Войти
Две митохондрии из легочной ткани млекопитающих, отображающие их матрикс и мембраны, как показано с помощью электронной микроскопии | Клеточная биология | |
|---|---|
 Компоненты типичной животной клетки:
| |
 Компоненты типичной митохондрии
3 ламели
4 Митохондриальная ДНК 5 Матричная гранула 6 Рибосома 7 АТФ-синтаза |
Митохондрии ( / ˌ м aɪ т ə к ɒ п д г ɪ ə п /, множественное число митохондрий) является частично автономными двойной мембраной -связанных органелл в большинстве эукариотических организмов. Однако в некоторых клетках некоторых многоклеточных организмов митохондрии могут отсутствовать (например, зрелые эритроциты млекопитающих). Ряд одноклеточных организмов, таких как микроспоридии, парабазалиды и дипломонады, также уменьшили или преобразовали свои митохондрии в другие структуры. На сегодняшний день известно, что только один эукариот, Monocercomonoides, полностью потерял свои митохондрии, а один многоклеточный организм, Henneguya salminicola, сохранил органеллы, связанные с митохондриями, в связи с полной утратой их митохондриального генома.
Слово митохондрии происходит от греческого μίτος, Mitos, «нить», и χονδρίον, chondrion, «гранула» или «зерно-как». Митохондрии производят большую часть запаса клеткой аденозинтрифосфата (АТФ), используемого в качестве источника химической энергии. Таким образом, митохондрию называют электростанцией клетки.
Митохондрии обычно имеют площадь от 0,75 до 3 мкм², но значительно различаются по размеру и структуре. Если специально не окрашены, они не видны. Помимо обеспечения клеточной энергии митохондрии участвуют в других задачах, таких как передача сигналов, клеточная дифференцировка и гибель клеток, а также поддержание контроля клеточного цикла и роста клеток. Биогенез митохондрий, в свою очередь, координируется во времени с этими клеточными процессами. Митохондрии участвуют в нескольких заболеваниях человека, таких как митохондриальные нарушения, сердечная дисфункция, сердечная недостаточность и аутизм.
Количество митохондрий в клетке может широко варьироваться в зависимости от организма, ткани и типа клетки. Например, в красных кровяных тельцах нет митохондрий, тогда как в клетках печени их может быть более 2000. Органелла состоит из отсеков, которые выполняют специализированные функции. Эти компартменты или области включают внешнюю мембрану, межмембранное пространство, внутреннюю мембрану, а также кристы и матрикс.
Хотя большая часть клеточной ДНК содержится в ядре клетки, митохондрия имеет свой собственный независимый геном («митогеном»), который показывает существенное сходство с геномами бактерий. Митохондриальные белки (белки, транскрибируемые из митохондриальной ДНК ) различаются в зависимости от ткани и вида. У людей из сердечных митохондрий было идентифицировано 615 различных типов белков, тогда как у крыс сообщалось о 940 белках. Считается, что протеом митохондрий регулируется динамически.
Первые наблюдения внутриклеточных структур, которые, вероятно, представляли митохондрии, были опубликованы в 1840-х годах. Ричард Альтман в 1890 году определил их как клеточные органеллы и назвал их «биобластами». Термин «митохондрии» был введен Карлом Бендой в 1898 году. Леонор Михаэлис обнаружила, что зеленый Янус может использоваться в качестве суправитального красителя для митохондрий в 1900 году. В 1904 году Фридрих Мевес сделал первое зарегистрированное наблюдение митохондрий в растениях в клетках белая водяная лилия, Nymphaea alba и в 1908 году вместе с Клавдием Рего предположили, что они содержат белки и липиды. Бенджамин Ф. Кингсбери в 1912 году впервые связал их с клеточным дыханием, но почти исключительно на основании морфологических наблюдений. В 1913 году Отто Генрих Варбург связал частицы экстрактов печени морской свинки с дыханием, которое он назвал «грана». Варбург и Генрих Отто Виланд, которые также постулировали аналогичный механизм частиц, не согласились с химической природой дыхания. Он не был до 1925 года, когда Дэвид Кейлин открыл цитохромы, что дыхательная цепь была описана.
В 1939 году эксперименты с использованием измельченных мышечных клеток продемонстрировали, что клеточное дыхание с использованием одного атома кислорода может образовывать две молекулы аденозинтрифосфата (АТФ), а в 1941 году концепция фосфатных связей АТФ как формы энергии в клеточном метаболизме была разработана Фриц Альберт Липманн. В последующие годы механизм клеточного дыхания получил дальнейшее развитие, хотя его связь с митохондриями не была известна. Введение фракционирования ткани с помощью Albert Claude позволили митохондрии быть изолирована от других фракций клеток и биохимического анализа, который будет проводиться только на них. В 1946 году он пришел к выводу, что цитохромоксидаза и другие ферменты, ответственные за дыхательную цепь, были выделены из митохондрий. Юджин Кеннеди и Альберт Ленингер обнаружили в 1948 году, что митохондрии являются местом окислительного фосфорилирования у эукариот. Со временем метод фракционирования получил дальнейшее развитие, улучшив качество изолированных митохондрий, и было установлено, что в митохондриях присутствуют другие элементы клеточного дыхания.
Первые электронные микрофотографии с высоким разрешением появились в 1952 году, заменив красители Янус Грин в качестве предпочтительного способа визуализации митохондрий. Это привело к более подробному анализу структуры митохондрий, включая подтверждение того, что они были окружены мембраной. Он также показал вторую мембрану внутри митохондрий, которая складывалась гребнями, разделяющими внутреннюю камеру, и что размер и форма митохондрий варьировались от клетки к клетке.
Популярный термин «электростанция клетки» был придуман Филипом Зикевицем в 1957 году.
В 1967 году было обнаружено, что митохондрии содержат рибосомы. В 1968 году были разработаны методы картирования митохондриальных генов, а в 1976 году была завершена генетическая и физическая карта митохондриальной ДНК дрожжей.
Существует две гипотезы происхождения митохондрий: эндосимбиотическая и аутогенная. Эндосимбиотическая гипотеза предполагает, что митохондрии изначально были прокариотическими клетками, способными реализовывать окислительные механизмы, которые были невозможны для эукариотических клеток; они стали эндосимбионтами, живущими внутри эукариот. Согласно автогенной гипотезе, митохондрии возникли в результате отделения части ДНК от ядра эукариотической клетки во время расхождения с прокариотами; эта часть ДНК была бы заключена в мембраны, которые не могли бы пересечься белки. Поскольку митохондрии имеют много общих черт с бактериями, эндосимбиотическая гипотеза получила более широкое признание.
Митохондрия содержит ДНК, которая организована в виде нескольких копий одного, как правило, круговой хромосомы. Эта митохондриальная хромосома содержит гены окислительно-восстановительных белков, например, белков дыхательной цепи. Гипотеза CoRR предполагает, что это совместное расположение необходимо для регуляции окислительно-восстановительного потенциала. Митохондриальный геном кодирует некоторый РНК из рибосом, и 22 тРНКа, необходимого для перевода мРНКа в белка. Круглая структура также встречается у прокариот. Протомитохондрия, вероятно, была тесно связана с риккетсиями. Тем не менее, точное отношение предка митохондрий к альфа-протеобактериям и формирование митохондрии одновременно или после ядра, остается спорным. Например, было высказано предположение, что клада бактерий SAR11 имеет относительно недавнего общего предка с митохондриями, в то время как филогеномный анализ показывает, что митохондрии произошли от линии протеобактерий, которая тесно связана с альфа- протеобактериями или является их членом.
| Схема филогении рибосомных РНК Alphaproteobacteria | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Кладограмма Rickettsidae была сделана Ferla et al. из сравнения последовательностей рибосомных РНК 16S + 23S. |
Рибосомы, кодируемые митохондриальной ДНК, похожи на рибосомы бактерий по размеру и структуре. Они очень похожи на бактериальные рибосомы 70S, а не на цитоплазматические рибосомы 80S, которые кодируются ядерной ДНК.
