Нейрокинин A

редактировать
Тахикинин TAC1, предшественник 1
Neurokinina.png Структура раствора пептида тахикинина Нейрокинин A в присутствии мицелл.
Идентификаторы
СимволTAC1
Альт. символыTAC2, NKNA
ген NCBI 6863
HGNC 11517
OMIM 162320
RefSeq NM_013998
UniProt P20366
Прочие данные
Locus Chr. 7 q21-q22
Нейрокинин A
Neurokinin A.png
Идентификаторы
Номер CAS
3D-модель (JSmol )
ChemSpider
IUPHAR / BPS
MeSH Нейрокинин + A
PubChem CID
UNII
ИнХИ
УЛЫБКА
Свойства
Химическая формула C50H80N14O14S
Молярная масса 1133,32
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒ N (что такое ?)
Ссылки в ink

Нейрокинин A (NKA ), ранее известный как вещество K, представляет собой неврологически активный пептид, переведенный из пре -ген протахикинина. Нейрокинин А имеет множество возбуждающих эффектов на нервную систему млекопитающих, а также влияет на воспалительные и болевые реакции млекопитающих.

Содержание

  • 1 Введение
  • 2 Механизм действия
    • 2.1 Нервная система
    • 2.2 Иммунная система
    • 2.3 Дыхательная система
    • 2.4 Сердечно-сосудистая система
  • 3 Рецептор
    • 3.1 Рецептор NK-2
      • 3.1.1 Антагонисты
  • 4 История болезни
  • 5 Структура
    • 5.1 Генетический обзор
      • 5.1.1 Модели мыши
  • 6 Приложения
    • 6.1 Рак
    • 6.2 Астма
    • 6.3 Психиатрические расстройства
      • 6.3.1 Аффективные расстройства
      • 6.3.2 Эпилепсия
  • 7 Дополнительная литература
  • 8 Ссылки
  • 9 Внешние ссылки
  • 10 Дополнительная литература

Введение

Нейрокинин A (формально известный как вещество K) является членом семейства нейропептидных нейротрансмиттеров тахикининов. Тахикинины вносят важный вклад в ноцицептивную обработку, насыщение и сокращение гладких мышц. Тахикинины, как известно, являются возбуждающими нейротрансмиттерами в основных центральных нервных системах. Нейрокинин А встречается повсеместно как в центральной, так и в периферической нервной системе млекопитающих и, по-видимому, участвует в реакциях на боль и воспалительных реакциях. Он продуцируется тем же геном препротахикинина A, что и нейропептид , вещество P. И вещество P, и нейрокинин A кодируются одной и той же мРНК, которая при альтернативном сплайсинге может транслироваться в любое соединение. Он играет различные роли в организме человека и других животных, в частности, в стимуляции внесосудистых гладких мышц, вазодилатации, гипертензивном действии, активации иммунной системы и управлении болью. Расчетная аминокислотная последовательность нейрокинина A следующая:

с амидированием на C-конце.

Механизм действия

NeuroKininA Mechanism.jpg

Изменено по: Sun J, Ramnath RD, Tamizhselvi R, Bhatia M. «Нейрокинин A задействует рецептор нейрокинина-1 для индукции NF-kappaB-зависимой экспрессии гена в мышиных макрофагах: последствия Пути ERK1 / 2 и PI 3-киназы / Akt ». Am J Physiol Cell Physiol. 2008 Sep; 295 (3): C679-91

Подобно веществу P [SP] нейрокинин A присутствует в возбуждающих нейронах и секреторных клетках оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Кроме того, нейрокинин А SP обнаруживается в нейросенсорной системе и модулирует широкий спектр воспалительных процессов и процессов восстановления тканей [1]. В различных тканях, таких как кожа, высвобождение биоактивных тахикининов сенсорными нервными волокнами C, которые проходят от ганглиев задних корешков в эпидермис, напрямую влияет на активность кератиноцитов. Воспаление, заживление тканей и пролиферация клеток связаны с высвобождением как SP, так и нейрокинина A в окружающие ткани.

Нервная система

Чрезмерная стимуляция системы гипоталамо-гипофизарно-надпочечников и повышенная секреция кортикотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом были изучены во многих клинических проявлениях. патологической депрессии. Исследования показали, что вызванная стрессом активация системы норадренергической префронтальной доли может находиться под контролем как эндогенно высвобождаемого кортикотропин-рилизинг-гормона, так и SP и нейрокинина A. Это исследование напрямую связывает секрецию нейрокинина A и SP на определенные формы депрессии, характеризующиеся гипотезой депрессии о кортикоидных рецепторах.

