Войти
| View / Edit Human | View / Edit Mouse |
NaV1.5 - это интегральный мембранный белок и тетродотоксин -устойчивый потенциалзависимый натриевый канал субъединица. Na V 1,5 обнаруживается в основном в сердечной мышце, где он обеспечивает быстрый приток ионов Na (I Na) через клеточную мембрану, что приводит к быстрой фазе деполяризации сердечного потенциала действия. Таким образом, он играет важную роль в распространении импульса через сердце. Огромное количество сердечных заболеваний связано с мутациями в Na V 1.5 (см. Параграф генетика). SCN5A - это ген, который кодирует сердечный натриевый канал NaV1.5.
SCN5A представляет собой высококонсервативный ген, расположенный на хромосоме 3 человека, где он занимает более 100 т.п.н. Ген состоит из 28 экзонов, из которых экзон 1 и частично экзон 2 образуют 5 'нетранслируемую область (5'UTR ), а экзон 28 - 3' нетранслируемую область (3'UTR ) РНК. SCN5A является частью семейства из 10 генов, которые кодируют различные типы натриевых каналов, например, мозгового типа (NaV1,1, NaV1,2, NaV1,3, NaV1,6 ), нейронных каналы (NaV1,7, NaV1,8 и NaV1,9 ), каналы скелетных мышц (NaV1,4 ) и натриевые каналы сердца Na V 1.5.
SCN5A в основном экспрессируется в сердце, где экспрессия в большом количестве присутствует в рабочем миокарде и проводящей ткани. Напротив, экспрессия низкая в синоатриальном узле и атриовентрикулярном узле. Внутри сердца присутствует трансмуральный градиент экспрессии от субэндокарда к субэндокарду с более высокой экспрессией SCN5A в эндокарде по сравнению с эпикардом. SCN5A также экспрессируется в желудочно-кишечном тракте.
Для SCN5A описано более 10 различных изоформ сплайсинга, некоторые из которых обладают различными функциональными свойствами. В сердце в основном экспрессируются две изоформы (соотношение 1: 2), из которых наименее преобладающая содержит дополнительный глутамин в положении 1077 (1077Q). Более того, разные изоформы экспрессируются во время жизни плода и у взрослого, различаются включением альтернативного экзона 6.
NaV1.5 - это большой трансмембранный белок с 4 повторяющимися трансмембранные домены (DI-DIV), содержащие 6 трансмембранных перекрывающих участков каждый (S1-S6). Область пор каналов, через которую протекают ионы Na +, образована сегментами S5 и S6 четырех доменов. Измерение напряжения обеспечивается остальными сегментами, из которых положительно заряженные сегменты S4 играют фундаментальную роль.
NaV1,5 канала преимущественно передают натриевый ток (I Na) в сердечных клетках. I Na отвечает за быстрый подъем потенциала действия и, как таковой, играет решающую роль в распространении импульса через сердце. Конформационное состояние канала, которое зависит как от напряжения, так и от времени, определяет, открыт или закрыт канал. При мембранном потенциале покоя (около -85 мВ) каналы Na V 1,5 закрыты. Под воздействием стимула (проводимого соседней клеткой) мембрана деполяризуется, и каналы Na V 1,5 открываются за счет движения сегментов S4 наружу, что приводит к возникновению потенциала действия. Одновременно процесс, называемый «быстрой инактивацией», приводит к закрытию каналов в течение нескольких миллисекунд. В физиологических условиях при инактивации каналы остаются в закрытом состоянии до реполяризации клеточной мембраны, когда необходимо восстановление после инактивации, прежде чем они снова станут доступными для активации. Во время действия потенциала действия очень малая часть натриевого тока сохраняется и не деактивируется полностью. Этот ток называется «постоянным током», «поздним током» или «I Na, L ». Кроме того, некоторые каналы могут реактивироваться во время фазы реполяризации потенциала действия в диапазоне потенциалов, где инактивация не завершена и перекрываются с активацией, генерируя так называемый «оконный ток».
