Тахикинин TAC1, предшественник 1 | |
---|---|
Структура раствора пептида тахикинина Нейрокинин A в присутствии мицелл. | |
Идентификаторы | |
Символ | TAC1 |
Альт. символы | TAC2, NKNA |
ген NCBI | 6863 |
HGNC | 11517 |
OMIM | 162320 |
RefSeq | NM_013998 |
UniProt | P20366 |
Прочие данные | |
Locus | Chr. 7 q21-q22 |
Идентификаторы | |
---|---|
Номер CAS | |
3D-модель (JSmol ) | |
ChemSpider | |
IUPHAR / BPS | |
MeSH | Нейрокинин + A |
PubChem CID | |
UNII | |
ИнХИ
| |
УЛЫБКА
| |
Свойства | |
Химическая формула | C50H80N14O14S |
Молярная масса | 1133,32 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
N (что такое ?) | |
Ссылки в ink | |
Нейрокинин A (NKA ), ранее известный как вещество K, представляет собой неврологически активный пептид, переведенный из пре -ген протахикинина. Нейрокинин А имеет множество возбуждающих эффектов на нервную систему млекопитающих, а также влияет на воспалительные и болевые реакции млекопитающих.
Нейрокинин A (формально известный как вещество K) является членом семейства нейропептидных нейротрансмиттеров тахикининов. Тахикинины вносят важный вклад в ноцицептивную обработку, насыщение и сокращение гладких мышц. Тахикинины, как известно, являются возбуждающими нейротрансмиттерами в основных центральных нервных системах. Нейрокинин А встречается повсеместно как в центральной, так и в периферической нервной системе млекопитающих и, по-видимому, участвует в реакциях на боль и воспалительных реакциях. Он продуцируется тем же геном препротахикинина A, что и нейропептид , вещество P. И вещество P, и нейрокинин A кодируются одной и той же мРНК, которая при альтернативном сплайсинге может транслироваться в любое соединение. Он играет различные роли в организме человека и других животных, в частности, в стимуляции внесосудистых гладких мышц, вазодилатации, гипертензивном действии, активации иммунной системы и управлении болью. Расчетная аминокислотная последовательность нейрокинина A следующая:
с амидированием на C-конце.
Изменено по: Sun J, Ramnath RD, Tamizhselvi R, Bhatia M. «Нейрокинин A задействует рецептор нейрокинина-1 для индукции NF-kappaB-зависимой экспрессии гена в мышиных макрофагах: последствия Пути ERK1 / 2 и PI 3-киназы / Akt ». Am J Physiol Cell Physiol. 2008 Sep; 295 (3): C679-91
Подобно веществу P [SP] нейрокинин A присутствует в возбуждающих нейронах и секреторных клетках оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Кроме того, нейрокинин А SP обнаруживается в нейросенсорной системе и модулирует широкий спектр воспалительных процессов и процессов восстановления тканей [1]. В различных тканях, таких как кожа, высвобождение биоактивных тахикининов сенсорными нервными волокнами C, которые проходят от ганглиев задних корешков в эпидермис, напрямую влияет на активность кератиноцитов. Воспаление, заживление тканей и пролиферация клеток связаны с высвобождением как SP, так и нейрокинина A в окружающие ткани.
Чрезмерная стимуляция системы гипоталамо-гипофизарно-надпочечников и повышенная секреция кортикотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом были изучены во многих клинических проявлениях. патологической депрессии. Исследования показали, что вызванная стрессом активация системы норадренергической префронтальной доли может находиться под контролем как эндогенно высвобождаемого кортикотропин-рилизинг-гормона, так и SP и нейрокинина A. Это исследование напрямую связывает секрецию нейрокинина A и SP на определенные формы депрессии, характеризующиеся гипотезой депрессии о кортикоидных рецепторах.
Воспалительные реакции в центральной нервной системе (ЦНС) часто являются результатом травматических повреждений или воздействия инфекционных агентов. Воспаление обеспечивает защитный иммунный ответ на такие стрессы, которые также могут привести к прогрессирующему повреждению ЦНС. Существуют важные доказательства того, что тахикинины являются основным компонентом воспалительной реакции нервной системы в периферических тканях, а также в ЦНС. Способность регулировать секрецию тахикинина представляет собой важный механизм для разработки потенциально полезных лекарств для лечения воспаления. Нейрокинин А был связан с хемокинами интерлейкином-1 и интерлейкином-6, оба из которых активно участвуют в воспалительном процессе при инфекциях.
