Войти
Микропузырьки (МБ) - это пузырьки меньше одной сотой миллиметра в диаметре, но больше одного микрометра. Они имеют широкое применение в промышленности, биологии и медицине. Состав оболочки пузыря и материала наполнения определяет важные конструктивные особенности, такие как плавучесть, теплопроводность и акустические свойства.
Они используются в медицинской диагностике как контрастный агент для ультразвуковой визуализации. Наполненные газом микропузырьки, обычно воздух или перфторуглерод, колеблются и вибрируют при приложении звукового энергетического поля и могут отражать ультразвуковые волны. Это отличает микропузырьки от окружающих тканей. На практике, поскольку пузырьки газа в жидкости не обладают стабильностью и поэтому быстро растворяются, микропузырьки должны быть заключены в твердую оболочку. Оболочка сделана из липида или белка, например микропузырьков Optison, которые состоят из газа перфторпропан, инкапсулированных оболочкой сывороточного альбумина.. Материалы, имеющие гидрофильный внешний слой для взаимодействия с кровотоком и гидрофобный внутренний слой для размещения молекул газа, являются наиболее термодинамически стабильными. Воздух, гексафторид серы и перфторуглеродные газы - все это может служить составом внутренней части МБ. Для повышения стабильности и устойчивости в кровотоке газы с высокой молекулярной массой, а также с низкой растворимостью в крови являются привлекательными кандидатами на роль газовых ядер MB.
Микропузырьки могут использоваться для доставки лекарств, удаление биопленки, очистка мембран / контроль биопленки и очистка воды / сточных вод. Они также образуются при движении корпуса корабля в воде, создавая слой пузырей; это может помешать использованию сонара из-за тенденции слоя поглощать или отражать звуковые волны.
Контрастность в ультразвуковой визуализации зависит от разницы в акустическом импедансе, который зависит как от скорости ультразвуковой волны, так и от плотности ткани между тканями или интересующими областями. Поскольку звуковые волны, индуцированные ультразвуком, взаимодействуют с поверхностью раздела тканей, некоторые из волн отражаются обратно к датчику. Чем больше разница, тем больше отражается волн и тем выше отношение сигнал / шум. Следовательно, МБ, которые имеют ядро с плотностью на несколько порядков ниже, чем окружающие ткани и кровь, и сжимаются легче, чем окружающие ткани и кровь, обеспечивают высокий контраст при визуализации.
Под воздействием ультразвука МБ колеблются в ответ на приходящие волны давления одним из двух способов. При более низком давлении, более высоких частотах и большем диаметре МБ, МБ стабильно колеблются или кавитируют. Это вызывает микропоток около окружающей сосудистой сети и тканей, вызывая напряжения сдвига, которые могут создавать поры в эндотелиальном слое. Это порообразование увеличивает эндоцитоз и проницаемость. На более низких частотах, более высоком давлении и меньшем диаметре микропузырьков МБ колеблются по инерции; они резко расширяются и сжимаются, что в конечном итоге приводит к разрушению микропузырьков. Это явление может создавать механические напряжения и микроструи вдоль сосудистой стенки, что, как было показано, нарушает плотные межклеточные соединения, а также вызывает клеточную проницаемость. Чрезвычайно высокое давление вызывает разрушение небольших сосудов, но давление можно регулировать только для создания временных пор in vivo. Уничтожение МБ служит желательным методом для средств доставки лекарств. Результирующая сила разрушения может сместить терапевтическую нагрузку, присутствующую на микропузырьке, и одновременно повысить чувствительность окружающих клеток к поглощению лекарственного средства.
МБ могут служить в качестве носителей для доставки лекарств различными способами. Наиболее известные из них включают: (1) включение липофильного лекарства в липидный монослой, (2) прикрепление наночастиц и липосом к поверхности микропузырька, (3) окружение микропузырька внутри более крупной липосомы и (4) электростатическое связывание нуклеиновых кислот. на поверхность МБ.
МБ могут способствовать локальному нацеливанию гидрофобных лекарств за счет включения этих агентов в липидную оболочку МБ. Этот метод инкапсуляции снижает системную токсичность, увеличивает локализацию лекарственного средства и улучшает растворимость гидрофобных лекарств. Для увеличения локализации нацеливающий лиганд может быть присоединен к внешней стороне МБ. Это повышает эффективность лечения. Одним из недостатков липидно-инкапсулированного МБ в качестве носителя для доставки лекарств является его низкая полезная нагрузка. Для борьбы с этим во внутреннюю часть липидного монослоя может быть встроена масляная оболочка, чтобы повысить эффективность полезной нагрузки.