Эндосимбиотические отношения митохондрий с их клетками - хозяв популяризировали Линн Маргулисом. Эндосимбиотическая гипотеза предполагает, что митохондрии произошли от бактерий, которые какой - то образом уцелевшего эндоцитоз другой клетки, и стали включены в цитоплазму. Способность этих бактерий проводить дыхание в клетках-хозяевах, основанных на гликолизе и ферментации, обеспечила бы значительное эволюционное преимущество. Эти симбиотические отношения, вероятно, возникли от 1,7 до 2 миллиардов лет назад. Некоторые группы одноклеточных эукариот имеют только рудиментарные митохондрии или производные структуры: микроспоридии, метамонады и архамебы. Эти группы появляются как самые примитивные эукариоты на филогенетических деревьях, построенных с использованием информации о рРНК, которая когда-то предполагала, что они появились до возникновения митохондрий. Однако теперь известно, что это артефакт притяжения длинных ветвей - они являются производными группами и сохраняют гены или органеллы, полученные из митохондрий (например, митосомы и гидрогеносомы ). Таким образом, митохондрии, гидрогеносомы, митосомы и родственные органеллы, обнаруженные у некоторых лорицифер (например, Spinoloricus ) и микозоа (например, Henneguya zschokkei ), вместе классифицируются как MRO, органеллы, связанные с митохондриями.
Моноцеркомоноиды, по- видимому, полностью утратили свои митохондрии, и, по крайней мере, некоторые из митохондриальных функций, похоже, теперь выполняются цитоплазматическими белками.
1 внешняя мембрана 1.1 Порины 2 Межмембранное пространство 2.1 Внутрикристальное пространство 2.2 Периферийное пространство 3 Ламелла 3.1 Внутренняя мембрана 3.11 Внутренняя граничная мембрана 3.12 Кристаллическая мембрана 3.2 Матрица 3.3 Кристо 4 Митохондриальная ДНК 5 гранул Matix 6 Рибосома 7 АТФ-синтаза Редактировать Исходное изображение Ультраструктура митохондрий (интерактивная диаграмма) Митохондрия имеет двойную мембрану; внутренняя содержит хемиосмотический аппарат и имеет глубокие бороздки, увеличивающие площадь поверхности. Хотя митохондрии обычно изображаются как «апельсиновая колбаса с каплей внутри» (как здесь), митохондрии могут принимать разные формы, а их межмембранное пространство довольно тонкое. Митохондрия содержит внешнюю и внутреннюю мембраны, состоящие из фосфолипидных бислоев и белков. Две мембраны имеют разные свойства. Благодаря этой двухмембранной организации митохондрия состоит из пяти различных частей. Они есть:
Митохондрии, лишенные внешней мембраны, называются митопластами.
Внешняя митохондриальная мембрана, которая охватывает все органеллы, составляет от 60 до 75 ангстрем (Å) толщины. Соотношение белков и фосфолипидов в нем такое же, как в клеточной мембране (около 1: 1 по весу). Он содержит большое количество интегральных мембранных белков, называемых поринами. Основным транспортным белком является потенциал-зависимый анионный канал, формирующий поры (VDAC). VDAC является первичным транспортером нуклеотидов, ионов и метаболитов между цитозолом и межмембранным пространством. Он сформирован в виде бета-ствола, охватывающего внешнюю мембрану, аналогично мембране грамотрицательных бактерий. Более крупные белки могут проникать в митохондрии, если сигнальная последовательность на их N-конце связывается с большим мультисубъединичным белком, называемым транслоказой, на внешней мембране, который затем активно перемещает их через мембрану. Митохондриальные протеины импортируются через специализированные транслокационные комплексы.
Наружная мембрана также содержит ферменты, участвующие в таких разнообразных мероприятиях, как удлинение жирных кислот, окисление от адреналина, и деградация из триптофана. Эти ферменты включают моноаминоксидазы, Ротенон нечувствительной к регистру NADH-цитохром с-редуктазу, кинуренин гидроксилазу жирных кислот Со-А и лигазу. Нарушение внешней мембраны позволяет протеинам из межмембранного пространства просачиваться в цитозоль, что приводит к верной гибели клеток. Наружная мембрана митохондрий может ассоциироваться с мембраной эндоплазматического ретикулума (ER) в структуре, называемой MAM (митохондриально-ассоциированная ER-мембрана). Это важно для передачи сигналов кальция в ER-митохондриях и участвует в переносе липидов между ER и митохондриями. Снаружи внешней мембраны есть маленькие (диаметром 60 Å) частицы, называемые частичками Парсона.
Митохондриальное межмембранное пространство является пространством между наружной мембраной и внутренней мембраной. Он также известен как перимитохондриальное пространство. Поскольку внешняя мембрана свободно проницаема для малых молекул, концентрация малых молекул, таких как ионы и сахара, в межмембранном пространстве такая же, как и в цитозоле. Однако большие белки должны иметь специфическую сигнальную последовательность для транспорта через внешнюю мембрану, поэтому белковый состав этого пространства отличается от белкового состава цитозоля. Одним из белков, локализованных таким образом в межмембранном пространстве, является цитохром с.
Внутренняя митохондриальная мембрана содержит белки с тремя типами функций:
Он содержит более 151 различных полипептидов и имеет очень высокое соотношение белка к фосфолипидам (более 3: 1 по весу, что составляет примерно 1 белок на 15 фосфолипидов). Внутренняя мембрана содержит около 1/5 всего белка митохондрии. Кроме того, внутренняя мембрана богата необычным фосфолипидом - кардиолипином. Этот фосфолипид был первоначально обнаружен в сердцах коров в 1942 году и обычно характерен для митохондриальных и бактериальных плазматических мембран. Кардиолипин содержит четыре жирных кислоты, а не две, и может помочь сделать внутреннюю мембрану непроницаемой. В отличие от внешней мембраны, внутренняя мембрана не содержит поринов и очень непроницаема для всех молекул. Практически все ионы и молекулы требуют специальных мембранных транспортеров для входа в матрицу или выхода из нее. Белки переносятся в матрикс через транслоказу комплекса внутренней мембраны (TIM) или через Oxa1. Кроме того, существует мембранный потенциал через внутреннюю мембрану, образованное действием ферментов в цепи переноса электронов. Слияние внутренней мембраны опосредуется белком внутренней мембраны OPA1.
