Войти
Нейроэпигенетика - это исследование того, как эпигенетические изменения в генах влияют на нервная система. Эти изменения могут влиять на основные состояния, такие как зависимость, познание и неврологическое развитие.
Нейроэпигенетические механизмы регулируют экспрессию генов в нейроне. Часто эти изменения происходят из-за повторяющихся раздражителей. Нейроэпигенетические механизмы включают белки или белковые пути, которые регулируют экспрессию генов путем добавления, редактирования или считывания эпигенетических меток, таких как метилирование или ацетилирование. Некоторые из этих механизмов включают АТФ-зависимое ремоделирование хроматина, LINE1 и модификации на основе прионного белка. Другие механизмы сайленсинга включают рекрутирование специализированных белков, которые метилируют ДНК, так что элемент корового промотора недоступен для факторов транскрипции и РНК-полимеразы. В результате транскрипция больше невозможна. Одним из таких белковых путей является путь корепрессорного комплекса REST. Также существует несколько некодирующих РНК, которые регулируют нервную функцию на эпигенетическом уровне. Эти механизмы, наряду с нейральным метилированием гистонов, влияют на расположение синапсов, нейропластичность и играют ключевую роль в обучении и памяти.
ДНК-метилтрансферазы (DNMT ) участвуют в регуляции электрофизиологического ландшафта мозга посредством метилирования CpG. Несколько исследований показали, что ингибирование или истощение активности DNMT1 во время созревания нейронов приводит к гипометилированию нейронов за счет устранения способности клетки поддерживать метки метилирования в хроматине. Эта постепенная потеря меток метилирования приводит к изменениям в экспрессии критических генов развития, которые могут быть чувствительны к дозировке, что приводит к нейральной дегенерации. Это наблюдалось в зрелых нейронах в дорсальной части мышей prosencephalon, где наблюдалось значительно большее количество нейральной дегенерации и плохой нейронной передачи сигналов в отсутствие DNMT1. Несмотря на низкие показатели выживаемости среди нейронов, истощенных по DNMT1, некоторые клетки сохранялись на протяжении всей жизни организма. Выжившие клетки подтвердили, что потеря DNMT1 приводит к гипометилированию генома нервных клеток. Эти клетки также показали плохое функционирование нервной системы. Фактически, глобальная потеря нервной функции также наблюдалась у этих модельных организмов, при этом наибольшая дегенерация нервной системы происходила в переднем мозге.
Другие исследования показали тенденцию к DNMT3a и DNMT3b. Однако эти DNMT добавляют новые метильные метки на неметилированную ДНК, в отличие от DNMT1. Как и DNMT1, потеря DNMT3a и 3b привела к нервно-мышечной дегенерации через два месяца после рождения, а также к плохой выживаемости среди потомков мутантных клеток, даже несмотря на то, что DNMT3a не регулярно функционирует для поддержания меток метилирования. Эта загадка была решена в других исследованиях, которые зарегистрировали редкие локусы в зрелых нейронах, где DNMT3a действовал как поддерживающий DNMT. Локус Gfap, который кодирует образование и регуляцию цитоскелета астроцитов, является одним из таких локусов, где наблюдается эта активность. Ген регулярно метилируется для подавления рака, связанного с глиомой. Ингибирование DNMT приводит к снижению метилирования и увеличению синаптической активности. Некоторые исследования показывают, что связанное с метилированием увеличение или уменьшение синаптической активности происходит из-за повышенной или понижающей регуляции рецепторов в неврологическом синапсе. Такая рецепторная регуляция играет важную роль во многих важных механизмах, таких как реакция «бей или беги». рецептор глюкокортикоидов (GR) является наиболее изученным из этих рецепторов. В стрессовых обстоятельствах существует сигнальный каскад, который начинается от гипофиза и заканчивается из-за петли отрицательной обратной связи от надпочечника. В этом цикле повышение уровня гормона стрессовой реакции приводит к увеличению GR. Увеличение GR приводит к снижению клеточного ответа на уровень гормонов. Было показано, что метилирование экзона I7 в локусе GR приводит к более низкому уровню базальной экспрессии GR у мышей. Эти мыши были более восприимчивы к высоким уровням стресса, в отличие от мышей с более низким уровнем метилирования экзона I7. Повышающая или понижающая регуляция рецепторов посредством метилирования приводит к изменению синаптической активности нейрона.
