Метилентетрагидрофолатредуктаза ( МТГФР) является ограничивающим скорость ферментом в метильной цикла, и оно кодируется MTHFR гена. Метилентетрагидрофолатредуктазы катализирует превращение 5,10-метилентетрагидрофолата к 5-метилтетрагидрофолату, в ко - субстрату для гомоцистеина remethylation к метионину. Естественные вариации этого гена характерны для здоровых людей. Хотя сообщалось, что некоторые варианты влияют на восприимчивость к окклюзионным заболеваниям сосудов, дефектам нервной трубки, болезни Альцгеймера и другим формам деменции, рака толстой кишки и острой лейкемии, результаты небольших ранних исследований воспроизведены не были. Некоторые мутации в этом гене связаны с дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы. Дефицит комплекса I с рецессивным спастическим парапарезом также был связан с вариантами MTHFR. Кроме того, аберрантное гиперметилирование промотора этого гена связано с мужским бесплодием и рецидивирующими самопроизвольными абортами.
метилентетрагидрофолатредуктаза [NAD (P) H] | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Принципиальная схема восстановительного разрыва связи углерод – азот (изображена волнистой линией), катализируемого метилентетрагидрофолатредуктазой. | |||||||||
Идентификаторы | |||||||||
ЕС нет. | 1.5.1.20 | ||||||||
№ CAS | 9028-69-7 | ||||||||
Базы данных | |||||||||
IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
ПРИАМ | профиль | ||||||||
Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
|
На ограничивающей скорость стадии метильного цикла MTHFR необратимо восстанавливает 5,10-метилентетрагидрофолат (субстрат) до 5-метилтетрагидрофолата (продукт).
MTHFR содержит связанный кофактор флавина и использует NAD (P) H в качестве восстановителя.
MTHFR млекопитающих состоит из N-концевого каталитического домена и C-концевого регуляторного домена. MTHFR имеет по крайней мере два промотора и две изоформы (70 кДа и 77 кДа).
Активность MTHFR может подавляться связыванием дигидрофолата (DHF) и S-аденозилметионина (SAM или AdoMet). MTHFR также может фосфорилироваться - это снижает его активность примерно на 20% и позволяет легче ингибировать его с помощью SAM.
Фермент кодируется геном с символом MTHFR на участке хромосомы 1 p36.3 у человека. Есть варианты последовательностей ДНК ( генетические полиморфизмы ), связанные с этим геном. В 2000 году в докладе привел ряд полиморфизмов до 24. Два из наиболее изученными являются C677T ( rs1801133 ) и A1298C ( rs1801131 ) единичные нуклеотидные полиморфизмы (SNP).
Нуклеотид MTHFR в положении 677 гена имеет две возможности: C ( цитозин ) или T ( тимин ). C в положении 677 (ведущий к аланину у аминокислоты 222) является нормальным аллелем. Аллель 677T (приводящий к замене валина в аминокислоте 222) кодирует термолабильный фермент с пониженной активностью.
Люди с двумя копиями 677C (677CC) имеют наиболее распространенный генотип. 677TT индивидуумы (гомозиготные) имеют более низкую активность MTHFR, чем CC или CT (гетерозиготные) индивидуумы. Около десяти процентов населения Северной Америки Т- гомозиготны по этому полиморфизму. Существует этническая изменчивость частоты аллеля Т - частота у средиземноморских / латиноамериканцев больше, чем у кавказцев, которая, в свою очередь, больше, чем у африканцев / афроамериканцев.
Степень термолабильности фермента (оцениваемая как остаточная активность после тепловой инактивации) намного выше у лиц 677TT (18–22%) по сравнению с 677CT (56%) и 677CC (66–67%). Люди с 677TT предрасположены к легкой гипергомоцистеинемии (высокий уровень гомоцистеина в крови), потому что у них менее активен MTHFR, доступный для производства 5-метилтетрагидрофолата (который используется для снижения гомоцистеина). Низкое потребление витамина фолиевой кислоты с пищей также может вызвать легкую гипергомоцистеинемию.
