Молекулярная мимикрия

редактировать

Молекулярная мимикрия определяется как теоретическая возможность того, что сходство последовательностей между чужеродными и собственными пептидами является достаточным для того, чтобы привести к перекрестной активации аутореактивных Т- или В-клеток пептидами, происходящими от патогенов. Несмотря на преобладание нескольких пептидных последовательностей, которые могут быть как чужеродными, так и собственными по природе, одно антитело или TCR ( рецептор Т-клеток ) может быть активировано всего несколькими ключевыми остатками, что подчеркивает важность структурной гомологии в теории молекулярной мимикрии. При активации В- или Т-клеток, считается, что эти «имитирующие пептиды» специфические Т- или В-клетки могут перекрестно реагировать с собственными эпитопами, что приводит к патологии ткани ( аутоиммунитету ). Молекулярная мимикрия - это явление, которое было недавно обнаружено как один из нескольких способов, которыми может быть вызван аутоиммунитет. Однако событие молекулярной имитации - это больше, чем эпифеномен, несмотря на его низкую статистическую вероятность возникновения, и эти события имеют серьезные последствия для возникновения многих аутоиммунных заболеваний человека.

В последнее десятилетие исследования аутоиммунитета, неспособности распознать аутоантигены как «себя», чрезвычайно выросли. Многие исследователи считают, что аутоиммунитет является результатом потери иммунологической толерантности, способности человека различать себя и чужого, хотя другие начинают думать, что многие аутоиммунные заболевания возникают из-за мутаций, управляющих запрограммированной гибелью клеток. или к продуктам окружающей среды, которые повреждают ткани-мишени, вызывая, таким образом, высвобождение иммуностимулирующих сигналов тревоги. Рост в области аутоиммунитета привел к все более частой диагностике аутоиммунных заболеваний. Следовательно, последние данные показывают, что аутоиммунные заболевания поражают примерно 1 из 31 человека в общей популяции. Рост также позволил лучше понять, что такое аутоиммунитет и как его можно изучать и лечить. С увеличением количества исследований наблюдается огромный рост изучения нескольких различных способов возникновения аутоиммунитета, одним из которых является молекулярная мимикрия. Механизм, с помощью которого патогены эволюционировали или случайно получили сходные аминокислотные последовательности или гомологичную трехмерную кристаллическую структуру иммунодоминантных эпитопов, остается загадкой.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 Связанные термины
  • 2 Иммунологическая толерантность
  • 3 Аутоиммунитет
  • 4 Вероятность мимикрических событий
  • 5 Структурная мимикрия
  • 6 Распространение эпитопа
  • 7 Последствия для болезней человека
    • 7.1 Заболевания центральной нервной системы
    • 7.2 Мышечные расстройства
  • 8 Контроль
  • 9 Заключение
  • 10 Ссылки
  • 11 Дальнейшее чтение

Связанные термины

  • Мимикрия вирусного апоптоза, определяемая воздействием фосфатидилсерина - маркера апоптоза - на поверхность патогена, в случае апоптоза - поверхность мертвых клеток, которая используется для получения вируса доступа внутрь иммунных клеток.

Иммунологическая толерантность

Терпимость - фундаментальное свойство иммунной системы. Толерантность предполагает несамо-дискриминацию, то есть способность нормальной иммунной системы распознавать чужеродные антигены и реагировать на них, но не на аутоантигены. Аутоиммунитет возникает, когда нарушается толерантность к аутоантигену. Терпимость внутри человека обычно вызывается у плода. Это известно как материнско-плодная толерантность, когда В-клетки, экспрессирующие рецепторы, специфичные для определенного антигена, попадают в кровоток развивающегося плода через плаценту.