Острова CpG (CGI) являются регуляторными элементами, которые могут влиять на экспрессию генов, разрешая или препятствуя инициации транскрипции или активности энхансера. CGI обычно чередуются с промоторными областями генов, на которые они влияют, и могут также влиять на более чем одну промоторную область. Кроме того, они могут также включать энхансерные элементы и быть отделены от сайта начала транскрипции. Гиперметилирование ключевых CGI может эффективно подавлять экспрессию генов, подавляющих опухоль, и часто встречается в глиомах. Гены, подавляющие опухоль, - это гены, которые ингибируют прогрессирование клетки в направлении рака. Эти гены обычно связаны с важными функциями, которые регулируют события клеточного цикла. Например, пути PI3K и p53 подвержены гиперметилированию промотора CGI, включая промоторы генов CDKN2 / p16, RB, PTEN, TP53 и p14ARF. Важно отметить, что глиобластомы, как известно, имеют высокую частоту метилирования в CGI / промоторных сайтах. Например, белок эпителиальной мембраны 3 (EMP3) представляет собой ген, который участвует в пролиферации клеток, а также во взаимодействиях между ними. Также считается, что он действует как опухолевый супрессор, а в глиобластомах он подавляется посредством гиперметилирования. Кроме того, введение гена в нейробласты с подавленным EMP3 приводит к уменьшению образования колоний, а также к подавлению роста опухоли. Напротив, гиперметилирование промоторных сайтов может также ингибировать активность онкогенов и предотвращать онкогенез. Такие онкогенные пути, как сигнальный путь фактора роста трансформации (TGF) -beta, стимулируют пролиферацию клеток. В глиобластомах повышенная активность этого пути связана с агрессивными формами роста опухоли. Гиперметилирование PDGF-B, мишени TGF-бета, подавляет неконтролируемую пролиферацию.
Глобальное снижение метилирования участвует в онкогенезе. Более конкретно, широко распространенное деметилирование CpG, способствующее глобальному гипометилированию, как известно, вызывает нестабильность генома, ведущую к развитию опухолей. Важным эффектом этой модификации ДНК является активация транскрипции онкогенов. Например, экспрессия MAGEA1, усиленная гипометилированием, нарушает функцию p53.
Аберрантные паттерны модификаций гистонов также могут иметь место в определенных локусах и, в конечном итоге, влиять на активность гена. Что касается промоторных сайтов CGI, метилирование и потеря ацетилирования часто происходит в H3K9. Кроме того, диметилирование и триметилирование H3K9 являются репрессивными метками, которые, как предполагается, наряду с двухвалентными дифференциально метилированными доменами делают гены, подавляющие опухоль, более восприимчивыми к подавлению молчания. Аномальное присутствие или отсутствие метилирования в глиобластомах тесно связано с генами, которые регулируют апоптоз, репарацию ДНК, пролиферацию клеток и подавление опухоли. Одним из наиболее известных примеров генов, на которые влияет аберрантное метилирование, которое способствует образованию глиобластом, является MGMT, ген, участвующий в репарации ДНК, который кодирует белок O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазу. Метилирование промотора MGMT является важным показателем эффективности алкилирующих агентов в отношении глиобластом. Гиперметилирование промотора MGMT вызывает подавление транскрипции и обнаруживается при нескольких типах рака, включая глиому, лимфому, рак груди, рак простаты и ретинобластому.
Нейропластичность относится к способности мозга подвергаться синаптической перестройке в ответ на повторяющиеся раздражители. Белки нейротрофина, помимо других факторов, играют важную роль в синаптической перестройке. Истощение передачи сигналов нейротрофином BDNF или BDNF является одним из основных факторов развития таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и депрессия. Нейропластичность также может возникать в результате целенаправленных эпигенетических модификаций, таких как метилирование и ацетилирование. Воздействие определенных повторяющихся стимулов приводит к деметилированию определенных локусов и реметилированию в паттерне, который приводит к ответу на этот конкретный стимул. Как и считыватели гистонов, ластики и писатели также модифицируют гистоны, удаляя и добавляя модифицирующие метки соответственно. Ластик, neuroLSD1, представляет собой модифицированную версию исходной лизиндеметилазы 1 (LSD1), которая существует только в нейронах и способствует созреванию нейронов. Хотя обе версии LSD1 имеют одну и ту же мишень, паттерны их экспрессии сильно различаются, и neuroLSD1 является усеченной версией LSD1. NeuroLSD1 увеличивает экспрессию немедленных ранних генов (IEG ), участвующих в созревании клеток. Повторяющиеся стимулы приводят к дифференциальной экспрессии нейроLSD1, что приводит к перестройке локусов. Также считается, что ластик играет важную роль в обучении многим сложным формам поведения и является способом, посредством которого гены взаимодействуют с окружающей средой.
