, но в конечном итоге он не поступил в продажу.
Побочные эффекты NOMAC включают нарушения менструального цикла, головные боли, тошнота, болезненность груди и другие. NOMAC представляет собой прогестин или синтетический прогестоген и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона, биологической мишенью прогестагенов, таких как прогестерон. Он обладает некоторой антиандрогенной активностью и не имеет другой важной гормональной активности.
Номегестрол, родственное соединение, было запатентовано в 1975 году, а NOMAC был описан в 1983 году. впервые был введен для медицинского применения, для лечения гинекологических заболеваний и гормональной терапии в период менопаузы в Европе в 1986 году. Впоследствии он был одобрен в Европе в 2011 году в качестве компонента противозачаточных таблеток. NOMAC широко доступен во всем мире. Он недоступен в США или Канаде.
NOMAC используется отдельно для лечения гинекологических заболеваний, включая нарушения менструального цикла (например, дисменорея, меноррагия, олигоменорея, полименорея, аменорея ), вагинальное кровотечение, боль в груди и предменструальный синдром и гормональная терапия менопаузы. Он используется в комбинации с эстрадиолом в качестве противозачаточных таблеток и в гормональной терапии менопаузы. Таблетки, содержащие только NOMAC, также используются в качестве формы противозачаточных средств, содержащих только прогестоген, хотя они специально не лицензированы как таковые.
NOMAC доступен как самостоятельно и в сочетании с эстрогенами. Доступны следующие составы:
Доступность этих препаратов зависит от страны.
Поскольку NOMAC метаболизируется в печени, печеночная недостаточность может привести к накоплению лекарства.
Побочные эффекты NOMAC аналогичны побочным эффектам других прогестагенов. Он хорошо переносится и часто не вызывает побочных эффектов. Возможные побочные эффекты NOMAC включают нарушения менструального цикла (например, ненормальное кровотечение или кровянистые выделения), головная боль, тошнота, болезненность груди и прибавка в весе. Однако масса тела в целом не меняется. Редко сообщалось о менингиомах, связанных с NOMAC.
Не было сообщений о серьезных побочных эффектах, вызванных передозировка НОМАК. NOMAC вводился отдельно в дозировке, до 40 раз превышающей рекомендуемую дозу, а комбинация NOMAC и эстрадиола вводилась в многократных дозах, до 5 раз превышающих рекомендуемую дозу, женщинам в клинических испытаниях, и никаких проблем безопасности или вреда эффекты наблюдались в любом случае. Симптомы передозировки NOMAC и эстрадиола могут включать тошноту, рвоту и, у молодых девушек, небольшое вагинальное кровотечение. антидота от передозировки NOMAC не существует, и лечение передозировки должно основываться на симптомах.
метаболизм NOMAC зависит от CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента, такие как кетоконазол и рифампицин соответственно, а также некоторые противосудорожные препараты, могут вызывать клинически значимое лекарственное взаимодействие с NOMAC. (Список ингибиторов и индукторов CYP3A4 см. здесь.)
NOMAC обладает прогестагенной активностью, антигонадотропные эффекты, антиандрогенная активность и отсутствие другой важной гормональной активности.
| Соединение | PR | AR | ER | GR | MR | SHBG | CBG | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Номегестрола ацетат | 125 | 42 | 0 | 6 | 0 | 0 | 0 | |
| Мегестрола ацетат | 65 | 5 | 0 | 30 | 0 | 0 | 0 | |
| Прогестерон | 50 | 0 | 0 | 10 | 100 | 0 | 36 | |
| Примечания: Значения даны в процентах (%). Ссылочные лиганды (100%) были промегестоном для PR, метриболона для AR, эстрадиола для ER, дексаметазона для GR, альдостерон для MR, дигидротестостерона для SHBG и кортизол для CBG. Источники : | ||||||||
NOMAC - это мощный и чистый прогестаген, действующий как селективный, с высоким сродством полный агонист рецептора прогестерона (PR) (K i = 3 нМ, 67-303% от относительной аффинности связывания прогестерона ), и считается, что он имеет более высокую эффективность и существенно улучшенную селективность для PR по сравнению с медроксипрогестерона ацетатом (6- гидрогенизированный или не-6 -7- двойной связанный аналог мегестрола ацетата и наиболее широко применяемого прогестина). В соответствии с этим, NOMAC является сильнодействующим антигонадотропином и не проявляет андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной или антиминералокортикоидной активности., но обладает некоторой антиандрогенной активностью. Благодаря своей мощной антигонадотропной активности, NOMAC имеет сильные функциональные антиандрогенные и антиэстрогенные эффекты при введении в достаточно высоких дозах.