После того, как пре-В-клетки покидают костный мозг, где они синтезируются, они перемещаются в костный мозг, где происходит созревание В-клеток. Именно здесь возникает первая волна толерантности к В-клеткам. Внутри костного мозга пре-В-клетки будут сталкиваться с различными собственными и чужеродными антигенами, присутствующими в тимусе, которые попадают в тимус из периферических участков через систему кровообращения. Внутри вилочковой железы пре-Т-клетки подвергаются процессу отбора, в ходе которого они должны быть отобраны положительно и должны избегать отрицательного отбора. В-клетки, которые с низкой авидностью связываются с собственными рецепторами MHC, положительно отбираются для созревания, те, которые не погибают в результате апоптоза. Клетки, которые выживают при положительном отборе, но прочно связываются с аутоантигенами, подвергаются отрицательному отбору также путем активной индукции апоптоза. Этот отрицательный отбор известен как клональная делеция, один из механизмов толерантности В-клеток. Приблизительно 99 процентов пре-В-клеток в тимусе отбираются отрицательно. Только приблизительно 1 процент отобран положительно для срока погашения.

Однако существует лишь ограниченный набор антигенов, с которыми В-клетки могут встретиться в тимусе. В этом случае толерантность к В-клеткам должна возникать на периферии после индукции толерантности к В-клеткам в тимусе, поскольку в периферических тканях может встречаться более разнообразная группа антигенов. Тот же механизм положительного и отрицательного отбора, но в периферических тканях, известен как клональная анергия. Механизм клональной анергии важен для поддержания толерантности ко многим аутологичным антигенам. Активное подавление - другой известный механизм толерантности Т-клеток. Активное подавление включает инъекцию больших количеств чужеродного антигена в отсутствие адъюванта, что приводит к состоянию невосприимчивости. Это состояние отсутствия реакции затем передается наивному реципиенту от введенного донора, чтобы вызвать у реципиента состояние толерантности.

Толерантность также вырабатывается Т-клетками. Также существуют различные процессы, которые приводят к толерантности к В-клеткам. Как и в случае с Т-клетками, клональная делеция и клональная анергия могут физически устранить аутореактивные клоны В-клеток. Редактирование рецепторов - еще один механизм толерантности В-клеток. Это включает в себя реактивацию или поддержание рекомбинации V (D) J в клетке, что приводит к экспрессии новой рецепторной специфичности посредством перестройки гена V-области, которая создает вариации в тяжелой и легкой цепях иммуноглобулина (Ig).

Аутоиммунитет

Таким образом, аутоиммунитет можно определить просто как исключения из «правил» толерантности. Таким образом создается иммунный ответ против собственных тканей и клеток. Многие знают, что эти механизмы являются внутренними. Однако существуют патогенные механизмы возникновения аутоиммунного заболевания. Патогены могут вызывать аутоиммунитет за счет поликлональной активации В- или Т-клеток или повышенной экспрессии молекул класса I или II главного комплекса гистосовместимости (MHC). Патоген может вызвать аутоиммунный ответ несколькими способами. Патоген может содержать белок, который действует как митоген, стимулируя деление клеток, вызывая тем самым образование большего количества клонов В- или Т-клеток. Точно так же патогенный белок может действовать как суперантиген, который вызывает быструю поликлональную активацию В- или Т-клеток. Патогены также могут вызывать высвобождение цитокинов, что приводит к активации В- или Т-клеток, или они могут изменять функцию макрофагов. Наконец, патогены могут также подвергать В- или Т-клетки воздействию криптических детерминант, которые являются детерминантами аутоантигена, которые не были обработаны и представлены в достаточной степени, чтобы толерантно развивающиеся Т-клетки в тимусе, и присутствуют на периферии, где происходит инфекция.

Молекулярная мимикрия была охарактеризована еще в 1970-х годах как еще один механизм, с помощью которого патоген может вызывать аутоиммунитет. Молекулярная мимикрия определяется как сходные структуры, общие для молекул разнородных генов или их белковых продуктов. Либо линейная аминокислотная последовательность, либо конформационная подгонка иммунодоминантного эпитопа могут быть общими для патогена и хозяина. Это также известно как « перекрестная реактивность » между аутоантигеном хозяина и иммунодоминантными эпитопами патогена. Затем возникает аутоиммунный ответ против эпитопа. Из-за сходной гомологии последовательности эпитопа между патогеном и хозяином клетки и ткани хозяина, связанные с белком, разрушаются в результате аутоиммунного ответа.