Изображение поперечного сечения крист в митохондрии печени крысы, демонстрирующее вероятную трехмерную структуру и взаимосвязь с внутренней мембраной Основная статья: Кристы Внутренняя митохондриальная мембрана разделена на многочисленные кристы, которые увеличивают площадь поверхности внутренней митохондриальной мембраны, увеличивая ее способность производить АТФ. Для типичных митохондрий печени площадь внутренней мембраны примерно в пять раз больше внешней мембраны. Это соотношение варьируется, и митохондрии из клеток, которые имеют большую потребность в АТФ, таких как мышечные клетки, содержат еще больше крист. Митохондрии в одной и той же клетке могут иметь существенно разную плотность криста, те, которые необходимы для производства большего количества энергии, имеют гораздо большую поверхность криста-мембраны. Эти складки усеяны небольшими круглыми телами, известными как частицы F 1 или оксисомы. Это не просто случайные складки, а скорее инвагинации внутренней мембраны, которые могут влиять на общую хемиосмотическую функцию.
Одно недавнее исследование с помощью математического моделирования показало, что оптические свойства крист в нитчатых митохондриях могут влиять на генерацию и распространение света в ткани.
Матрица - это пространство, ограниченное внутренней мембраной. Он содержит около 2/3 всех белков митохондрии. Матрикс играет важную роль в производстве АТФ с помощью АТФ-синтазы, содержащейся во внутренней мембране. Матрикс содержит высококонцентрированную смесь сотен ферментов, особых митохондриальных рибосом, тРНК и нескольких копий генома митохондриальной ДНК. Из ферментов основные функции включают окисление пирувата и жирных кислот, а также цикл лимонной кислоты. Молекулы ДНК упаковываются в нуклеоиды с помощью белков, одним из которых является TFAM.
Митохондрии имеют свой собственный генетический материал и механизмы для производства собственных РНК и белков ( см. Биосинтез белков ). Опубликованная последовательность митохондриальной ДНК человека выявила 16 569 пар оснований, кодирующих 37 генов: 22 тРНК, 2 рРНК и 13 пептидных генов. 13 митохондриальных пептидов у человека интегрированы во внутреннюю митохондриальную мембрану вместе с белками, кодируемыми генами, которые находятся в ядре клетки-хозяина.
Митохондриально-ассоциированная мембрана ER (MAM) - это еще один структурный элемент, который все больше признается за его критическую роль в клеточной физиологии и гомеостазе. Когда-то считавшиеся технической загвоздкой в методах клеточного фракционирования, предполагаемые контаминанты ER везикул, которые неизменно появлялись в митохондриальной фракции, были повторно идентифицированы как мембранные структуры, происходящие из MAM - интерфейса между митохондриями и ER. Физическая связь между этими двумя органеллами ранее наблюдалась на электронных микрофотографиях, а недавно была исследована с помощью флуоресцентной микроскопии. Такие исследования показывают, что в MAM, который может составлять до 20% внешней мембраны митохондрий, ER и митохондрии разделены всего лишь на 10-25 нм и удерживаются вместе с помощью связывающих белков комплексов.
Было показано, что очищенный МАМ от субклеточного фракционирования обогащен ферментами, участвующими в обмене фосфолипидов, в дополнение к каналам, связанным с передачей сигналов Ca 2+. Эти намеки на выдающуюся роль MAM в регуляции клеточных липидных запасов и передачи сигналов были подтверждены со значительными последствиями для митохондриально-ассоциированных клеточных явлений, как обсуждается ниже. MAM не только предоставил понимание механистической основы, лежащей в основе таких физиологических процессов, как внутренний апоптоз и распространение кальциевых сигналов, но также способствует более точному представлению о митохондриях. Хотя его часто рассматривают как статические изолированные `` электростанции '', используемые для клеточного метаболизма в результате древнего эндосимбиотического события, эволюция МАМ подчеркивает степень интеграции митохондрий в общую физиологию клетки с тесным физическим и функциональным взаимодействием с эндомембранной системой.
МАМ обогащен ферментами, участвующими в биосинтезе липидов, такими как фосфатидилсеринсинтаза на поверхности ЭПР и фосфатидилсерин декарбоксилаза на поверхности митохондрий. Поскольку митохондрии представляют собой динамические органеллы, постоянно подвергающиеся процессам деления и слияния, они требуют постоянного и хорошо регулируемого поступления фосфолипидов для целостности мембран. Но митохондрии - это не только место назначения фосфолипидов, синтез которых они завершают; скорее, эта органелла также играет роль в перемещении между органеллами промежуточных продуктов и продуктов путей биосинтеза фосфолипидов, метаболизма церамидов и холестерина и анаболизма гликосфинголипидов.
Такая пропускная способность зависит от MAM, который, как было показано, облегчает перенос промежуточных липидов между органеллами. В противоположность стандартному везикулярному механизму переноса липидов, данные указывают на то, что физическая близость ER и митохондриальных мембран в MAM делает возможным переключение липидов между противоположными бислоями. Несмотря на этот необычный и, казалось бы, энергетически невыгодный механизм, такой транспорт не требует АТФ. Вместо этого, у дрожжей, как было показано, он зависит от мультибелковой связывающей структуры, называемой ER-митохондриальной структурой встречи, или ERMES, хотя остается неясным, напрямую ли эта структура опосредует перенос липидов или требуется для удержания мембран в достаточно близком расстоянии. снизить энергетический барьер для переворота липидов.
МАМ также может быть частью секреторного пути в дополнение к его роли во внутриклеточном перемещении липидов. В частности, MAM, по-видимому, является промежуточным местом назначения между грубым ER и Golgi на пути, который ведет к сборке и секреции липопротеинов очень низкой плотности или VLDL. Таким образом, МАМ служит важнейшим центром метаболизма и транспортировки липидов.
Критическая роль ER в передаче сигналов кальция была признана еще до того, как такая роль митохондрий получила широкое признание, отчасти потому, что низкое сродство каналов Ca 2+, локализованных на внешней митохондриальной мембране, казалось, противоречит предполагаемой чувствительности этой органеллы к изменениям внутриклеточной Поток Са 2+. Но присутствие MAM разрешает это очевидное противоречие: тесная физическая ассоциация между двумя органеллами приводит к образованию микродоменов Ca 2+ в точках контакта, которые облегчают эффективную передачу Ca 2+ от ER к митохондриям. Передача происходит в ответ на так называемые « затяжки Ca 2+ », генерируемые спонтанным кластеризацией и активацией IP3R, канонического канала Ca 2+ мембраны ER.
Судьба этих затяжек - в частности, остаются ли они ограниченными изолированными местами или интегрируются в волны Ca 2+ для распространения по всей клетке - в значительной степени определяется динамикой MAM. Хотя повторный захват Ca 2+ ER (одновременно с его высвобождением) модулирует интенсивность затяжек, таким образом изолируя митохондрии до определенной степени от воздействия высокого Ca 2+, MAM часто служит брандмауэром, который, по существу, сдерживает затяжки Ca 2+. действуя как сток, в который могут попадать свободные ионы, выпущенные в цитозоль. Это туннелирование Ca 2+ происходит через низкоаффинный Ca 2+ рецептор VDAC1, который, как недавно было показано, физически привязан к кластерам IP3R на мембране ER и обогащен на MAM. Способность митохондрий служить стоком Ca 2+ является результатом электрохимического градиента, генерируемого во время окислительного фосфорилирования, что делает туннелирование катиона экзергоническим процессом. Нормальный, умеренный приток кальция из цитозоля в митохондриальный матрикс вызывает временную деполяризацию, которая корректируется путем откачки протонов.