Как и многие другие гестагены, NOMAC был оценен и обнаружено, что in vitro ингибирует превращение сульфата эстрона в эстрон (посредством ингибирования стероидсульфатазы ) и эстрона в эстрадиол (посредством ингибирования 17β-HSD ) в высоких концентрациях (0,5-50 мкМ) и для стимуляции превращения эстрона в сульфат эстрона (посредством активации активности эстрогенсульфотрансферазы ) в низких концентрациях (0,05–0,5 мкМ), не влияя при этом на активность ароматазы при любой испытанной концентрации (до 10 мкМ). Эти активности, по-видимому, зависят от PR, поскольку NOMAC более эффективен в их производстве в линиях клеток, богатых PR (например, T47-D vs. MCF-7 ), и они могут блокироваться антагонистом PR мифепристоном (RU-486). Хотя клинические последствия этих действий неясны, и они еще не подтверждены in vivo или оценены в клинических исследованиях, было высказано предположение, что NOMAC и некоторые другие прогестины могут быть полезны при лечение ER -положительного рака груди путем снижения уровней эстрогенов в тканях груди. В соответствии с этим представлением, in vitro NOMAC не оказывает пролиферативного действия на ткань груди, не стимулирует пролиферацию клеток груди через PGRMC1 (аналогично прогестерону) и снижает пролиферацию груди. эффекты эстрадиола при добавлении к нему в среду.
Дозировка NOMAC, подавляющая овуляцию, составляет от 1,5 до 5 мг / день. Благодаря высокой антигонадотропной активности и длительному периоду полувыведения, противозачаточная эффективность НОМАК сохраняется даже при пропуске дозы; клинические исследования не выявили увеличения частоты беременности при приеме одной пропущенной таблетки Zoely или даже двух пропущенных таблеток в течение 8-17 дней менструального цикла.
NOMAC действует как антагонист рецептора андрогена (AR) с приблизительно от 12 до 31% относительной аффинности связывания тестостерона для AR и 42% сродства метриболона к AR. Оценки антиандрогенной активности NOMAC неоднозначны и составляют от 5 до 20%, от 20 до 30% и 90% от таковой ципротерона ацетата в зависимости от источника. Антиандрогенная активность NOMAC может быть полезна для облегчения угрей, себореи и других андрогензависимых симптомов у женщин.
Было обнаружено, что некоторые прогестины стимулируют пролиферацию MCF-7 клеток рака груди in vitro, действие, которое не зависит от классических PR и вместо этого опосредуется через мембранный компонент рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). Прогестерон и NOMAC, напротив, действуют нейтрально в этом анализе. Неясно, могут ли эти результаты объяснять различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона и прогестинов в клинических исследованиях.
NOMAC хорошо абсорбируется с пероральной биодоступностью 63%. Он от 97,5 до 98% связывается с белком с альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны или глобулином, связывающим кортикостероиды. Препарат метаболизируется в печени посредством гидроксилирования с помощью ферментов CYP3A3, CYP3A4, и CYP2A6. Он имеет шесть основных метаболитов, все из которых не обладают прогестагенной активностью или обладают минимальной прогестагенной активностью. период полувыведения NOMAC составляет приблизительно 50 часов с диапазоном от 30 до 80 часов. Устойчивые концентрации NOMAC достигаются после пяти дней повторного введения. Как и Zoely (2,5 мг / день NOMAC), средние циркулирующие концентрации NOMAC составляют 4,5 нг / мл в равновесном состоянии с минимальной и максимальной концентрациями 3,1 нг / мл и 12,3 нг / мл, соответственно. Лекарство выводится через мочу и фекалии.
NOMAC, также известный как 17α-ацетокси-6-метил-δ-19- норпрогестерон или 17α-ацетокси-6-метил-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион, представляет собой синтетический норпрегнан стероид и производное прогестерона, принадлежащее к группам 19-норпрогестерона и 17α-гидроксипрогестерона. NOMAC представляет собой C17α ацетат сложный эфир номегестрола и 19- деметилированный (или 19- ни ) аналог мегестрола ацетата, также может обозначаться как 19-нормегестрола ацетат.