Вероятность мимикрических событий

Таким образом, предпосылкой для возникновения молекулярной мимикрии является совместное использование иммунодоминантного эпитопа между патогеном и собственной иммунодоминантной последовательностью, которая генерируется клеткой или тканью. Однако из-за различий в аминокислотах между разными белками молекулярная мимикрия не должна происходить с точки зрения вероятности. Предполагая, что для индукции ответа моноклональных антител используются от пяти до шести аминокислотных остатков, вероятность того, что 20 аминокислот встречаются в шести идентичных остатках между двумя белками, составляет 1 к 20 6 или 1 к 64 000 000. Тем не менее, были показаны и задокументированы доказательства многих событий молекулярной мимикрии.

Чтобы определить, какие эпитопы являются общими для патогена и собственного организма, используются большие базы данных белков. Крупнейшая в мире база данных белков, известная как база данных UniProt (ранее SwissProt), показала, что сообщения о молекулярной мимикрии становятся все более распространенными с расширением базы данных. База данных в настоящее время содержит 1,5 × 10 7 остатков. Вероятность найти идеальное совпадение с мотивом из 5 аминокислот составляет 1 из 3,7 X 10 -7 (0,055). Следовательно, в базе данных SwissProt можно ожидать найти 1,5 X 10 7 X 3,7 X 10 −7 = 5 совпадений. Однако в базе данных есть мотивы последовательностей, которые перепредставлены и встречаются более 5 раз. Например, последовательность QKRAA представляет собой аминокислотный мотив в третьей гипервариабельной области HLA-DRB1 * 0401. Этот мотив также экспрессируется на множестве других белков, таких как gp110 вируса Эпштейна-Барра и в E. coli. Этот мотив встречается в базе данных 37 раз. Это предполагает, что линейная аминокислотная последовательность не может быть основной причиной молекулярной мимикрии, поскольку ее можно найти много раз в базе данных. Таким образом, существует возможность вариабельности в аминокислотной последовательности, но сходство в трехмерной структуре двух пептидов может быть распознано клонами Т-клеток. Таким образом, это обнаруживает недостаток таких больших баз данных. Они могут указывать на отношения между эпитопами, но важную трехмерную структуру пока нельзя найти в такой базе данных.

Структурная мимикрия

Несмотря на отсутствие очевидного сходства аминокислотных последовательностей от патогена к факторам хозяина, структурные исследования показали, что мимикрия все еще может происходить на уровне хозяина. В некоторых случаях патогенные имитаторы могут обладать структурной архитектурой, которая заметно отличается от таковой у функциональных гомологов. Следовательно, белки с разной последовательностью могут иметь общую структуру, которая вызывает аутоиммунный ответ. Была выдвинута гипотеза, что эти вирулентные белки проявляют свою мимикрию через молекулярные поверхности, которые имитируют поверхности белков-хозяев (белковая складка или трехмерная конформация), которые были получены в результате конвергентной эволюции. Также было высказано предположение, что подобные белковые складки были получены путем горизонтального переноса генов, скорее всего, от эукариотического хозяина. Это также подтверждает теорию о том, что микробные организмы развили механизм сокрытия, подобный таковому у высших организмов, таких как африканский богомол или хамелеон, которые маскируются, чтобы имитировать свой фон, чтобы их не узнали другие.

Несмотря на несходную гомологию последовательностей между собственным и чужеродным пептидом, слабые электростатические взаимодействия между чужеродным пептидом и MHC также могут имитировать собственный пептид, вызывая аутоиммунный ответ в организме хозяина. Например, заряженные остатки могут объяснять повышенную скорость включения и пониженную скорость выхода конкретного антигена или могут способствовать более высокому сродству и активности по отношению к конкретному антигену, которые, возможно, могут имитировать аффинность хозяина. Точно так же выступающие выступы на дне пептид-связывающих бороздок могут создавать такие вещи, как создание C-концевых выступов в определенных пептидах, которые могут значительно усиливать взаимодействие между чужеродным и собственным пептидом на MHC. Аналогичным образом, были доказательства того, что даже грубые свойства, такие как кислотно-основные и гидрофобные / гидрофильные взаимодействия, позволяли чужеродным пептидам взаимодействовать с антителом или MHC и TCR. Теперь очевидно, что соображений сходства последовательностей недостаточно при оценке потенциальных мимических эпитопов и лежащих в основе механизмов молекулярной мимикрии. Таким образом, было показано, что молекулярная мимикрия из этих примеров возникает в отсутствие какой-либо истинной гомологии последовательностей.