Низкое потребление фолиевой кислоты влияет на людей с генотипом 677TT в большей степени, чем на людей с генотипами 677CC / CT. Лица 677TT (но не 677CC / CT) с более низким уровнем фолиевой кислоты в плазме подвержены риску повышенного уровня гомоцистеина в плазме. В исследованиях человеческого рекомбинантного MTHFR белок, кодируемый 677T, теряет свой кофактор FAD в три раза быстрее, чем белок дикого типа. 5-Метил-ТГФ замедляет скорость высвобождения FAD как в ферментах дикого типа, так и в мутантных ферментах, хотя в гораздо большей степени это происходит в мутантных ферментах. Низкий фолатный статус с последующей потерей FAD увеличивает термолабильность фермента, таким образом обеспечивая объяснение нормализованных уровней гомоцистеина и метилирования ДНК у лиц с избытком фолиевой кислоты 677TT.
Этот полиморфизм и умеренная гипергомоцистеинемия связаны с дефектами нервной трубки у потомства, повышенным риском осложнений беременности, другими осложнениями беременности, артериальным и венозным тромбозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Люди 677TT имеют пониженный риск острого лимфобластного лейкоза и рака толстой кишки.
Мутации в гене MTHFR могут быть одним из факторов, ведущих к повышенному риску развития шизофрении. Пациенты с шизофренией, имеющие аллель риска (T \ T), демонстрируют больше недостатков в задачах управляющих функций.
Генотип C677T раньше ассоциировался с повышенным риском повторного невынашивания беременности (RPL) у неевропейцев, однако в последние годы эта связь была опровергнута. В рекомендациях Американского колледжа медицинской генетики в настоящее время говорится, что людям с повторяющимся невынашиванием беременности не следует проверять варианты гена MTHFR.
Существует также предварительная связь между мутациями MTHFR и деменцией. Одно исследование пожилого японского населения обнаружило корреляцию между мутацией MTHFR 677CT, полиморфизмом Apo E и некоторыми типами старческого слабоумия. Другое исследование показало, что люди с мутациями, связанными с фолиевой кислотой, все еще могут иметь функциональный дефицит, даже если уровень фолиевой кислоты в крови находится в пределах нормы, и рекомендовали добавление метилтетрагидрофолата для потенциального предотвращения и лечения деменции (наряду с депрессией). Исследование 2011 года, проведенное в Китае, также показало, что SNP C677T был связан с болезнью Альцгеймера в азиатских популяциях (но не у кавказцев).
Полиморфизм C677T связан с риском инфаркта миокарда у африканцев, североамериканцев и пожилых людей.
Для нуклеотида 1298 MTHFR есть две возможности: A или C. 1298A (приводящий к Glu по аминокислоте 429) является наиболее распространенным, в то время как 1298C (приводящим к замене Ala по аминокислоте 429) встречается реже. 1298AA является «нормальным» гомозиготным, 1298AC - гетерозиготным, а 1298CC - гомозиготным для «варианта». В исследованиях человеческого рекомбинантного MTHFR белок, кодируемый 1298C, нельзя отличить от 1298A с точки зрения активности, термолабильности, высвобождения FAD или защитного действия 5-метил-THF. Мутация C, по-видимому, не влияет на белок MTHFR. Это не приводит к термолабильному MTHFR и, по-видимому, не влияет на уровни гомоцистеина. Однако это влияет на превращение MTHF в BH4 (тетрагидробиоптерин), важный кофактор в производстве нейромедиаторов и синтез оксида азота.
Были некоторые комментарии к «обратной реакции», в которой тетрагидробиоптерин (BH4) образуется, когда 5-метилтетрагидрофолат превращается обратно в метилентетрагидрофолат. Однако это не является общепринятым. Считается, что эта реакция требует 5-MTHF и SAMe. Альтернативное мнение состоит в том, что 5-MTHF обрабатывает пероксинитрит, тем самым сохраняя существующий BH4, и что такой «обратной реакции» не происходит.
Материнский полиморфизм MTHFR A1298C связан с беременностью с синдромом Дауна. Результаты анализа подгрупп и чувствительности показали, что этот полиморфизм является фактором риска беременности с синдромом Дауна в азиатских популяциях, но не в кавказском населении, а также в общем метаанализе.