Присоединение липосом или наночастиц к внешней стороне липидного МБ также было исследовано для увеличения полезной нагрузки МБ. При разрушении МБ с помощью ультразвука эти более мелкие частицы могут проникать в опухолевую ткань. Кроме того, благодаря прикреплению этих частиц к МБ, в отличие от совместной инъекции, лекарство ограничивается кровотоком, а не накапливается в здоровых тканях, и лечение сводится к ультразвуковой терапии. Эта модификация MB особенно привлекательна для доксила, липидной композиции доксорубицина, уже находящейся в клиническом применении. Анализ инфильтрации наночастиц из-за разрушения МБ показывает, что более высокое давление необходимо для проницаемости сосудов и, вероятно, улучшает лечение, способствуя локальному движению жидкости и усилению эндоцитоза.
Другой новой акустически чувствительной системой МБ является прямая инкапсуляция МБ внутри липосомы. Эти системы циркулируют в организме дольше, чем одни МБ, поскольку этот метод упаковки предотвращает растворение МБ в кровотоке. Гидрофильные лекарства сохраняются в водной среде внутри липосом, тогда как гидрофобные лекарства собираются в липидном бислое. In vitro было показано, что макрофаги не поглощают эти частицы.
МБ также служат невирусным вектором для трансфекции генов за счет электростатических связей между положительно заряженной внешней оболочкой МБ и отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами. Временные поры, образовавшиеся в результате схлопывания микропузырьков, позволяют генетическому материалу проходить в клетки-мишени более безопасным и более специфическим образом, чем существующие методы лечения. МБ использовались для доставки микроРНК, плазмид и малых интерферирующих РНК.
МБ, используемые для доставки лекарств, служат не только как носители лекарств, но и как средства проникать в противном случае непроницаем барьеры, в частности гематоэнцефалический барьер, и изменять микросреду опухоли.
Мозг защищен плотными соединениями в стенке эндотелиальных клеток в капиллярах, известными как гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). ГЭБ строго регулирует то, что попадает в мозг из крови, и хотя эта функция очень желательна для здоровых людей, она также создает барьер для проникновения терапевтических средств в мозг онкологических больных. В середине 20-го века было показано, что ультразвук разрушает гематоэнцефалический барьер, а в начале 2000-х годов было показано, что МБ помогают во временной пермеабилизации. С тех пор ультразвук и MB-терапия стали использоваться для доставки терапевтических средств в мозг. Поскольку разрушение ГЭБ с помощью ультразвука и лечения МБ стало безопасным и многообещающим лечением на доклинической стадии, в двух клинических испытаниях изучается доставка доксорубицина и карбоплатина с МБ для локального повышения концентрации препарата.
Помимо проникновения через гематоэнцефалический барьер, ультразвук и терапия MB могут изменить среду опухоли и служить иммунотерапевтическим лечением. Сфокусированный ультразвук высокой интенсивности (HIFU) сам по себе запускает иммунный ответ, предположительно за счет облегчения высвобождения опухолевых антигенов для распознавания иммунных клеток, активации антигенпрезентирующих клеток и содействия их инфильтрации, борьбы с иммуносупрессией опухоли и стимулирования ответа клеток Th1. Обычно HIFU используется для термической абляции опухолей. Низкоинтенсивный сфокусированный ультразвук (LIFU) в сочетании с МБ также показал иммуностимулирующий эффект, подавляя рост опухоли и увеличивая инфильтрацию эндогенных лейкоцитов. Кроме того, снижение акустической мощности, необходимой для HIFU, обеспечивает более безопасное лечение для пациента, а также сокращает время лечения. Хотя само лечение имеет потенциал, предполагается, что для полного лечения потребуется комбинаторное лечение. Ультразвук и лечение МБ без дополнительных препаратов препятствовали росту небольших опухолей, но требовали комбинаторного лечения лекарствами, чтобы повлиять на рост опухоли среднего размера. Благодаря своему иммуностимулирующему механизму ультразвук и МБ предлагают уникальную возможность стимулировать или усиливать иммунотерапию для более эффективного лечения рака.