Но передача Ca 2+ не является однонаправленной; скорее, это улица с двусторонним движением. Свойства насоса SERCA Ca 2+ и канала IP3R, присутствующего на мембране ER, способствуют регуляции обратной связи, координируемой функцией MAM. В частности, зазор Са 2+ в МАМ позволяет пространственно-временного паттерна Са 2+ сигнализации, так как Са 2+ изменяет IP3R активность в двухфазной форме. На SERCA также влияет обратная связь митохондрий: поглощение Са 2+ МАМ стимулирует выработку АТФ, обеспечивая тем самым энергию, которая позволяет SERCA перезагружать ЭР Са 2+ для продолжения оттока Са 2+ в МАМ. Таким образом, МАМ не является пассивным буфером для затяжек с Ca 2+ ; скорее он помогает модулировать дальнейшую передачу сигналов Ca 2+ через петли обратной связи, которые влияют на динамику ER.
Регулирование высвобождения Ca 2+ ER в MAM особенно важно, потому что только определенное окно поглощения Ca 2+ поддерживает митохондрии и, следовательно, клетку в гомеостазе. Достаточная передача сигналов Ca 2+ в органах требуется для стимуляции метаболизма путем активации ферментов дегидрогеназы, критических для прохождения через цикл лимонной кислоты. Однако, как только передача сигналов Ca 2+ в митохондриях преодолевает определенный порог, он частично стимулирует внутренний путь апоптоза за счет коллапса потенциала митохондриальной мембраны, необходимого для метаболизма. Исследования, изучающие роль про- и антиапоптотических факторов, поддерживают эту модель; например, было показано, что антиапоптотический фактор Bcl-2 взаимодействует с IP3R, уменьшая наполнение ЭР Ca 2+, что приводит к уменьшению оттока в МАМ и предотвращению коллапса постапоптотических стимулов потенциала митохондриальной мембраны. Учитывая необходимость такой тонкой регуляции передачи сигналов Ca 2+, возможно, неудивительно, что дисрегулируемый митохондриальный Ca 2+ участвует в нескольких нейродегенеративных заболеваниях, в то время как каталог супрессоров опухолей включает несколько, которые обогащены MAM.
Недавние успехи в идентификации связей между митохондриальной и ER мембранами предполагают, что функция каркаса вовлеченных молекулярных элементов вторична по отношению к другим, неструктурным функциям. У дрожжей ERMES, мультибелковый комплекс взаимодействующих ER- и митохондриально-резидентных мембранных белков, необходим для переноса липидов в MAM и иллюстрирует этот принцип. Один из его компонентов, например, также является составной частью белкового комплекса, необходимого для встраивания трансмембранных бета-стволовых белков в липидный бислой. Однако гомолог комплекса ERMES еще не идентифицирован в клетках млекопитающих. Другие белки, участвующие в каркасе, также имеют функции, независимые от структурного связывания в МАМ; напр., ER-резидентные и митохондриальные митофузины образуют гетерокомплексы, которые регулируют количество сайтов межорганических контактов, хотя митофузины были впервые идентифицированы из-за их роли в событиях деления и слияния между отдельными митохондриями. Глюкоза о связанных белок 75 (grp75) является еще одной двойной функцией белка. В дополнение к матричному пулу grp75, часть служит шапероном, который физически связывает митохондриальные и ER Ca 2+ каналы VDAC и IP3R для эффективной передачи Ca 2+ в MAM. Другим потенциальным связующим звеном является Sigma-1R, неопиоидный рецептор, чья стабилизация ER-резидентного IP3R может сохранять коммуникацию в MAM во время реакции на метаболический стресс.
Модель дрожжевого мультимерного связывающего комплекса, ERMES МАМ является важнейшим центром передачи сигналов, метаболизма и трафика в клетке, который позволяет интегрировать ЭР и физиологию митохондрий. Связь между этими органеллами является не только структурной, но и функциональной, и имеет решающее значение для общей клеточной физиологии и гомеостаза. Таким образом, MAM предлагает взгляд на митохондрии, который расходится с традиционным взглядом на эту органеллу как на статичную изолированную единицу, приспособленную для ее метаболической способности клеткой. Напротив, этот интерфейс митохондрий-ER подчеркивает интеграцию митохондрий, продуктов эндосимбиотического события, в различные клеточные процессы. Недавно было также показано, что митохондрии и MAM-ы в нейронах прикреплены к специализированным участкам межклеточной коммуникации (так называемым соматическим соединениям). Процессы микроглии контролируют и защищают функции нейронов на этих участках, и предполагается, что MAM-ы играют важную роль в этом типе контроля качества клеток.
Типичная митохондриальная сеть (зеленый) в двух клетках человека ( клетки HeLa ) Митохондрии (и родственные им структуры) встречаются у всех эукариот (кроме двух - Oxymonad Monocercomonoides и Henneguya salminicola). Хотя обычно их изображают как бобовые структуры, они образуют очень динамичную сеть в большинстве клеток, где они постоянно подвергаются делению и слиянию. Популяция всех митохондрий данной клетки составляет хондриом. Митохондрии различаются по количеству и расположению в зависимости от типа клеток. Одна митохондрия часто встречается у одноклеточных организмов. Напротив, размер хондриома клеток печени человека велик: около 1000–2000 митохондрий на клетку, что составляет 1/5 объема клетки. Митохондриальное содержание в других похожих клетках может существенно различаться по размеру и мембранному потенциалу, причем различия возникают из-за источников, включая неравномерное разделение при делении клеток, что приводит к внешним различиям в уровнях АТФ и последующих клеточных процессах. Митохондрии могут быть найдены расположенными между миофибриллами в мышце или обернут вокруг спермы жгутика. Часто они образуют сложную трехмерную разветвленную сеть внутри клетки с цитоскелетом. Связь с цитоскелетом определяет форму митохондрий, которая также может влиять на функцию: различные структуры митохондриальной сети могут давать населению различные физические, химические и сигнальные преимущества или недостатки. Митохондрии в клетках всегда распределяются по микротрубочкам, и распределение этих органелл также коррелирует с эндоплазматическим ретикулумом. Недавние данные свидетельствуют о том, что виментин, один из компонентов цитоскелета, также имеет решающее значение для ассоциации с цитоскелетом.
Наиболее важными функциями митохондрий являются производство энергетической валюты клетки, АТФ (то есть фосфорилирование АДФ ) посредством дыхания и регулирование клеточного метаболизма. Центральный набор реакций, участвующих в производстве АТФ, вместе известен как цикл лимонной кислоты или цикл Кребса. Однако митохондрия выполняет много других функций помимо производства АТФ.
Доминирующая роль митохондрий - производство АТФ, о чем свидетельствует большое количество белков во внутренней мембране для этой задачи. Это происходит за счет окисления основных продуктов глюкозы : пирувата и НАДН, которые производятся в цитозоле. Этот тип клеточного дыхания, известный как аэробное дыхание, зависит от присутствия кислорода, который обеспечивает большую часть выделяемой энергии. Когда кислород ограничен, гликолитические продукты будут метаболизироваться путем анаэробной ферментации, процесса, независимого от митохондрий. Производство АТФ из глюкозы и кислорода дает примерно в 13 раз больший выход при аэробном дыхании по сравнению с ферментацией. Митохондрии растений также могут производить ограниченное количество АТФ без кислорода, используя альтернативный нитрит субстрата. АТФ проходит через внутреннюю мембрану с помощью определенного белка и через внешнюю мембрану через порины. ADP возвращается по тому же маршруту.
