Войти
| семейство носителей растворенного вещества 12, член 1 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | SLC12A1 |
| Альт. символы | NKCC2 |
| ген NCBI | 6557 |
| HGNC | 10910 |
| OMIM | 600839 |
| Ортологи | 286 |
| RefSeq | NM_000338 |
| UniProt | Q13621 |
| Прочие данные | |
| Locus | Chr. 15 q21.1 |
| семейство носителей растворенного вещества 12 член 2 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | SLC12A2 |
| Альтерн. символы | NKCC1 |
| ген NCBI | 6558 |
| HGNC | 10911 |
| OMIM | 600840 |
| Ортологи | 20283 |
| RefSeq | NM_001046 |
| UniProt | P55011 |
| Прочие данные | |
| Locus | Chr. 5 q23.3 |
Котранспортер Na-K-Cl (NKCC ) представляет собой белок, который помогает в вторичный активный транспорт натрия, калия и хлорида в клетки. У человека существуют две изоформы этого мембранного транспортного белка, NKCC1 и NKCC2, кодируемые двумя разными генами (SLC12A2 и SLC12A1 соответственно.). Две изоформы гена NKCC1 / Slc12a2 являются результатом сохранения (изоформа 1) или пропуска (изоформа 2) экзона 21 в конечном продукте гена.
NKCC1 широко распространен в организме человека; он выполняет важные функции в органах, которые секретируют жидкости. NKCC2 обнаруживается, в частности, в почке, где он служит для извлечения натрия, калия и хлоридов из мочи, чтобы они могли реабсорбироваться в кровь.
Белки NKCC представляют собой мембранные транспортные белки, которые транспортируют натрий (Na), калий (K) и хлорид (Cl) через клеточную мембрану. Поскольку они перемещают каждое растворенное вещество в одном направлении, белки NKCC считаются симпортерами. Они поддерживают электронейтральность, перемещая два положительно заряженных растворенных вещества (натрий и калий) рядом с двумя частями отрицательно заряженного растворенного вещества (хлорида). Таким образом, стехиометрия транспортируемых растворенных веществ составляет 1Na: 1K: 2Cl. Однако есть заметное исключение в гигантском аксоне кальмара, поскольку симпортер в этой особой клетке имеет стехиометрию 2Na: 1K: 3Cl, хотя электронейтральность все еще сохраняется.
NKCC1 широко распространен по всему телу, особенно в органах, секретирующих жидкости, называемых экзокринными железами. В клетках этих органов NKCC1 обычно обнаруживается в базолатеральной мембране, части клеточной мембраны, ближайшей к кровеносным сосудам. Его базолатеральное расположение дает NKCC1 способность транспортировать натрий, калий и хлорид из крови в клетку. Другие переносчики помогают перемещению этих растворенных веществ из клетки через ее апикальную поверхность. Конечным результатом является то, что растворенные вещества из крови, особенно хлорид, секретируются в просвет этих экзокринных желез, повышая концентрацию растворенных веществ в просвете и вызывая секрецию воды посредством осмоса.
в Помимо экзокринных желез, NKCC1 необходим для создания богатой калием эндолимфы, которая омывает часть улитки, органа, необходимого для слуха. Ингибирование NKCC1, как и фуросемид или другие петлевые диуретики, может привести к глухоте.
NKCC1 также экспрессируется во многих областях мозга во время раннего развития, но не во взрослом возрасте. Это изменение присутствия NKCC1, по-видимому, отвечает за изменение ответов на нейротрансмиттеры GABA и глицин с возбуждающего на ингибирующий, что, как предполагалось, важно для раннего развития нейронов. Пока транспортеры NKCC1 являются преимущественно активными, внутренние концентрации хлоридов в нейронах повышаются по сравнению с концентрациями зрелых хлоридов, что важно для ответов ГАМК и глицина, поскольку соответствующие лиганд-зависимые анионные каналы проницаемы для хлоридов. При более высоких внутренних концентрациях хлоридов наружная движущая сила для этих ионов увеличивается, и, таким образом, открытие канала приводит к тому, что хлорид выходит из клетки, тем самым деполяризуя ее. Другими словами, увеличение внутренней концентрации хлорида увеличивает обратный потенциал для хлорида, определяемый уравнением Нернста. На более позднем этапе развития экспрессия NKCC1 снижается, в то время как экспрессия котранспортера K-Cl повышается, в результате чего концентрация внутреннего хлорида в нейронах снижается до значений взрослых.
NKCC2 специфически обнаруживается в клетках толстой восходящей ветви петли Генле и macula densa в нефронах, основных функциональные единицы почки. Внутри этих клеток NKCC2 находится в апикальной мембране, примыкающей к просвету нефрона, который представляет собой полое пространство, содержащее мочу. Таким образом, он служит как для абсорбции натрия, так и для тубулогломерулярной обратной связи.
Толстая восходящая ветвь петли Генле начинается в более глубокой части наружного мозгового слоя почек. Здесь в моче относительно высокая концентрация натрия. По мере того, как моча движется к более поверхностной части толстой восходящей конечности, NKCC2 является основным транспортным белком, с помощью которого натрий реабсорбируется из мочи. Это движение натрия наружу и отсутствие водопроницаемости в толстой восходящей конечности создает более разбавленную мочу. Согласно стехиометрии, изложенной выше, каждая реабсорбированная молекула натрия приносит одну молекулу калия и две молекулы хлорида. Натрий продолжает реабсорбироваться в кровь, где он способствует поддержанию артериального давления.
фуросемид и другие петлевые диуретики подавляют активность NKCC2., тем самым нарушая реабсорбцию натрия в толстой восходящей конечности петли Генле. Действие этих петлевых диуретиков также снижает реабсорбцию калия через котранспортер NKCC2 и, следовательно, увеличивает скорость канальцевого кровотока, что усиливает секрецию калия и усиливает гипокалиемический эффект.
Нарушение реабсорбции натрия увеличивает диурез по трем механизмам:
Петлевые диуретики, поэтому в конечном итоге приводит к снижению артериального давления.
Гормон вазопрессин стимулирует активность NKCC2. Вазопрессин стимулирует реабсорбцию хлорида натрия в толстой восходящей конечности нефрона, активируя сигнальные пути. Вазопрессин увеличивает трафик NKCC2 к мембране и фосфорилирует некоторые сайты серина и треонина на цитоплазматическом N-конце NKCC2, расположенном в мембране, повышая его активность. Повышенная активность NKCC2 способствует реабсорбции воды в собирательном канале через каналы аквапорина 2 за счет создания гипоосмотического фильтрата.
NKCC1 и NKCC2 кодируются гены на длинных плечах хромосом 15 и 5 соответственно. Мутация с потерей функции NKCC2 вызывает синдром Барттера, аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся гипокалиемическим метаболическим алкалозом с нормальным или низким артериальным давлением.
энергия, необходимая для перемещения растворенных веществ через клеточную мембрану, обеспечивается электрохимическим градиентом натрия. Электрохимический градиент натрия устанавливается Na-K АТФазой, которая является АТФ -зависимым ферментом. Поскольку белки NKCC используют градиент натрия, их активность косвенно зависит от АТФ; по этой причине говорят, что белки NKCC перемещают растворенные вещества посредством вторичного активного транспорта. Существует три изоформы NKCC2, созданные альтернативным сплайсингом (NKCC2A, B и F). Каждая из этих изоформ экспрессируется в разных частях толстой восходящей конечности, и они имеют разное сродство к натрию, которое коррелирует с его локализацией. Изоформа F более преобладает в более глубокой части толстой восходящей конечности, где концентрация натрия очень высока. NKCC2F - это изоформа с самым низким сродством к натрию, что позволяет котранспортеру работать в среде, богатой натрием. Напротив, NKCC2B экспрессируется в более поверхностной части толстой восходящей конечности и плотного пятна и имеет самое высокое сродство к натрию. Это позволяет NKCC2B функционировать в этой обедненной натрием среде без насыщения. Изоформа NKCC2A показывает промежуточное распределение и сродство к натрию. Таким образом, NKCC2 может правильно функционировать в диапазоне концентраций натрия, обнаруживаемых вдоль толстой восходящей конечности.