Номегестрол был запатентован в 1975 году, а NOMAC, под кодовым названием TX-066, впервые был описан в литературе в 1983 году. Он был разработан Theramex Laboratories, фармацевтической компанией в Монако (страна-спутник Франция ). Лекарство было впервые представлено в Европе отдельно или в комбинации с эстрадиолом под соответствующими торговыми марками Lutenyl и Naemis для лечения гинекологических расстройств и симптомов менопаузы в 1986 году, а затем было разработано и одобрено в 2011 году в Европе в качестве комбинированной противозачаточной таблетки. с эстрадиолом под торговой маркой Zoely. Как сообщает Zoely, NOMAC был изучен на более чем 4000 женщин в качестве метода контроля рождаемости.
Номегестрола ацетат - это родовое название наркотика и его INN, USAN и BAN. Он также известен под своим прежним кодовым названием развития TX-066.
NOMAC продается в сочетании с эстрадиолом в качестве противозачаточных таблеток, прежде всего под торговой маркой Zoely, в сочетании с эстрадиол для использования в гормональной терапии менопаузы, в основном под торговой маркой Naemis, и в качестве автономного лекарства для использования в гормональной терапии менопаузы и лечения гинекологических расстройств, прежде всего под торговой маркой Lutenyl. NOMAC также продается отдельно или в комбинации с эстрадиолом под множеством других менее распространенных торговых марок по всему миру.
Известная доступность NOMAC в странах по всему миру (по состоянию на август 2018 г.). Самостоятельно - это НОМАК как самостоятельное лекарство. С E2 в сочетании с эстрадиолом. Снятый с производства больше не доступен. НОМАК (либо отдельно (например, как Лутенил), либо в комбинации с эстрадиолом (например, как Наемис)) доступен для лечения гинекологических расстройств и симптомов менопаузы в Аргентине, Бельгия, Бразилия, Чили, Франция, Грузия, Гонконг, Индонезия, Италия, Ливан, Литва, Мальта, Монако, Нидерланды, Перу, Польша, Португалия, Румыния, Словакия, Тайвань, Тунис, Турция и Вьетнам. В качестве компонента противозачаточных таблеток с эстрадиолом (под торговой маркой Zoely) NOMAC доступен в Аргентине, Австралии, Австрии, Бельгии, Чили, Колумбия, Хорватия, Коста-Рика, Дания, Доминиканская Республика, Сальвадор, Финляндия, Франция, Германия, Гватемала, Гондурас, Венгрия, Ирландия, Израиль, Италия, Латвия, Литва, Малайзия, Монако, Нидерланды, Новая Зеландия, Никарагуа, Норвегия, Панама, Польша, Португалия, Россия, Испания, Словакия, Швеция, Швейцария и Соединенное Королевство. Ожидалось, что Zoely станет доступным в США в 2010 году, но FDA отклонило NDA для Zoely в 2011 году, и в конечном итоге NOMAC не был представлен ни в какой форме в этой стране.
Под предварительным брендом Uniplant, NOMAC разрабатывался Theramex как препарат 38 мг или 55 мг 4 см Silastic (силикон - пластик ) подкожный имплант для контроля рождаемости сроком действия один год ( 75 мкг / день или 100 мкг / день скорости высвобождения) в Бразилии с 1990-х годов и широко изучался с этой целью в клинических испытаниях. Клинические исследования включали 19 900 женщин-месяцев использования и продемонстрировали процент неудач в течение одного года 0,94%. Считается, что Uniplant демонстрирует высокую эффективность и хорошо переносится. Однако, несмотря на это, «дальнейшие планы сделать его доступным были отложены по решению компании, владеющей патентом на прогестин», и, хотя его исследования продолжались вплоть до 2006 года, имплант в конечном итоге так и не стал коммерчески доступным..
НОМАК для перорального применения находился в стадии разработки для лечения рака груди и для использования в качестве таблетки, содержащей только прогестоген для контроля рождаемости, но не был завершен для этих показаний.. Эстрадиол и вагинальное кольцо NOMAC находились в стадии разработки для использования в контроле над рождаемостью и для лечения дисменореи, но не получили полного развития и не поступали в продажу. Постоянная пероральная форма эстрадиола и NOMAC находилась в стадии разработки для лечения симптомов менопаузы и лечения или профилактики постменопаузального остеопороза, но не получила полного развития.