Появляется все больше доказательств имитации событий, вызванных не только сходством аминокислот, но также сходством мотивов связывания с MHC. Таким образом, происходит молекулярная мимикрия между двумя распознаваемыми пептидами, которые имеют сходные антигенные поверхности в отсутствие гомологии первичной последовательности. Например, отдельные аминокислотные остатки, такие как цистеин (создает дисульфидные связи), аргинин или лизин (образуют множественные водородные связи), могут быть важны для перекрестной реактивности Т-клеток. Эти отдельные остатки могут быть единственными консервативными остатками между собственным и чужеродным антигеном, которые позволяют структурно сходным, но неспецифическим по последовательности пептидам связываться с MHC.

Распространение эпитопа

Распространение эпитопа, также известное как распространение детерминант, является еще одним распространенным способом возникновения аутоиммунитета, который использует механизм молекулярной мимикрии. Аутореактивные Т-клетки активируются de novo собственными эпитопами, высвобождаемыми вторично по отношению к патоген-специфическим Т-клеткам, опосредованным случайным повреждением. Ответы Т-клеток на все менее доминирующие эпитопы активируются как следствие высвобождения других антигенов, вторичных по отношению к разрушению патогена с гомологичной иммунодоминантной последовательностью. Таким образом, воспалительные реакции, вызванные специфическими патогенами, которые запускают провоспалительные реакции T h 1, обладают способностью сохраняться в генетически восприимчивых хозяевах. Это может привести к органо-специфическому аутоиммунному заболеванию. Напротив, распространение эпитопа может происходить из-за того, что антигены-мишени физически связаны внутриклеточно как члены комплекса с аутоантигеном. Результатом этого является аутоиммунный ответ, который запускается экзогенным антигеном, который прогрессирует до истинно аутоиммунного ответа против имитированного аутоантигена и других антигенов. Из этих примеров ясно, что поиск кандидатных мимических эпитопов должен выходить за рамки иммунодоминантных эпитопов данного аутоиммунного ответа.

Последствия для болезней человека

Заболевания центральной нервной системы

ВИЧ-1 вирус был показан, что причина заболевания центральной нервной системы (ЦНС) у людей с помощью молекулярной мимикрии аппарата. Gp41 ВИЧ-1 используется для связывания хемокинов на клеточной поверхности хозяина, так что вирион может проникнуть в хозяина. Астроциты - это клетки ЦНС, которые используются для регулирования концентраций K + и нейромедиатора, которые попадают в спинномозговую жидкость (CSF), обеспечивая гематоэнцефалический барьер. Последовательность из двенадцати аминокислот (Leu-Gly-Ile-Trp-Gly-Cys-Ser-Gly-Lys-Leu-Ile-Cys) на gp41 вируса ВИЧ-1 (иммунодоминантная область) демонстрирует гомологию последовательности с двенадцатью аминокислотами. белок на поверхности астроцитов человека. Антитела вырабатываются к белку gp41 ВИЧ-1. Эти антитела могут перекрестно реагировать с астроцитами в ткани ЦНС человека и действовать как аутоантитела. Это способствует возникновению многих осложнений со стороны ЦНС у больных СПИДом.