Нейрональная ткань может получить серьезные повреждения в результате физических травм или внутриклеточных стрессов, хронических или острых. Любой из этих сценариев может привести к перегрузке кальцием, деградации белка, ответу развернутого белка или накоплению повреждений ДНК. Эндогенные клеточные ответы активируются в нервной ткани в ответ на повреждение, чтобы защитить целостность клеток, белков и нуклеиновых кислот. Существует большое количество нейропротективных сигнальных механизмов, которыми можно управлять с помощью лекарств, чтобы уменьшить повреждение нейронов от клеточного повреждения. Таким образом, тахикинины выполняют ряд нейропротекторных физиологических ролей в медицинских условиях
Иммунная система представляет собой высоко интегрированную систему, которая получает данные из многих источников, таких как места повреждения, ноцирецепторы и лейкоциты. Следовательно, химические сигналы являются важным компонентом паракринной, аутокринной и эндокринной передачи сигналов. Было показано, что нейрокинин A является мощным хемоаттрактором для Т-клеток, увеличивая миграцию в инфицированные ткани. Эта миграция необходима для активности Т-клеток по поиску патогенов. Некоторые хемокины запускают внутрисосудистую адгезию Т-клеток, тогда как другие направляют миграцию лейкоцитов во внесосудистое пространство и внутри него. Поскольку лимфоциты должны быть правильно расположены для взаимодействия с другими клетками, характер рецепторов хемокинов, а также тип и распределение хемокинов в тканях критически влияют на иммунные ответы. Молекулярный механизм, лежащий в основе роли нейрокинина как хемоаттрактора, в настоящее время неясен.
Нейрокинин А оказывает ингибирующее действие на образование миелоидных клеток и, по-видимому, участвует в одном конкретном рецепторе, поскольку эффект может быть полностью отменен селективным антагонистом рецептора NK-2. Ингибирующему эффекту нейронкинина A противостоит возбуждающий эффект структурно подобного соединения: вещества P. Противоположные эффекты вещества P и нейрокинина A на миелогенез могут представлять собой важный механизм обратной связи для поддержания гомеостаза.
Связывание нейрокинина А с NKR-2 приводит к сужению бронхов, образованию слизи в легких и процессу нейрогенного воспаления. Этот выброс распространяется через стимуляцию нервов e-NANC в бронхиальном эпителии через аксонорефлекторный механизм.
Было показано, что нейрокинин способствует как брадикардии, так и инфаркту миокарда через активацию рецепторов NK2. Двойная сенсомоторная функция нейрокинина А, содержащего афферентные нейроны, является компонентом внутрисердечной нервной системы. Варикозные процессы тахикинин-содержащих нервов широко распространены в коронарных артериях и сердечных ганглиях. Разнообразные реакции, которые запускаются локально высвобождаемыми тахикининами, производят полезные эффекты, такие как модуляция ганглиозной передачи. Однако также возможно, что чрезмерная стимуляция сердечных афферентов и высвобождение тахикининов во время патологических состояний, таких как инфаркт миокарда, может способствовать определенным патологиям человека.
Тахикинины избирательно связываются и активируют рецепторы, связанные с G-белком, NK1R, NK2R и NK3R. Нейрокинин А связывается с рецептором, связанным с G-белком, в конечном итоге увеличивая высвобождение вторичных мессенджеров инозитол-фосфата и кальция. Каждый рецептор демонстрирует специфическое сродство к пептидам нейрокинина А или вещества Р. Однако оба пептида могут действовать как полные агонисты в отношении любого рецептора, хотя их эффективность снижается, если они не связаны с их специфическим рецептором.
Рецепторы NK-2 экспрессируются преимущественно в ЦНС. Сети, участвующие в обработке эмоций, такие как префронтальная кора, поясная извилина и миндалина, показывают самую высокую концентрацию рецепторов NK-2. Теоретически антагонисты рецептора NK-2 обладают антидепрессивным действием и в настоящее время проходят клинические испытания. Как следствие своей способности стимулировать гладкую мускулатуру кишечника, NKA считается специфически активным в регулировании перистальтики кишечника за счет своего действия на рецепторы NK2.
MEN 11420 продемонстрировали свою способность мощный, селективный и конкурентный антагонист рецепторов тахикинина NK2 как на животных, так и на людях. В моделях на животных in vivo, MEN 11420 производит эффективную и длительную блокаду рецепторов NK2, экспрессируемых в гладких мышцах кишечника, мочеполовых путей и дыхательных путей.
Нейрокинин A был выделен из спинного мозга свиньи в 1983 г. фон Эйлером и Гаддумом.
Тахикинисы представляют собой структурно родственную группу нейропептидов, разделяющих С-концевую последовательность Phe-X-Gly- Leu-Met-NH2 . Аминокислотная последовательность вещества P и нейрокинина A хорошо сохраняется у всех видов млекопитающих. Структура нейрокинина А млекопитающих была получена с помощью спектрополяриметрии КД и 2D протонного ЯМР. Анализ показал, что в воде пептид принимает расширенную конформацию, в то время как в присутствии мицелл (модель системы клеточной мембраны ) индуцируется альфа-спиральная конформация. в центральном ядре (Asp4-Met10).