Молекулы пирувата, образующиеся в результате гликолиза, активно транспортируются через внутреннюю митохондриальную мембрану в матрицу, где они могут либо окисляться и объединяться с коферментом А с образованием CO 2, ацетил-КоА и НАДН, либо они могут быть карбоксилированы ( пируваткарбоксилазой). ) с образованием оксалоацетата. Эта последняя реакция «восполняет» количество оксалоацетата в цикле лимонной кислоты и, следовательно, является анаплеротической реакцией, увеличивая способность цикла метаболизировать ацетил-КоА, когда энергетические потребности ткани (например, в мышцах ) внезапно увеличиваются из-за активности.
В цикле лимонной кислоты все промежуточные соединения (например, цитрат, изоцитрат, альфа-кетоглутарат, сукцинат, фумарат, малат и оксалоацетат) регенерируются на каждом этапе цикла. Таким образом, добавление большего количества любого из этих промежуточных продуктов к митохондрии означает, что дополнительное количество сохраняется в течение цикла, увеличивая количество всех других промежуточных продуктов по мере того, как одно превращается в другое. Следовательно, добавление любого из них к циклу имеет анаплеротический эффект, а его удаление - катаплеротический эффект. Эти анаплеротические и катаплеротические реакции в течение цикла будут увеличивать или уменьшать количество оксалоацетата, доступного для объединения с ацетил-КоА с образованием лимонной кислоты. Это, в свою очередь, увеличивает или уменьшает скорость производства АТФ митохондрией и, таким образом, доступность АТФ для клетки.
Ацетил-СоА, с другой стороны, полученный из пирувата окисления, или из бета-окисления из жирных кислот, является единственным топливом, чтобы войти в цикл лимонной кислоты. С каждым оборотом цикла одна молекула ацетил-КоА расходуется на каждую молекулу оксалоацетата, присутствующего в митохондриальном матриксе, и никогда не регенерируется. Это окисление ацетатной части ацетил-КоА, которое приводит к образованию CO 2 и воды, при этом высвобождаемая энергия улавливается в форме АТФ.
В печени, карбоксилирования из цитозольных пирувата в интр-митохондриальный оксалоацетат является ранним шагом в глюконеогенном пути, который преобразует лактат и де-аминированный аланин в глюкозу, под воздействием высоких уровней глюкагона и / или адреналина в крови. Здесь добавление оксалоацетата к митохондрии не имеет чистого анаплеротического эффекта, поскольку другой промежуточный продукт цикла лимонной кислоты (малат) немедленно удаляется из митохондрии и превращается в цитозольный оксалоацетат, который в конечном итоге превращается в глюкозу в процессе, который почти противоположен гликолизу.
Ферменты цикла лимонной кислоты расположены в матриксе митохондрий, за исключением сукцинатдегидрогеназы, которая связана с внутренней митохондриальной мембраной как часть Комплекса II. Цикл лимонной кислоты окисляет ацетил-КоА до диоксида углерода и в процессе производит восстановленные кофакторы (три молекулы НАДН и одна молекула ФАДН 2 ), которые являются источником электронов для цепи переноса электронов, и молекулу GTP (который легко превращается в ATP).
Цепь переноса электронов в митохондриальном межмембранном пространстве Эти электроны от NADH и FADH 2 переносятся на кислород (O 2), молекулы богатой энергии и водород (протоны) в нескольких стадиях с помощью цепи переноса электронов. Молекулы НАДН и ФАДН 2 образуются в матриксе посредством цикла лимонной кислоты, но также производятся в цитоплазме путем гликолиза. Восстанавливающие эквиваленты из цитоплазмы могут быть импортированы через малат-аспартатную челночную систему антипортерных белков или введены в цепь переноса электронов с использованием глицеринфосфатного челнока. Белковые комплексы во внутренней мембране ( НАДН-дегидрогеназа (убихинон), цитохром-с-редуктаза и цитохром-с-оксидаза ) осуществляют перенос, а дополнительное высвобождение энергии используется для перекачки протонов (H +) в межмембранное пространство. Этот процесс эффективен, но небольшой процент электронов может преждевременно восстанавливать кислород, образуя активные формы кислорода, такие как супероксид. Это может вызвать окислительный стресс в митохондриях и может способствовать снижению митохондриальной функции, связанной с процессом старения.
По мере увеличения концентрации протонов в межмембранном пространстве на внутренней мембране устанавливается сильный электрохимический градиент. Протоны могут возвращаться в матрицу через комплекс АТФ-синтазы, и их потенциальная энергия используется для синтеза АТФ из АДФ и неорганического фосфата (P i). Этот процесс называется хемиосмосом. Впервые он был описан Питером Митчеллом, получившим в 1978 году Нобелевскую премию по химии за свою работу. Позже часть Нобелевской премии по химии 1997 года была присуждена Полу Д. Бойеру и Джону Э. Уокеру за их разъяснение рабочего механизма АТФ-синтазы.
При определенных условиях протоны могут повторно входить в матрикс митохондрий, не участвуя в синтезе АТФ. Этот процесс известен как утечка протонов или митохондриальное разобщение и происходит из-за облегченной диффузии протонов в матрицу. В результате высвобожденная потенциальная энергия протонного электрохимического градиента выделяется в виде тепла. Этот процесс опосредуется протонным каналом, называемым термогенином или UCP1. Термогенин - это белок с молекулярной массой 33 кДа, впервые обнаруженный в 1973 году. Термогенин в основном находится в коричневой жировой ткани или коричневом жире и отвечает за термогенез без дрожи. Коричневая жировая ткань обнаруживается у млекопитающих, и ее самый высокий уровень наблюдается в раннем возрасте и у животных, находящихся в спячке. У людей коричневая жировая ткань присутствует при рождении и уменьшается с возрастом.
Передача электронно - микроскопический снимок из хондроцитов, окрашенный на кальций, показывающий его ядра (N) и митохондрии (М). Концентрации свободного кальция в клетке могут регулировать множество реакций и важны для передачи сигнала в клетке. Митохондрии могут временно накапливать кальций, что способствует гомеостазу кальция в клетке. Фактически, их способность быстро усваивать кальций для последующего высвобождения делает их очень хорошими «цитозольными буферами» для кальция. Эндоплазматический ретикулум (ER) является наиболее важным местом хранения кальция, и между митохондрией и ER существует значительная взаимосвязь с кальцием. Кальция растворяют в матрицу с помощью митохондриального унипорта кальция на внутренней митохондриальной мембране. Это в первую очередь обусловлено потенциалом митохондриальной мембраны. Высвобождение этого кальция обратно во внутреннюю часть клетки может происходить через обменный белок натрий-кальций или через пути «кальций-индуцированного высвобождения кальция». Это может вызвать скачки кальция или волны кальция с большими изменениями мембранного потенциала. Они могут активировать ряд белков системы вторичных мессенджеров, которые могут координировать такие процессы, как высвобождение нейротрансмиттеров в нервных клетках и высвобождение гормонов в эндокринных клетках.