Болезнь Альцгеймера (БА) - это нейродегенеративное заболевание, которое, как известно, прогрессивно влияет на память и вызывает когнитивную деградацию. Полагают, что эпигенетические модификации как глобально, так и конкретных генов-кандидатов вносят вклад в этиологию этого заболевания. Иммуногистохимический анализ посмертных тканей мозга в нескольких исследованиях выявил общее снижение как 5-метилцитозина (5mC), так и 5-гидроксиметилцитозина (5hmC) при БА. пациентов по сравнению с контролем. Однако противоречивые данные показали повышенные уровни этих эпигенетических маркеров в одних и тех же тканях. Кроме того, эти модификации, по-видимому, на ранних стадиях затрагиваются в тканях, связанных с патофизиологией AD. Присутствие 5mC в промоторах генов обычно связано с подавлением генов. Считается, что 5hmC, который является окисленным продуктом 5mC через ten-eleven-translocase (TET), связан с активацией экспрессии гена, хотя механизмы, лежащие в основе этой активации, полностью не изучены.
Несмотря на различия в результатах метиломного анализа в разных исследованиях, известно, что присутствие 5hmC увеличивается с дифференцировкой и старением клеток в головном мозге. Кроме того, гены с высокой распространенностью 5hmC также вовлечены в патологию других возрастных нейродегенеративных заболеваний и являются ключевыми регуляторами переноса ионов, развития нейронов и гибели клеток. Например, сверхэкспрессия 5-липоксигеназы (5-LOX), фермента, который генерирует провоспалительные медиаторы из арахидоновой кислоты, в мозге при БА связана с высокой распространенностью 5hmC в гене 5-LOX. область промотора.
Было показано, что модификации ДНК в различных сайтах транскрипции вносят вклад в нейродегенеративные заболевания. К ним относятся вредные транскрипционные изменения, такие как те, которые обнаруживаются в функциональности двигательных нейронов, связанные с боковым амиотрофическим склерозом (БАС). Дегенерация верхних и нижних мотонейронов, которая способствует атрофии мышц у пациентов с БАС, связана с модификациями хроматина среди группы ключевых генов. Одним из важных сайтов, который регулируется эпигенетическими событиями, является экспансия гексануклеотидных повторов в C9orf72 в хромосоме 9p21. Гиперметилирование CpG-островков, связанных с C9orf72, как показано, связано с экспансией повторов в пораженных ALS тканях. В целом, молчание гена C9orf72 может привести к гаплонедостаточности и, следовательно, может влиять на проявление заболевания. Активность модификаторов хроматина также связана с распространенностью БАС. DNMT3A является важным метилирующим агентом и, как было показано, присутствует в центральной нервной системе людей с БАС. Кроме того, сверхэкспрессия этой de novo метилтрансферазы также участвует в гибели клеток моторных нейронов аналогов.
Множество генетических и эпигенетических изменений профилей ДНК в клетках мозга считаются связанными с онкогенезом. Показано, что эти изменения, наряду с изменениями в функциях белков, вызывают неконтролируемую пролиферацию, рост клеток и метастазирование. В то время как генетические события, такие как делеции, транслокации и амплификация, вызывают активацию онкогенов и дезактивацию генов, подавляющих опухоль, эпигенетические изменения заглушают или активируют эти же гены посредством ключевых модификаций хроматина..
Нейротоксичность означает повреждение центральной или периферической нервной системы из-за химического, биологического или физического воздействия токсины. Нейротоксичность может возникнуть в любом возрасте, и ее последствия могут быть краткосрочными или долгосрочными, в зависимости от механизма действия нейротоксина и степени воздействия.
Некоторые металлы считаются важными из-за их роли в ключевых биохимических и физиологических механизмах, в то время как остальные металлы считаются несущественными. Несущественные металлы не служат цели ни для каких биологических путей, и присутствие и накопление в мозге большинства металлов может привести к нейротоксичности. Эти несущественные металлы, обнаруженные в организме, конкурируют с незаменимыми металлами за участки связывания, нарушают антиоксидантный баланс, и их накопление в мозге может вызывать вредные побочные эффекты, такие как депрессия и умственная отсталость. Увеличение концентраций несущественных тяжелых металлов в воздухе, воде и источниках пищи, а также в бытовых товарах повысило риск хронического воздействия.
Ацетилирование, метилирование и модификация гистона являются одними из наиболее распространенных эпигенетических маркеров. Хотя эти изменения не влияют напрямую на последовательность ДНК, они могут изменить доступность генетических компонентов, таких как области промотора или энхансера, необходимых для экспрессия гена. Исследования показали, что длительное воздействие свинца (Pb) на мать способствует снижению метилирования в областях эпигенома плода, например, в повторяющихся последовательностях с промежутками (IRS) Alu1 и LINE- 1. Гипометилирование этих IRS связывают с повышенным риском рака и аутоиммунных заболеваний в более позднем возрасте. Кроме того, исследования выявили связь между хроническим пренатальным воздействием свинца и неврологическими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и шизофрения, а также проблемами развития. Кроме того, изменения ацетилирования и метилирования, вызванные чрезмерным воздействием свинца, приводят к снижению нейрогенеза и способности нейронов дифференцироваться и, следовательно, препятствуют раннему развитию мозга.
Чрезмерное воздействие основных металлов также может иметь пагубные последствия для эпигенома. Например, когда марганец, металл, обычно используемый организмом в качестве кофактора, присутствует в крови в высоких концентрациях, он может негативно повлиять на центральную нервную систему. Исследования показали, что накопление марганца приводит к гибели дофаминергических клеток и, следовательно, играет роль в возникновении болезни Паркинсона (БП). Отличительным признаком болезни Паркинсона является накопление α-синуклеина в головном мозге. Повышенное воздействие марганца приводит к подавлению регуляции дельта протеинкиназы C (PKCδ) за счет снижения ацетилирования и приводит к неправильному свертыванию белка α-синуклеина, что способствует агрегации и запускает апоптоз дофаминергических клеток.
В этой области только недавно наблюдался рост интереса, равно как и исследований, из-за технологических достижений, которые способствуют лучшему разрешению мельчайших изменений, внесенных в ДНК. Однако даже с учетом значительных достижений в области технологий изучение биологии неврологических явлений, таких как когнитивные способности и зависимость, сопряжено со своим набором проблем. Биологическое изучение когнитивных процессов, особенно на людях, имеет множество этических оговорок. Некоторые процедуры, такие как биопсия головного мозга пациентов с синдромом Ретта, обычно требуют свежего образца ткани, который можно извлечь только из мозга умершего человека. В таких случаях исследователи не могут контролировать возраст образца ткани мозга, что ограничивает возможности исследования. В случае пристрастия к таким веществам, как алкоголь, исследователи используют модели мышей, чтобы отразить человеческую версию болезни. Однако моделям мышей вводят большие объемы этанола, чем обычно потребляют люди, чтобы получить более выраженные фенотипы. Следовательно, хотя модельный организм и образцы тканей обеспечивают точное приближение биологии неврологических явлений, эти подходы не обеспечивают полной и точной картины точных процессов, лежащих в основе фенотипа или заболевания.
Нейроэпигенетика также оставалась недостаточно развитой из-за разногласий по поводу классификации генетических модификаций зрелых нейронов как эпигенетических явлений. Это обсуждение возникает из-за того факта, что нейроны не подвергаются митозу после созревания, однако в общепринятом определении эпигенетических явлений подчеркиваются наследственные изменения, передаваемые от родителей к потомству. Однако различные модификации гистона помещаются эпигенетическими модификаторами, такими как ДНК-метилтрансферазы (DNMT) в нейроны, и эти метки регулируют экспрессию генов на протяжении всей жизни нейрона. Эти модификации сильно влияют на экспрессию генов и расположение синапсов в головном мозге. Наконец, хотя и не передаются по наследству, большинство этих меток сохраняется на протяжении всей жизни клетки после того, как они помещаются на хроматин.