На передачу, функцию и структуру Na V 1.5 могут влиять многие партнеры по взаимодействию с белками, которые были идентифицированы на сегодняшний день (подробный обзор см. в Abriel et al. 2010). Из них 4 бета-субъединицы натриевых каналов, кодируемые генами SCN1B, SCN2B, SCN3B и SCN4B, образуют важные категория. В общем, бета-субъединицы увеличивают функцию Na V 1,5 либо за счет изменения внутренних свойств, либо за счет воздействия на процесс доставки на поверхность клетки.
Помимо бета-субъединиц, другие белки, такие как кальмодулин, кальмодулинкиназа II δc, анкирин-G и плакофилин-2, как известно, взаимодействует и модулирует функцию Na V 1.5. Некоторые из них также связаны с генетическими и приобретенными сердечными заболеваниями.
Мутации в SCN5A, которые могут привести к потере и / или усилению функции канала, связаны со спектром сердечных заболеваний. Патогенные мутации обычно демонстрируют аутосомно-доминантный тип наследования, хотя описаны также сложные гетерозиготные формы мутаций SCN5A. Кроме того, мутации могут выступать в качестве модификатора заболевания, особенно в семьях, где отсутствие прямой причинной связи отражается в сложных моделях наследования. Важно отметить, что значительное количество особей (2-7%) в общей популяции являются носителями редких (популяционная частота <1%), protein-altering variant in the gene, highlighting the complexity of linking mutations directly with observed phenotypes. Mutations that result in the same biophysical effect can give rise to different diseases.
На сегодняшний день мутации с потерей функции были связаны с Brugada синдром (BrS), прогрессирующее заболевание сердечной проводимости (болезнь Лева-Ленегра ), дилатационная кардиомиопатия (DCM), синдром слабости синусового узла и фибрилляция предсердий.
Мутации, приводящие к усилению функции, являются причиной синдрома удлиненного интервала QT типа 3, а также в последнее время участвуют в мультифокальных эктопических преждевременных сокращениях, связанных с Пуркинье (MEPPC). Функциональные мутации также связаны с AF и DCM. Прирост функции Na V 1,5 обычно отражается увеличением I Na, L, замедленная скорость инактивации или сдвиг в зависимости активации или инактивации от напряжения (приводящий к увеличению оконного тока).
Мутации SCN5A, как полагают, обнаруживаются в непропорциональном количествелюди с синдромом раздраженного кишечника, особенно с преобладанием запора (IBS-C). Возникающий в результате дефект приводит к нарушению функции кишечника за счет воздействия на канал Nav1.5 в гладких мышцах толстой кишки и клетках кардиостимулятора. Исследователям удалось вылечить случай СРК-З с помощью мексилетина для восстановления каналов Nav1.5, устранения запоров и боли в животе.
Генетические вариации в SCN5A, то есть однонуклеотидный полиморфизм (SNP) был описан как в кодирующей, так и в некодирующей областях гена. Эти вариации обычно присутствуют с относительно высокой частотой в общей популяции. Исследования общегеномной ассоциации (GWAS ) использовали этот тип общей генетической изменчивости для идентификации генетических локусов, связанных с изменчивостью фенотипических признаков. В области сердечно-сосудистой системы этот мощный метод был использован для обнаружения локусов, участвующих в вариациях электрокардиографических параметров (т.е. PR-, QRS- и длительность интервала QTc ) в общей популяции. Обоснование этого метода заключается в том, что общие генетические вариации, присутствующие в общей популяции, могут влиять на сердечную проводимость у здоровых людей. Эти исследования последовательно идентифицировали геномную область SCN5A-SCN10A на хромосоме 3, которая связана с вариациями интервала QTc, продолжительности QRS и интервала PR. Эти результаты показывают, что генетическая изменчивость в локусе SCN5A не только участвует в генетике заболевания, но также играет роль в вариациях сердечной функции между людьми в общей популяции.
Сердечный натриевой канал Na V 1,5 долгое время был общей мишенью в фармакологическом лечении аритмических событий. Классически блокаторы натриевых каналов, которые блокируют пиковый ток натрия, классифицируются как антиаритмические средства класса I и далее подразделяются на классы IA, IB и IC, в зависимости от их способности изменять продолжительность сердечного потенциала действия.. Использование таких блокаторов натриевых каналов, среди прочего, показано пациентам с возвратной желудочковой тахиаритмией на фоне ишемии сердца и пациентам с фибрилляцией предсердий при отсутствии структурного заболевания сердца.