Воспалительные реакции в центральной нервной системе (ЦНС) часто являются результатом травматических повреждений или воздействия инфекционных агентов. Воспаление обеспечивает защитный иммунный ответ на такие стрессы, которые также могут привести к прогрессирующему повреждению ЦНС. Существуют важные доказательства того, что тахикинины являются основным компонентом воспалительной реакции нервной системы в периферических тканях, а также в ЦНС. Способность регулировать секрецию тахикинина представляет собой важный механизм для разработки потенциально полезных лекарств для лечения воспаления. Нейрокинин А был связан с хемокинами интерлейкином-1 и интерлейкином-6, оба из которых активно участвуют в воспалительном процессе при инфекциях.

Нейрональная ткань может получить серьезные повреждения в результате физических травм или внутриклеточных стрессов, хронических или острых. Любой из этих сценариев может привести к перегрузке кальцием, деградации белка, ответу развернутого белка или накоплению повреждений ДНК. Эндогенные клеточные ответы активируются в нервной ткани в ответ на повреждение, чтобы защитить целостность клеток, белков и нуклеиновых кислот. Существует большое количество нейропротективных сигнальных механизмов, которыми можно управлять с помощью лекарств, чтобы уменьшить повреждение нейронов от клеточного повреждения. Таким образом, тахикинины выполняют ряд нейропротекторных физиологических ролей в медицинских условиях

Иммунная система

Иммунная система представляет собой высоко интегрированную систему, которая получает данные из многих источников, таких как места повреждения, ноцирецепторы и лейкоциты. Следовательно, химические сигналы являются важным компонентом паракринной, аутокринной и эндокринной передачи сигналов. Было показано, что нейрокинин A является мощным хемоаттрактором для Т-клеток, увеличивая миграцию в инфицированные ткани. Эта миграция необходима для активности Т-клеток по поиску патогенов. Некоторые хемокины запускают внутрисосудистую адгезию Т-клеток, тогда как другие направляют миграцию лейкоцитов во внесосудистое пространство и внутри него. Поскольку лимфоциты должны быть правильно расположены для взаимодействия с другими клетками, характер рецепторов хемокинов, а также тип и распределение хемокинов в тканях критически влияют на иммунные ответы. Молекулярный механизм, лежащий в основе роли нейрокинина как хемоаттрактора, в настоящее время неясен.

Нейрокинин А оказывает ингибирующее действие на образование миелоидных клеток и, по-видимому, участвует в одном конкретном рецепторе, поскольку эффект может быть полностью отменен селективным антагонистом рецептора NK-2. Ингибирующему эффекту нейронкинина A противостоит возбуждающий эффект структурно подобного соединения: вещества P. Противоположные эффекты вещества P и нейрокинина A на миелогенез могут представлять собой важный механизм обратной связи для поддержания гомеостаза.

Дыхательная система

Связывание нейрокинина А с NKR-2 приводит к сужению бронхов, образованию слизи в легких и процессу нейрогенного воспаления. Этот выброс распространяется через стимуляцию нервов e-NANC в бронхиальном эпителии через аксонорефлекторный механизм.

Сердечно-сосудистая система

Было показано, что нейрокинин способствует как брадикардии, так и инфаркту миокарда через активацию рецепторов NK2. Двойная сенсомоторная функция нейрокинина А, содержащего афферентные нейроны, является компонентом внутрисердечной нервной системы. Варикозные процессы тахикинин-содержащих нервов широко распространены в коронарных артериях и сердечных ганглиях. Разнообразные реакции, которые запускаются локально высвобождаемыми тахикининами, производят полезные эффекты, такие как модуляция ганглиозной передачи. Однако также возможно, что чрезмерная стимуляция сердечных афферентов и высвобождение тахикининов во время патологических состояний, таких как инфаркт миокарда, может способствовать определенным патологиям человека.

Рецептор

Механизм нейрогенного воспаления, индуцированного нейкоинином. Нейропептиды высвобождаются из С-волокон из-за стресса нервной ткани и индуцируют многие клеточные пути.

Тахикинины избирательно связываются и активируют рецепторы, связанные с G-белком, NK1R, NK2R и NK3R. Нейрокинин А связывается с рецептором, связанным с G-белком, в конечном итоге увеличивая высвобождение вторичных мессенджеров инозитол-фосфата и кальция. Каждый рецептор демонстрирует специфическое сродство к пептидам нейрокинина А или вещества Р. Однако оба пептида могут действовать как полные агонисты в отношении любого рецептора, хотя их эффективность снижается, если они не связаны с их специфическим рецептором.