Приток Ca 2+ в митохондриальный матрикс недавно был задействован в качестве механизма регулирования респираторной биоэнергетики, позволяя электрохимическому потенциалу через мембрану временно «пульсировать» от ΔΨ-доминирующего до pH-доминируемого, способствуя снижению окислительного стресса. В нейронах сопутствующее увеличение цитозольного и митохондриального кальция синхронизирует активность нейронов с митохондриальным энергетическим метаболизмом. Уровни кальция в митохондриальном матриксе могут достигать десятков микромолярных уровней, что необходимо для активации изоцитратдегидрогеназы, одного из ключевых регуляторных ферментов цикла Кребса.
Митохондрии играют центральную роль во многих других метаболических задачах, таких как:
Некоторые функции митохондрий выполняются только в определенных типах клеток. Например, митохондрии в клетках печени содержат ферменты, которые позволяют им выводить токсины из аммиака, отхода белкового обмена. Мутация в генах, регулирующих любую из этих функций, может привести к митохондриальным заболеваниям.
Взаимосвязь между клеточной пролиферацией и митохондриями была исследована с использованием клеток рака шейки матки HeLa. Опухолевым клеткам требуется достаточное количество АТФ ( аденозинтрифосфата ) для синтеза биоактивных соединений, таких как липиды, белки и нуклеотиды, для быстрой пролиферации клеток. Большая часть АТФ в опухолевых клетках вырабатывается путем окислительного фосфорилирования (OxPhos). Было показано, что вмешательство в OxPhos вызывает остановку клеточного цикла, что позволяет предположить, что митохондрии играют роль в пролиферации клеток. Продукция митохондриального АТФ также жизненно важна для клеточного деления и дифференциации при инфекции в дополнение к основным функциям клетки, включая регулирование объема клетки, концентрации растворенных веществ и клеточной архитектуры. Уровни АТФ различаются на разных стадиях клеточного цикла, что позволяет предположить, что существует взаимосвязь между содержанием АТФ и способностью клетки вступать в новый клеточный цикл. Роль АТФ в основных функциях клетки делает клеточный цикл чувствительным к изменениям доступности митохондриального АТФ. Различия в уровнях АТФ на разных стадиях клеточного цикла подтверждают гипотезу о том, что митохондрии играют важную роль в регуляции клеточного цикла. Хотя конкретные механизмы между митохондриями и регуляцией клеточного цикла не совсем понятны, исследования показали, что контрольные точки клеточного цикла с низкой энергией контролируют энергетическую способность перед тем, как совершить следующий раунд клеточного деления.
Круговая 16569 п.н. человеческого митохондриальный геном, кодирующие 37 генов, то есть, 28 на H-цепи и 9 на L-цепи. Основная статья: митохондриальная ДНК Митохондрии содержат собственный геном, что свидетельствует о том, что они произошли от бактерий в результате эндосимбиоза. Однако геном предкового эндосимбионта потерял большую часть своих генов, так что митохондриальный геном (митогеном) является одним из наиболее редуцированных геномов у организмов.
Человек митохондриальный геном является круговой ДНК - молекула приблизительно 16 т.п.н.. Он кодирует 37 генов: 13 для субъединиц респираторных комплексов I, III, IV и V, 22 для митохондриальной тРНК (для 20 стандартных аминокислот плюс дополнительный ген для лейцина и серина) и 2 для рРНК. Одна митохондрия может содержать от двух до десяти копий своей ДНК.
Как и у прокариот, здесь очень высокая доля кодирующей ДНК и отсутствие повторов. Митохондриальные гены транскрибируются как мультигенные транскрипты, которые расщепляются и полиаденилируются с образованием зрелых мРНК. Не все белки, необходимые для митохондриальной функции, кодируются митохондриальным геномом; большинство из них кодируются генами в ядре клетки, а соответствующие белки импортируются в митохондрии. Точное количество генов, кодируемых ядром и митохондриальным геномом, различается у разных видов. Большинство митохондриальных геномов имеют круговую форму, хотя есть сообщения об исключениях. В общем, в митохондриальной ДНК отсутствуют интроны, как в митохондриальном геноме человека; однако интроны наблюдались в некоторых митохондриальных ДНК эукариот, таких как ДНК дрожжей и протистов, включая Dictyostelium discoideum. Между областями, кодирующими белок, присутствуют тРНК. Во время транскрипции тРНК приобретают характерную L-форму, которая распознается и расщепляется специфическими ферментами. Гены митохондриальной тРНК имеют последовательности, отличные от ядерных тРНК, но двойники митохондриальных тРНК были обнаружены в ядерных хромосомах с высоким сходством последовательностей.
У животных митохондриальный геном обычно представляет собой одну кольцевую хромосому длиной примерно 16 т.п.н. и 37 генов. Гены, хотя и являются высококонсервативными, могут различаться по местоположению. Любопытно, что этот образец не встречается у вшей человеческого тела ( Pediculus humanus ). Вместо этого этот митохондриальный геном организован в 18 миникольцевых хромосом, каждая из которых имеет длину 3–4 т.п.н. и имеет от одного до трех генов. Этот образец встречается и у других сосущих вшей, но не у жевательных вшей. Было показано, что между минихромосомами происходит рекомбинация. Причина такой разницы неизвестна.
Хотя небольшие вариации в стандартном генетическом коде предсказывались ранее, ничего не было обнаружено до 1979 года, когда исследователи, изучающие митохондриальные гены человека, определили, что они использовали альтернативный код. Однако митохондрии многих других эукариот, включая большинство растений, используют стандартный код. С тех пор было обнаружено множество небольших вариантов, включая различные альтернативные митохондриальные коды. Кроме того, все кодоны AUA, AUC и AUU являются допустимыми стартовыми кодонами.
| Организм | Кодон | Стандарт | Митохондрии |
|---|---|---|---|
| Млекопитающие | AGA, AGG | Аргинин | Стоп-кодон |
| Беспозвоночные | AGA, AGG | Аргинин | Серин |
| Грибы | CUA | Лейцин | Треонин |
| Все вышеперечисленное | AUA | Изолейцин | Метионин |
| UGA | Стоп-кодон | Триптофан |
Некоторые из этих различий следует рассматривать как псевдоизменения генетического кода из-за явления редактирования РНК, которое является обычным в митохондриях. Считалось, что у высших растений CGG кодирует триптофан, а не аргинин ; однако было обнаружено, что кодон в процессированной РНК является кодоном UGG, что соответствует стандартному генетическому коду триптофана. Следует отметить, что генетический код митохондрий членистоногих претерпел параллельную эволюцию внутри филума, при этом некоторые организмы однозначно транслируют AGG в лизин.
В митохондриальных геномах гораздо меньше генов, чем в бактериях, от которых они, как считается, произошли. Хотя некоторые из них были полностью потеряны, многие из них были перенесены в ядро, например, белковые субъединицы респираторного комплекса II. Считается, что это относительно обычное явление на протяжении эволюционного периода. У некоторых организмов, таких как Cryptosporidium, действительно есть митохондрии, в которых отсутствует ДНК, предположительно потому, что все их гены были потеряны или перенесены. У Cryptosporidium митохондрии имеют измененную систему генерации АТФ, которая делает паразита устойчивым ко многим классическим ингибиторам митохондрий , таким как цианид, азид и атоваквон.