Вирус мышиного энцефаломиелита Тайлера (TMEV) приводит к развитию у мышей прогрессирующего опосредованного CD4 + Т-клетками ответа после того, как эти клетки проникли в ЦНС. Было показано, что этот вирус вызывает заболевание ЦНС у мышей, напоминающее рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание у людей, которое приводит к постепенному разрушению миелиновой оболочки, покрывающей аксоны ЦНС. Вирус мыши TMEV имеет тринадцать аминокислотных последовательностей (His-Cys-Leu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe) (PLP ( протеолипидный белок ) 139-151 эпитоп) с этим человеческого миелин-специфического эпитопа. Случайное повреждение миелина вызывается вирусоспецифичными клетками T h 1, которые перекрестно реагируют с этим собственным эпитопом. Чтобы проверить эффективность использования TMEV в пользу молекулярной мимикрии, последовательность человеческого миелин-специфического эпитопа была вставлена ​​в непатогенный вариант TMEV. В результате имел место CD4 + Т-клеточный ответ, и аутоиммунная демиелинизация была инициирована путем инфицирования пептидным лигандом TMEV. Недавно было показано, что у людей есть и другие возможные мишени для молекулярной мимикрии у пациентов с рассеянным склерозом. Они включают вирус гепатита В, имитирующий протеолипидный белок человека (белок миелин), и вирус Эпштейна-Барра, имитирующий гликопротеин олигодендроцитов антимиелина (способствует образованию миелинового кольца вокруг кровеносных сосудов).

Мышечные расстройства

Миастения - еще одно распространенное аутоиммунное заболевание. Это заболевание вызывает неустойчивую мышечную слабость и утомляемость. Заболевание возникает из-за выявляемых антител, вырабатываемых против рецептора ацетилхолина человека. Рецептор содержит последовательность из семи аминокислот (Trp-Thr-Tyr-Asp-Gly-Thr-Lys) в α-субъединице, которая демонстрирует иммунологическую перекрестную реактивность с общим иммунодоминантным доменом gpD вируса простого герпеса (HSV). Подобно ВИЧ-1, gpD также помогает связываться с хемокинами на клеточной поверхности хозяина, чтобы проникнуть в хозяина. Перекрестная реактивность собственного эпитопа (α-субъединица рецептора) с антителами, продуцируемыми против HSV, предполагает, что вирус связан с инициацией миастении. ВПГ не только вызывает иммунологическую перекрестную реактивность, но пептид gpD также конкурентно ингибирует связывание антитела, вырабатываемого против α-субъединицы, с соответствующим пептидом на α-субъединице. Несмотря на это, аутоиммунный ответ все же возникает. Это также показывает иммунологически значимую гомологию последовательности с биологически активным сайтом рецептора ацетилхолина человека.

Контроль

Есть способы избежать аутоиммунитета, вызванного молекулярной мимикрией. Контроль инициирующего фактора (патогена) с помощью вакцинации, по-видимому, является наиболее распространенным методом предотвращения аутоиммунитета. Индуцирование толерантности к аутоантигену хозяина таким образом также может быть наиболее стабильным фактором. Развитие подавляющего иммунного ответа на общий эпитоп между патогеном и хозяином может быть лучшим способом лечения аутоиммунного заболевания, вызванного молекулярной мимикрией. Альтернативно, лечение иммунодепрессантами, такими как циклоспорин и азатиоприн, также использовалось в качестве возможного решения. Однако во многих случаях было показано, что это неэффективно, потому что клетки и ткани уже были разрушены в начале инфекции.

Заключение

Концепция молекулярной мимикрии - полезный инструмент для понимания этиологии, патогенеза, лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний. Однако молекулярная мимикрия - это только один механизм, с помощью которого аутоиммунное заболевание может возникать в связи с патогеном. Понимание механизмов молекулярной мимикрии может позволить будущим исследованиям быть направленными на раскрытие возбудителя инфекции, а также на распознавание самоопределения. Таким образом, в будущих исследованиях можно будет разработать стратегии лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний. Использование трансгенных моделей, таких как те, которые используются для обнаружения событий мимикрии, ведущих к заболеваниям ЦНС и мышечным расстройствам, помогло оценить последовательность событий, ведущих к молекулярной мимикрии.

использованная литература

дальнейшее чтение

Последняя правка сделана 2024-01-11 02:31:26
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте