NKG2D - трансмембранный белок, принадлежащий к семейству NKG2 лектин-подобных рецепторов С-типа. NKG2D кодируется геном KLRK1, который расположен в комплексе NK-генов (NKC), расположенном на хромосоме 6 у мышей и хромосоме 12 у человека. У мышей он экспрессируется NK-клетками, NK1.1 Т-клетками, γδ Т-клетками, активированными CD8 αβ Т-клетками и активировали макрофаги. У людей он экспрессируется NK-клетками, γδ Т-клетками и CD8 αβ Т-клетками. NKG2D распознает индуцированные собственные белки из семейств MIC и RAET1 / ULBP, которые появляются на поверхности подвергнутых стрессу, злокачественно трансформированных и инфицированных клеток.
Рецепторный комплекс человека NKG2D собирается в гексамерную структуру. Сам NKG2D образует гомодимер, эктодомены которого служат для связывания лиганда. Каждый мономер NKG2D связан с димером DAP10. Эта ассоциация поддерживается за счет ионного взаимодействия положительно заряженного аргинина, присутствующего в трансмембранном сегменте NKG2D, и отрицательно заряженных аспарагиновых кислот в обеих трансмембранных областях димера DAP10. DAP10 функционирует как адаптерный белок и трансдуцирует сигнал после связывания лиганда путем рекрутирования субъединицы p85 комплекса PI3K и Grb2 - Vav1, которые ответственны за последующие нисходящие события.
У мышей альтернативный сплайсинг генерирует две различные изоформы NKG2D: длинную (NKG2D-L) и короткую (NKG2D-S). NKG2D-L связывает DAP10 аналогично человеческому NKG2D. Напротив, NKG2D-S связывается с двумя адапторными белками: DAP10 и DAP12. DAP10 рекрутирует субъединицу p85 PI3K и комплекс Grb2 и Vav1. DAP12 несет мотив ITAM и активирует протеинтирозинкиназы Syk и Zap70 сигнализация.
лиганды NKG2D представляют собой индуцированные собственные белки, которые полностью отсутствуют или присутствуют только на низких уровнях на поверхности нормальных клеток, но они сверхэкспрессируются инфицированными, трансформированными, стареющими и подверженными стрессу клетками. Их экспрессия регулируется на разных этапах (транскрипция, стабилизация мРНК и белков, отщепление от поверхности клетки) различными путями стресса. Среди них одним из наиболее заметных путей стресса является реакция на повреждение ДНК. Генотоксический стресс, остановка репликации ДНК, плохо регулируемая пролиферация клеток при онкогенезе, репликация вируса или некоторые вирусные продукты активируют киназы ATM и ATR. Эти киназы инициируют путь ответа на повреждение ДНК, который участвует в активации лиганда NKG2D. Таким образом, реакция на повреждение ДНК участвует в предупреждении иммунной системы о присутствии потенциально опасных клеток.
Все лиганды NKG2D гомологичны молекулам MHC класса I и делятся на два семейства: MIC и RAET1 / ULBP.
Гены MIC человека расположены в локусе MHC и состоят из семи членов (MICA-G), из которых только MICA и MICB производить функциональные расшифровки. У мышей гены MIC отсутствуют.
Среди десяти известных человеческих генов RAET1 / ULBP шесть кодируют функциональные белки: RAET1E / ULBP4, RAET1G / ULBP5, RAET1H / ULBP2, RAET1 / ULBP1, RAET1L / ULBP6, RAET1N / ULBP3. У мышей белки из ортологичного семейства RAET1 / ULBP делятся на три подсемейства: Rae-1, H60 и MULT-1. ULBP2 представляет собой стресс-индуцированный лиганд, часто обнаруживаемый на стареющих клетках.
NKG2D является основным рецептором распознавания для обнаружения и устранения трансформированных и инфицированных клеток, поскольку его лиганды индуцируются во время клеточного стресса, либо в результате инфекции, либо геномного стресса, такого как рак. В NK-клетках NKG2D служит активирующим рецептором, который сам по себе способен вызывать цитотоксичность. Функция NKG2D на Т-клетках CD8 состоит в том, чтобы посылать костимулирующие сигналы для их активации.
Вирусы, как внутриклеточные патогены, могут вызывать экспрессию стресса лиганды для NKG2D. Считается, что NKG2D играет важную роль в борьбе с вирусами, поскольку вирусы адаптировали механизмы, с помощью которых можно уклоняться от ответов NKG2D. Например, цитомегаловирус (CMV) кодирует белок, который связывается с лигандами NKG2D ULBP1 и 2 (отсюда их название «UL16-связывающий белок») и MICB, что предотвращает их поверхностную экспрессию.
По мере того, как раковые клетки «подвергаются стрессу», лиганды NKG2D активируются, делая клетку восприимчивой к лизису, опосредованному NK-клетками. Таким образом, опухолевые клетки, которые могут уклоняться от ответов NKG2D, с большей вероятностью будут размножаться.
Как часть реакции на повреждение ДНК во время индукции клеточного старения, клетки активируют экспрессия лигандов NKG2D, которые позволяют NK-опосредованное уничтожение стареющих клеток посредством пути экзоцитоза гранул. В частности, белки MICA и ULBP2 на стареющих клетках распознаются рецептором NKG2D на естественных клетках-киллерах, что необходимо для эффективного распознавания и устранения стареющих клеток.
Вмешательства для увеличения лигандов стареющей поверхности клетки естественной киллерной клетки рецептор NKG2D был предложен в качестве сенолитической терапии для удаления стареющих клеток.