Гены пре-протахикинина-1 и пре-протахикинина-2 у мышей кодируют четыре очень разных пептида с различной физиологической функцией. Альтернативный сплайсинг гена пре-протахикинина-1 дает четыре различных предшественника пептидов (alphatac1, betatac1, deltatac1 и gammatac1), которые в дальнейшем процессируются в несколько родственных пептидов, включая нейрокинин A и вещество P. Предшественники alpha tac1 и beta tac1 кодируют синтез как Вещества Р, так и нейрокинина А.
Изменено из: Nakanishi, Shigetada. «Молекулярные механизмы межклеточной коммуникации в гормональных и нервных системах». IUBMB Life 58.5 / 6 (2006): 349-357
мыши с пре-протахикинином-1 - / - демонстрируют нормальную фертильность и поведенческие паттерны (социализация одного помета и воспитание детенышей), но имеют меньшее чувство тревоги при угрозе по сравнению с мышами дикого типа и другими моделями депрессии на мышах.
Концентрации нейрокинина A в циркулирующих крови является независимым индикатором плохого прогноза при некоторых видах рака, таких как карциноиды. Пациенты с концентрацией нейрокинина А в плазме более 50 пмоль / л показали более низкую 3-летнюю выживаемость, чем пациенты с концентрацией нейрокинина А менее 50 пмоль / л. Эти типы исследований показывают, что измерение уровней тахикинина у людей может иметь клиническое значение.
Пациенты с заболеванием средней кишки карциноидом (MGC) обычно проходят тест на нейрокинин A для определения прогрессирования их заболевания. Карциноид средней кишки - редкое заболевание, частота встречаемости которого составляет примерно 1,4 на 100 000 населения в год. MGC имеет непредсказуемое прогрессирование заболевания в зависимости от пациента, симптомы и прогрессирование варьируются от быстрого и агрессивного до хронического. Лечение затруднено из-за разной степени тяжести, поэтому оценка степени заболевания чрезвычайно важна для эффективного лечения.
Блокирование передачи нейропептидных сигналов стало новой терапевтической целью для подавления сужения бронхов у пациентов с астмой.
Бронхостеноз является одним из наиболее заметных и широко изученных эффектов вызванные тахикининами. Тахикинины оказывают многочисленные эффекты на дыхательные системы, особенно у пациентов с астмой, которые более чувствительны к введению тахикининов. Посредством исследований дыхательных путей человека исследователи изучили роль тахикининов в бронхостенозе, в первую очередь через рецептор NK2, хотя регуляция рецепторов NK2, по-видимому, опосредуется активностью рецепторов NK1, элюирующих сложный механизм ингибирования. Введение DNK333 (антагониста двойного тахикининового рецептора NK1 / NK2) продемонстрировало защитную активность против вызванного нейрокинином А бронхоспазма.
Нейрокинин А участвует во многих неврологических расстройствах, вызванных стрессом, таких как депрессия, шизофрения и эпилепсия.
Аффективные расстройства характеризуются частыми колеблющимися изменениями настроения, влияющими на мысли, эмоции и поведение пациента. Аффективные расстройства включают депрессию, тревогу и биполярное расстройство. Был использован ряд подходов для изучения роли, которую нейрокинин А играет в проявлении и продолжении аффективных расстройств человека. Измерение уровней пептидов в сыворотке у пациентов с депрессией, а также у тревожных пациентов показало более высокие уровни тахикининов в плазме, чем у их коллег с низким уровнем тревожности. В дополнение к исследованиям уровней TK в плазме, уровни нейрокинина A в спинномозговой жидкости (CSF) также напрямую коррелировали с депрессией. В состоянии депрессии иммунореактивность нейрокининов увеличивается во фронтальной коре и снижается в полосатом теле. Было обнаружено, что эти уровни пептидов не нормализуются обработкой литием у мышей. Повышенные уровни тахикининов в спинномозговой жидкости были обнаружены у пациентов с синдромом фибромиалгии, расстройством, которое сильно коррелирует с депрессией у людей. Лиганды тахикинина были тщательно изучены и были определены как функционально связанные с контролем аффективных фенотипов сложным физиологическим образом.
Эпилепсия - это широкая категория расстройств с разной степенью тяжести и представленными симптомами. Нейрокинины были экспериментально определены как возможные предикторы возникновения определенных форм эпилепсии. Экспериментально, когда вещество P вводится в гиппокамп крысы, оно значительно снижает порог инициирования припадков, вызванных дозозависимым образом. Таким образом, экспериментальные данные указывают на провоцирующую судорожную роль гена пре-протахикинина-1 и, следовательно, вещества P и нейрокинина A.