MTHFR A1298C может играть роль либо фактора развития большого депрессивного расстройства, либо прогностического или диагностического маркера, возможно, в сочетании с C677T.
Метод ARMS-PCR с тройным тетрапраймером был разработан для одновременного обнаружения полиморфизмов C677T и A1298C с полиморфизмом A66G MTRR в одной реакции ПЦР.
Тяжелый дефицит MTHFR встречается редко (около 50 случаев во всем мире) и вызван мутациями, приводящими к 0–20% остаточной активности фермента. У пациентов наблюдается задержка развития, двигательная дисфункция и походка, судороги и неврологические нарушения, а также чрезвычайно высокий уровень гомоцистеина в плазме и моче, а также низкий или нормальный уровень метионина в плазме. Этот дефицит и мутации в MTHFR также были связаны с рецессивным спастическим парапарезом с дефицитом комплекса I.
Исследование китайского уйгурского населения показало, что полиморфизм rs1801131 в MTHFR был связан с nsCL / P у китайского уйгурского населения. Учитывая уникальные генетические и экологические особенности уйгурского населения, эти результаты могут быть полезны для изучения патогенеза этого сложного заболевания.
МТГФР аберрантных промотор гиперметилирование связанно с мужским бесплодием. Кроме того, этот неправильный эпигенетический феномен наблюдался в образцах спермы бесплодных мужчин, принадлежащих к парам с историей повторных самопроизвольных абортов. Неправильное гиперметилирование промотора MTHFR может влиять на две основные роли метилирования ДНК в сперматогенетических клетках: глобальный процесс метилирования генома и геномный импринтинг отцовских генов. Кроме того, гиперметилирование промотора гена MTHFR также было связано с потерей метилирования гена, импринтированного H19, в образцах спермы от бесплодных мужчин.
Ингибиторы MTHFR и антисмысловой нокдаун экспрессии фермента были предложены для лечения рака. Активная форма фолиевой кислоты, L-метилфолат, может быть подходящей для лечения состояний, на которые влияет полиморфизм MTHFR.
Общая реакция, катализируемая MTHFR, показана справа. В реакции используются донор гидрида NAD (P) H и кофактор FAD. E.coli, фермент имеет сильное предпочтение для NADH донора, тогда как фермент млекопитающих является специфическим для NADPH.
Метаболизм MTHFR: цикл фолиевой кислоты, цикл метионина, транс-сульфурация и гипергомоцистеинемия. 5-MTHF : 5-метилтетрагидрофолат; 5,10-метилентетрагидрофолат; BAX : Bcl-2-ассоциированный X-белок; BHMT : бетаин-гомоцистеин-S-метилтрансфераза; CBS : цистатионин-бета-синтаза; CGL : цистатионин гамма-лиаза; DHF : дигидрофолат (витамин B9); DMG : диметилглицин; dTMP : монофосфат тимидина; dUMP : монофосфат дезоксиуридина; ФАД + флавинадениндикуклеотид; FTHF : 10-формилтетрагидрофолат; МС : метионинсинтаза; MTHFR : метилентетрагидрофолатредуктаза; SAH : S-аденозил-L-гомоцистеин; SAM (SAMe) : S-аденозил-L-метионин; THF : тетрагидрофолат.Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
[[Файл: [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] | alt = Фторурацил (5-FU) Редактировать активность ]] Активность фторурацила (5-FU) правитьС ростом генетического тестирования, направленного непосредственно на потребителя, индустрия альтернативной медицины агрессивно нацелена на ряд сомнительных тестов и высокодоходных шарлатанских методов лечения заявленных полиморфизмов MTHFR, несмотря на отсутствие каких-либо доказанных эффектов этих мутаций на здоровье. Продвижение добавок и других методов лечения полиморфизма MTHFR, особенно в отношении расстройств аутистического спектра, было охарактеризовано как змеиное масло. Тесты на MTHFR, хотя и набирают популярность, обычно не нужны, потому что связь мутаций гена MTHFR с различными заболеваниями не была установлена как четкая причинно-следственная связь.