Митохондрии делятся бинарным делением, подобно делению бактериальной клетки. Регуляция этого деления у эукариот разная. У многих одноклеточных эукариот их рост и деление связаны с клеточным циклом. Например, отдельная митохондрия может делиться синхронно с ядром. Этот процесс деления и сегрегации необходимо строго контролировать, чтобы каждая дочерняя клетка получила по крайней мере одну митохондрию. У других эукариот (например, у млекопитающих) митохондрии могут реплицировать свою ДНК и делиться в основном в ответ на энергетические потребности клетки, а не в фазе клеточного цикла. Когда потребности клетки в энергии высоки, митохондрии растут и делятся. Когда потребление энергии низкое, митохондрии разрушаются или становятся неактивными. В таких примерах и в отличие от ситуации у многих одноклеточных эукариот митохондрии, по-видимому, случайным образом распределяются по дочерним клеткам во время деления цитоплазмы. Понимание динамики митохондрий, которая описывается как баланс между слиянием и делением митохондрий, показало, что функциональные и структурные изменения в морфологии митохондрий являются важными факторами в патологиях, связанных с несколькими болезненными состояниями.
Гипотеза бинарного деления митохондрий основана на визуализации с помощью флуоресцентной микроскопии и обычной просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ). Разрешение флуоресцентной микроскопии (~ 200 нм) недостаточно для различения структурных деталей, таких как двойная митохондриальная мембрана в митохондриальном делении, или даже для различения отдельных митохондрий, когда несколько митохондрий расположены близко друг к другу. Обычный ПЭМ также имеет некоторые технические ограничения при проверке деления митохондрий. Криоэлектронная томография недавно была использована для визуализации деления митохондрий в замороженных гидратированных интактных клетках. Выяснилось, что митохондрии делятся почкованием.
Митохондриальные гены человека не наследуются по тому же механизму, что и ядерные гены. Обычно митохондрии наследуются только от одного родителя. У людей, когда яйцеклетка оплодотворяется спермой, ядро яйцеклетки и ядро сперматозоида вносят равный вклад в генетический состав ядра зиготы. Напротив, митохондрии и, следовательно, митохондриальная ДНК обычно происходят только из яйца. Митохондрии сперматозоидов входят в яйцеклетку, но не передают эмбриону генетическую информацию. Вместо этого отцовские митохондрии помечаются убиквитином, чтобы выбрать их для последующего разрушения внутри эмбриона. Яйцеклетка содержит относительно мало митохондрий, но именно эти митохондрии выживают и делятся, чтобы заселить клетки взрослого организма. Таким образом, митохондрии в большинстве случаев наследуются только от матери, что известно как материнское наследование. Этот режим наблюдается у большинства организмов, включая большинство животных. Однако митохондрии у некоторых видов иногда могут передаваться по отцовской линии. Это норма для некоторых хвойных растений, но не для сосен и тисов. Для Mytilids отцовское наследование происходит только у самцов вида. Было высказано предположение, что у людей это происходит в очень низком уровне. В 2012 году в статье в Current Biology было высказано предположение, что митохондрии, сокращающие продолжительность жизни мужчин, остаются в системе, потому что они передаются по наследству только от матери. Напротив, естественный отбор отсеивает митохондрии, которые снижают выживаемость самок, поскольку такие митохондрии с меньшей вероятностью будут переданы следующему поколению. Поэтому предполагается, что самки человека и самки животных живут дольше самцов. Авторы утверждают, что это частичное объяснение. Доктор Том Кирквуд, профессор старения в Университете Ньюкасла, прокомментировал статью: «Я, конечно, не думаю, что это открытие объясняет, почему женщины живут на пять-шесть лет дольше мужчин».
Однородительское наследование приводит к небольшой возможности генетической рекомбинации между разными линиями митохондрий, хотя одна митохондрия может содержать 2-10 копий своей ДНК. По этой причине обычно считается, что митохондриальная ДНК воспроизводится путем бинарного деления. То, что действительно происходит, поддерживает генетическую целостность, а не разнообразие. Однако есть исследования, показывающие доказательства рекомбинации в митохондриальной ДНК. Понятно, что ферменты, необходимые для рекомбинации, присутствуют в клетках млекопитающих. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что митохондрии животных могут подвергаться рекомбинации. Данные о людях немного более противоречивы, хотя существуют косвенные доказательства рекомбинации. Если рекомбинации не происходит, вся последовательность митохондриальной ДНК представляет собой один гаплотип, что делает ее полезной для изучения эволюционной истории популяций.
Можно ожидать, что сущности, подвергающиеся однопородному наследованию и практически не имеющие рекомбинации, будут подвержены храповику Мюллера, неумолимому накоплению вредных мутаций до тех пор, пока функциональность не будет потеряна. Популяции животных митохондрий избегают этого накопления благодаря процессу развития, известному как « узкое место» мтДНК. Узкое место использует стохастические процессы в клетке для увеличения межклеточной изменчивости мутантной нагрузки по мере развития организма: одна яйцеклетка с некоторой долей мутантной мтДНК, таким образом, производит эмбрион, в котором разные клетки имеют разные мутантные нагрузки. Затем отбор на клеточном уровне может действовать для удаления тех клеток с большим количеством мутантной мтДНК, что приводит к стабилизации или снижению мутантной нагрузки между поколениями. Механизм, лежащий в основе узкого места, обсуждается с недавним математическим и экспериментальным метаисследованием, которое предоставило доказательства комбинации случайного разделения мтДНК при делении клетки и случайного оборота молекул мтДНК внутри клетки.
Митохондрии могут восстанавливать окислительные повреждения ДНК с помощью механизмов, аналогичных тем, которые происходят в ядре клетки. Белки, которые используются в репарации мтДНК, кодируются ядерными генами и перемещаются в митохондрии. В репарации ДНК пути в митохондриях млекопитающих включают базовый ремонт иссечения, ремонт разрыва двойной нити, прямой разворот и ремонт рассогласования. Также повреждения ДНК могут быть обойдены, а не восстановлены с помощью синтеза трансформации.
Из нескольких процессов репарации ДНК в митохондриях путь эксцизионной репарации оснований является наиболее изученным. Эксцизионная репарация оснований осуществляется с помощью последовательности стадий, катализируемых ферментами, которые включают распознавание и удаление поврежденного основания ДНК, удаление образовавшегося абазического сайта, обработку концов, заполнение пробелов и лигирование. Распространенным повреждением мтДНК, которое восстанавливается путем эксцизионной репарации оснований, является 8-оксогуанин, образующийся в результате окисления гуанина.
Двухцепочечные разрывы можно репарировать путем гомологичной рекомбинационной репарации как в мтДНК млекопитающих, так и в мтДНК растений. Двухцепочечные разрывы в мтДНК также могут быть восстановлены за счет микрогомологического соединения концов. Хотя есть доказательства процессов репарации прямой реверсии и репарации ошибочных спариваний в мтДНК, эти процессы все еще недостаточно охарактеризованы.
Эукариотические клетки обычно имеют митохондриальную ДНК; однако митохондрии, у которых отсутствует собственная ДНК, были обнаружены у морских паразитарных динофлагеллят из рода Amoebophyra. Этот микроорганизм, A. cerati, имеет функциональные митохондрии, в которых отсутствует геном. У родственных видов в митохондриальном геноме все еще есть три гена, но у A. cerati обнаружен только один митохондриальный ген - ген цитохром с оксидазы I ( cox1), который переместился в геном ядра.
Практически полное отсутствие генетической рекомбинации в митохондриальной ДНК делает ее полезным источником информации для ученых, занимающихся популяционной генетикой и эволюционной биологией. Поскольку вся митохондриальная ДНК наследуется как единая единица или гаплотип, отношения между митохондриальной ДНК разных людей можно представить в виде дерева генов. Паттерны в этих генных деревьях можно использовать для вывода эволюционной истории популяций. Классический пример этого - эволюционная генетика человека, где молекулярные часы можно использовать для определения недавней даты митохондриальной Евы. Это часто интерпретируется как решительная поддержка недавней экспансии современного человечества за пределы Африки. Другой пример человека - секвенирование митохондриальной ДНК из костей неандертальца. Относительно большое эволюционное расстояние между последовательностями митохондриальной ДНК неандертальцев и живых людей было интерпретировано как свидетельство отсутствия межпородного скрещивания между неандертальцами и анатомически современными людьми.
Однако митохондриальная ДНК отражает только историю самок в популяции и поэтому может не отражать историю популяции в целом. Частично это можно преодолеть путем использования отцовских генетических последовательностей, таких как нерекомбинирующая область Y-хромосомы. В более широком смысле, только исследования, которые также включают ядерную ДНК, могут предоставить исчерпывающую эволюционную историю популяции.
Недавние измерения молекулярных часов митохондриальной ДНК показали, что каждые 7884 года происходит 1 мутация, относящаяся к последнему общему предку людей и обезьян, что согласуется с оценками частоты мутаций аутосомной ДНК ( 10-8 на основание на поколение.
Повреждение и последующая дисфункция митохондрий является важным фактором ряда заболеваний человека из-за их влияния на метаболизм клеток. Митохондриальные расстройства часто проявляются как неврологические расстройства, включая аутизм. Они также могут проявляться миопатией, диабетом, множественной эндокринопатией и множеством других системных заболеваний. Заболевания, вызванные мутацией в мтДНК, включают синдром Кирнса-Сейр, синдром MELAS и наследственной оптической невропатии Лебера. В подавляющем большинстве случаев эти заболевания передаются от женщины к ее детям, так как зигота получает свои митохондрии и, следовательно, свою мтДНК из яйцеклетки. Считается, что такие заболевания, как синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона и прогрессирующая внешняя офтальмоплегия, вызваны крупномасштабными перестройками мтДНК, тогда как другие заболевания, такие как синдром MELAS, наследственная оптическая нейропатия Лебера, миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами (MERRF), и другие вызваны точечными мутациями в мтДНК.
При других заболеваниях дефекты ядерных генов приводят к нарушению функции митохондриальных белков. Это имеет место при атаксии Фридрейха, наследственной спастической параплегии и болезни Вильсона. Эти заболевания наследуются по принципу доминирования, как и большинство других генетических заболеваний. Различные расстройства могут быть вызваны ядерными мутациями ферментов окислительного фосфорилирования, такими как дефицит кофермента Q10 и синдром Барта. Влияние окружающей среды может взаимодействовать с наследственной предрасположенностью и вызывать митохондриальные заболевания. Например, может существовать связь между воздействием пестицидов и более поздним началом болезни Паркинсона. Другие патологии с этиологией, связанной с дисфункцией митохондрий, включают шизофрению, биполярное расстройство, деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, инсульт, сердечно-сосудистые заболевания, синдром хронической усталости, пигментный ретинит и сахарный диабет.
Окислительный стресс, опосредованный митохондриями, играет роль в кардиомиопатии у диабетиков 2 типа. Повышенная доставка жирных кислот к сердцу увеличивает поглощение жирных кислот кардиомиоцитами, что приводит к усилению окисления жирных кислот в этих клетках. Этот процесс увеличивает количество восстанавливающих эквивалентов, доступных для цепи переноса электронов митохондрий, в конечном итоге увеличивая производство активных форм кислорода (АФК). АФК увеличивает разобщающие белки (UCP) и усиливает утечку протонов через транслокатор адениновых нуклеотидов (ANT), комбинация которых разъединяет митохондрии. Затем разобщение увеличивает потребление кислорода митохондриями, что усугубляет увеличение окисления жирных кислот. Это создает порочный круг разобщения; более того, даже если потребление кислорода увеличивается, синтез АТФ не увеличивается пропорционально, потому что митохондрии не связаны. Меньшая доступность АТФ в конечном итоге приводит к дефициту энергии, проявляющемуся в снижении сердечной эффективности и сократительной дисфункции. Проблема усугубляется тем, что нарушение высвобождения кальция в саркоплазматическом ретикулуме и снижение обратного захвата митохондриями ограничивают пиковые уровни цитозольного важного сигнального иона во время сокращения мышц. Снижение внутримитохондриальной концентрации кальция увеличивает активацию дегидрогеназы и синтез АТФ. Таким образом, помимо снижения синтеза АТФ из-за окисления жирных кислот, синтез АТФ нарушается также из-за плохой передачи сигналов кальция, вызывая сердечные проблемы у диабетиков.
Учитывая роль митохондрий как источника энергии клетки, может происходить некоторая утечка высокоэнергетических электронов в дыхательной цепи с образованием активных форм кислорода. Считалось, что это приводит к значительному окислительному стрессу в митохондриях с высокой скоростью мутации митохондриальной ДНК (мтДНК). Гипотетические связи между старением и окислительным стрессом не новы и были предложены в 1956 году, что позже было переработано в митохондриальную свободнорадикальную теорию старения. Считалось, что возникает порочный круг, поскольку окислительный стресс приводит к мутациям митохондриальной ДНК, которые могут привести к ферментативным аномалиям и дальнейшему окислительному стрессу.
В процессе старения в митохондриях может произойти ряд изменений. В тканях пациентов пожилого возраста наблюдается снижение ферментативной активности белков дыхательной цепи. Однако мутировавшая мтДНК может быть обнаружена только примерно в 0,2% очень старых клеток. Предполагается, что большие делеции в митохондриальном геноме приводят к высокому уровню окислительного стресса и гибели нейронов при болезни Паркинсона. Также было показано, что дисфункция митохондрий возникает при боковом амиотрофическом склерозе.
В научно-фантастическом романе Мадлен Л'Энгл 1973 года «Ветер в дверь» заметно выделяются митохондрии главного героя Чарльза Уоллеса Мэрри, населенные существами, известными как фарандолы. В романе также есть другие персонажи, путешествующие внутри одной из митохондрий Марри.
В романе ужасов 1995 года « Ева паразитов » Хидеаки Сены изображены митохондрии как обладающие некоторыми способностями к сознанию и контролю над разумом, пытаясь использовать их, чтобы обогнать эукариот как доминирующую форму жизни. Этот текст был адаптирован для одноименного фильма, видеоигры и сиквела видеоигр, в которых использовалась аналогичная предпосылка.
Во франшизе « Звездных войн » микроорганизмы, называемые «мидихлорианами», дают некоторым персонажам способность ощущать и использовать Силу. Джордж Лукас, режиссер фильма 1999 года « Звездные войны: Эпизод I - Призрачная угроза», в котором были представлены мидихлорианы, описал их как «расплывчатое изображение митохондрий». Вымышленный род бактерий Midichloria позже был назван в честь мидихлорианов из « Звездных войн».
В результате того, что митохондрии занимают важное место в современном американском научном образовании, фраза «митохондрии - электростанция клетки» стала интернет-мемом.
Общее
Эта статья включает материалы, являющиеся общественным достоянием, из документа NCBI : «Science Primer».