Рецептор NK-2

Рецепторы NK-2 экспрессируются преимущественно в ЦНС. Сети, участвующие в обработке эмоций, такие как префронтальная кора, поясная извилина и миндалина, показывают самую высокую концентрацию рецепторов NK-2. Теоретически антагонисты рецептора NK-2 обладают антидепрессивным действием и в настоящее время проходят клинические испытания. Как следствие своей способности стимулировать гладкую мускулатуру кишечника, NKA считается специфически активным в регулировании перистальтики кишечника за счет своего действия на рецепторы NK2.

Антагонисты

MEN 11420 продемонстрировали свою способность мощный, селективный и конкурентный антагонист рецепторов тахикинина NK2 как на животных, так и на людях. В моделях на животных in vivo, MEN 11420 производит эффективную и длительную блокаду рецепторов NK2, экспрессируемых в гладких мышцах кишечника, мочеполовых путей и дыхательных путей.

История

Нейрокинин A был выделен из спинного мозга свиньи в 1983 г. фон Эйлером и Гаддумом.

Структура

Тахикинисы представляют собой структурно родственную группу нейропептидов, разделяющих С-концевую последовательность Phe-X-Gly- Leu-Met-NH2 . Аминокислотная последовательность вещества P и нейрокинина A хорошо сохраняется у всех видов млекопитающих. Структура нейрокинина А млекопитающих была получена с помощью спектрополяриметрии КД и 2D протонного ЯМР. Анализ показал, что в воде пептид принимает расширенную конформацию, в то время как в присутствии мицелл (модель системы клеточной мембраны ) индуцируется альфа-спиральная конформация. в центральном ядре (Asp4-Met10).

Обзор генетики

Гены пре-протахикинина-1 и пре-протахикинина-2 у мышей кодируют четыре очень разных пептида с различной физиологической функцией. Альтернативный сплайсинг гена пре-протахикинина-1 дает четыре различных предшественника пептидов (alphatac1, betatac1, deltatac1 и gammatac1), которые в дальнейшем процессируются в несколько родственных пептидов, включая нейрокинин A и вещество P. Предшественники alpha tac1 и beta tac1 кодируют синтез как Вещества Р, так и нейрокинина А.

PreProtoTachykininASplicing.png

Изменено из: Nakanishi, Shigetada. «Молекулярные механизмы межклеточной коммуникации в гормональных и нервных системах». IUBMB Life 58.5 / 6 (2006): 349-357

Мышиные модели

мыши с пре-протахикинином-1 - / - демонстрируют нормальную фертильность и поведенческие паттерны (социализация одного помета и воспитание детенышей), но имеют меньшее чувство тревоги при угрозе по сравнению с мышами дикого типа и другими моделями депрессии на мышах.

Приложения

Рак

Концентрации нейрокинина A в циркулирующих крови является независимым индикатором плохого прогноза при некоторых видах рака, таких как карциноиды. Пациенты с концентрацией нейрокинина А в плазме более 50 пмоль / л показали более низкую 3-летнюю выживаемость, чем пациенты с концентрацией нейрокинина А менее 50 пмоль / л. Эти типы исследований показывают, что измерение уровней тахикинина у людей может иметь клиническое значение.

Пациенты с заболеванием средней кишки карциноидом (MGC) обычно проходят тест на нейрокинин A для определения прогрессирования их заболевания. Карциноид средней кишки - редкое заболевание, частота встречаемости которого составляет примерно 1,4 на 100 000 населения в год. MGC имеет непредсказуемое прогрессирование заболевания в зависимости от пациента, симптомы и прогрессирование варьируются от быстрого и агрессивного до хронического. Лечение затруднено из-за разной степени тяжести, поэтому оценка степени заболевания чрезвычайно важна для эффективного лечения.

Астма

Блокирование передачи нейропептидных сигналов стало новой терапевтической целью для подавления сужения бронхов у пациентов с астмой.

Бронхостеноз является одним из наиболее заметных и широко изученных эффектов вызванные тахикининами. Тахикинины оказывают многочисленные эффекты на дыхательные системы, особенно у пациентов с астмой, которые более чувствительны к введению тахикининов. Посредством исследований дыхательных путей человека исследователи изучили роль тахикининов в бронхостенозе, в первую очередь через рецептор NK2, хотя регуляция рецепторов NK2, по-видимому, опосредуется активностью рецепторов NK1, элюирующих сложный механизм ингибирования. Введение DNK333 (антагониста двойного тахикининового рецептора NK1 / NK2) продемонстрировало защитную активность против вызванного нейрокинином А бронхоспазма.

Психиатрические расстройства

Нейрокинин А участвует во многих неврологических расстройствах, вызванных стрессом, таких как депрессия, шизофрения и эпилепсия.

Аффективные расстройства

Аффективные расстройства характеризуются частыми колеблющимися изменениями настроения, влияющими на мысли, эмоции и поведение пациента. Аффективные расстройства включают депрессию, тревогу и биполярное расстройство. Был использован ряд подходов для изучения роли, которую нейрокинин А играет в проявлении и продолжении аффективных расстройств человека. Измерение уровней пептидов в сыворотке у пациентов с депрессией, а также у тревожных пациентов показало более высокие уровни тахикининов в плазме, чем у их коллег с низким уровнем тревожности. В дополнение к исследованиям уровней TK в плазме, уровни нейрокинина A в спинномозговой жидкости (CSF) также напрямую коррелировали с депрессией. В состоянии депрессии иммунореактивность нейрокининов увеличивается во фронтальной коре и снижается в полосатом теле. Было обнаружено, что эти уровни пептидов не нормализуются обработкой литием у мышей. Повышенные уровни тахикининов в спинномозговой жидкости были обнаружены у пациентов с синдромом фибромиалгии, расстройством, которое сильно коррелирует с депрессией у людей. Лиганды тахикинина были тщательно изучены и были определены как функционально связанные с контролем аффективных фенотипов сложным физиологическим образом.

Эпилепсия

Эпилепсия - это широкая категория расстройств с разной степенью тяжести и представленными симптомами. Нейрокинины были экспериментально определены как возможные предикторы возникновения определенных форм эпилепсии. Экспериментально, когда вещество P вводится в гиппокамп крысы, оно значительно снижает порог инициирования припадков, вызванных дозозависимым образом. Таким образом, экспериментальные данные указывают на провоцирующую судорожную роль гена пре-протахикинина-1 и, следовательно, вещества P и нейрокинина A.

Дополнительная литература

Ссылки

  1. ^ PDB : 1N6T ; Чандрашекар И.Р., Ковсик С.М. (декабрь 2003 г.). «Трехмерная структура нейрокинина А, пептида тахикинина млекопитающего, связанного с липидными мицеллами». Биофиз. J. 85 (6): 4002–11. DOI : 10.1016 / S0006-3495 (03) 74814-0. PMC 1303701. PMID 14645089.
  2. ^ Наканиши, Шигетада (2006). «Молекулярные механизмы межклеточной коммуникации в гормональной и нервной системах». IUBMB Life. 58 (5/6): 349–357. DOI : 10.1080 / 15216540600746385. PMID 16754330. S2CID 9831413.
  3. ^ Schäffer, Dávid A.; Габриэль, Роберт (2005). «Два основных тахикинина, вещество P и вещество K, локализованы в различных субпопуляциях амакриновых клеток в сетчатке ануранов». Письма неврологии. 386 (3): 194–198. doi : 10.1016 / j.neulet.2005.06.011. PMID 16005149. S2CID 22944646.
  4. ^Северини, C; Improta, G; Falconieri-Erspamer, G; Сальвадори, S; Эрспамер, V (июнь 2002 г.). «Семейство тахикининовых пептидов». Фармакологические обзоры. 54 (2): 285–322. doi : 10.1124 / pr.54.2.285. PMID 12037144. S2CID 85570180.
  5. ^ Зиммер, Андреас; и другие. (2010). "Модуляция системы CRH веществом P / NKA в животной модели депрессии". Поведенческие исследования мозга. 213 (1): 103–108. DOI : 10.1016 / j.bbr.2010.04.044. PMID 20438764. S2CID 32597979.
  6. ^Burbach, Guido J; Кю; Зивони, Адам С; Ким, Эми; Аранда, Дженнифер; Райт, Стейси; Naik, Shubhada M; Коумэн, С. Райт; Ансель, Джон С; Армстронг, Шерил А (2001). «Нейросенсорное тахикининовое вещество Р и нейрокинин А напрямую индуцируют фактор роста кератиноцитов нервов». Журнал следственной дерматологии. 117 (5): 1075–1082. doi : 10.1046 / j.0022-202x.2001.01498.x. PMID 11710915.
  7. ^Steinberg, R; Алонсо, Р. Грибель, G; Берт, L; Юнг, М; Ури-Донат, Ф; и другие. (2001). «Избирательная блокада рецепторов нейрокинина-2 вызывает эффекты, подобные антидепрессантам, связанные со снижением функции фактора высвобождения кортикотропина». J Pharmacol Exp Ther. 299 (2): 449–58. PMID 11602654.
  8. ^ Модсли, Стюарт; и другие. (2010). «Тахикининовая лиганд-рецепторная система млекопитающих: новая мишень для центральных неврологических расстройств». ЦНС и неврологические расстройства. 9 (5): 627–635. doi : 10.2174 / 187152710793361504. PMC 2967650. PMID 20632965.
  9. ^ Paige, Christopher J.; и другие. (2006). «Тахикинины в иммунной системе». Текущие целевые показатели по лекарствам. 7 (8): 1011–1020. doi : 10.2174 / 138945006778019363. PMID 16918329.
  10. ^Mackay, Ian R.; Розен, Фред С. (2000). «Функция и миграция Т-клеток - две стороны одной монеты». N Engl J Med. 343 (14): 1020–1034. doi : 10.1056 / nejm200010053431407. PMID 11018170.
  11. ^ Kraan, J.; Vink-Klooster, H.; Постма, Д. С. (2001). «Антагонист рецепторов NK-2 SR 48968C не улучшает гиперреактивность аденозина и обструкцию дыхательных путей при аллергической астме». Клиническая и экспериментальная аллергия. 31 (2): 274–278. DOI : 10.1046 / j.1365-2222.2001.00975.x. PMID 11251629. S2CID 33502100.
  12. ^Walsh, David A.; Маквильямс, Дэниел Ф. (2006). «Тахикинины и сердечно-сосудистая система». Текущие целевые показатели по лекарствам. 7 (8): 1031–1042. doi : 10.2174 / 138945006778019291. PMID 16918331.
  13. ^ Hoover, Donald B.; Чанг, Инцзи; Хэнкок, Джон С. (1998). «Характеристика ответов на нейрокинин А в изолированном перфузируемом сердце морской свинки». Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 275 (6): R1803 – R1811. doi : 10.1152 / ajpregu.1998.275.6.R1803. PMID 9843869.
  14. ^Наканиши, Шигетада; и другие. (1990). «Распределение в тканях и количественное определение мРНК для трех рецепторов тахикинина крысы». Европейский журнал биохимии. 193 (3): 751–757. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1990.tb19396.x. PMID 1701145.
  15. ^ Нагано, Масатоши; Оиси, Такао; Судзуки, Хиденори (2011). «Распределение и фармакологическая характеристика тахикининового рецептора NK-2 приматов в центральной нервной системе обезьяны-резус». Письма неврологии. 503 (1): 23–26. doi : 10.1016 / j.neulet.2011.07.057. PMID 21855604. S2CID 19457550.
  16. ^Норма П. Джерард, Роджер Л. Эдди младший, Томас Б. Шоу и Крейг Джерард (1990) Рецептор человеческого нейрокинина А (вещества К). The Journal of Biological Chemistry Vol. 2fi.5, No. 33, выпуск от 25 ноября. С. 20455–20462
  17. ^ Lördal, Mikael; Навалези, Джованни; Теодорссон, Эльвар; Магги, Карло А; Хеллстрём, Пер М. (сентябрь 2001 г.). «Новый антагонист рецептора тахикинина NK2 предотвращает стимулирующие моторику эффекты нейрокинина А в тонком кишечнике». Br J Pharmacol. 134 (1): 215–223. doi : 10.1038 / sj.bjp.0704217. PMC 1572917. PMID 11522614.
  18. ^v. Эйлер, У. С.; Гаддум, Дж. Х. (1931). «Неопознанное депрессорное вещество в экстрактах некоторых тканей». J. Physiol. 72 (1): 74–87. doi : 10.1113 / jphysiol.1931.sp002763. PMC 1403098. PMID 16994201.
  19. ^ JES Ardill1, BJ Johnston1, GB Turner1, A McGinty2 и DR McCance1 «Улучшение прогноза у пациентов с карциноидом средней кишки при лечении повышенного уровня нейрокинина A (NKA)» Endocrine Abstracts (2006) 11 OC23
  20. ^ Джус, GF; Винкен, В.; Louis, R.; Schelfhout, V.J.; Wang, J.H.; Shaw, M.J.; Cioppa, G.D.; Пауэлс, Р.А. (2004). «Двойной антагонист тахикинина NK1 / NK2 DNK333 ингибирует вызванное нейрокинином А бронхоспазм у пациентов с астмой». ERJ. 23 (1): 76–81. doi : 10.1183 / 09031936.03.00101902. PMID 14738235.

Внешние ссылки

Дополнительная литература

Последняя правка сделана 2021-05-31 05:08:50
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте