Метилентетрагидрофолатредуктаза

редактировать
MTHFR
Идентификаторы
Псевдонимы MTHFR, entrez: 4524, метилентетрагидрофолатредуктаза
Внешние идентификаторы OMIM : 607093 MGI : 106639 HomoloGene : 4349 GeneCards : MTHFR
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez

4524

17769

Ансамбль

ENSG00000177000

ENSMUSG00000029009

UniProt

P42898

Q9WU20

RefSeq (мРНК)

NM_005957 NM_001330358

NM_001161798 NM_010840

RefSeq (белок)

NP_001317287 NP_005948

NP_001155270 NP_034970

Расположение (UCSC) Chr 1: 11.79 - 11.81 Мб Chr 4: 148.04 - 148.06 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Метилентетрагидрофолатредуктаза ( МТГФР) является ограничивающим скорость ферментом в метильной цикла, и оно кодируется MTHFR гена. Метилентетрагидрофолатредуктазы катализирует превращение 5,10-метилентетрагидрофолата к 5-метилтетрагидрофолату, в ко - субстрату для гомоцистеина remethylation к метионину. Естественные вариации этого гена характерны для здоровых людей. Хотя сообщалось, что некоторые варианты влияют на восприимчивость к окклюзионным заболеваниям сосудов, дефектам нервной трубки, болезни Альцгеймера и другим формам деменции, рака толстой кишки и острой лейкемии, результаты небольших ранних исследований воспроизведены не были. Некоторые мутации в этом гене связаны с дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы. Дефицит комплекса I с рецессивным спастическим парапарезом также был связан с вариантами MTHFR. Кроме того, аберрантное гиперметилирование промотора этого гена связано с мужским бесплодием и рецидивирующими самопроизвольными абортами.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 Биохимия
  • 2 Структура
  • 3 Регламент
  • 4 Генетика
    • 4.1 C677T SNP (Ala 222 Val)
    • 4.2 A1298C SNP (Glu 429 Ala)
    • 4.3 Выявление полиморфизмов MTHFR
    • 4.4 Тяжелый дефицит MTHFR
  • 5 Эпигенетика
  • 6 В качестве мишени для лекарства
  • 7 Реакция и метаболизм
  • 8 Альтернативная медицина
  • 9 См. Также
  • 10 Ссылки
  • 11 Дальнейшее чтение
  • 12 Внешние ссылки

Биохимия

метилентетрагидрофолатредуктаза [NAD (P) H]
MTHFR response.svg Принципиальная схема восстановительного разрыва связи углерод – азот (изображена волнистой линией), катализируемого метилентетрагидрофолатредуктазой.
Идентификаторы
ЕС нет. 1.5.1.20
№ CAS 9028-69-7
Базы данных
IntEnz Просмотр IntEnz
BRENDA BRENDA запись
ExPASy Просмотр NiceZyme
КЕГГ Запись в KEGG
MetaCyc метаболический путь
ПРИАМ профиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология Amigo / QuickGO
Поиск
ЧВК статьи
PubMed статьи
NCBI белки

На ограничивающей скорость стадии метильного цикла MTHFR необратимо восстанавливает 5,10-метилентетрагидрофолат (субстрат) до 5-метилтетрагидрофолата (продукт).

MTHFR содержит связанный кофактор флавина и использует NAD (P) H в качестве восстановителя.

Состав

MTHFR млекопитающих состоит из N-концевого каталитического домена и C-концевого регуляторного домена. MTHFR имеет по крайней мере два промотора и две изоформы (70 кДа и 77 кДа).

Регулирование

Активность MTHFR может подавляться связыванием дигидрофолата (DHF) и S-аденозилметионина (SAM или AdoMet). MTHFR также может фосфорилироваться - это снижает его активность примерно на 20% и позволяет легче ингибировать его с помощью SAM.

Генетика

Фермент кодируется геном с символом MTHFR на участке хромосомы 1 p36.3 у человека. Есть варианты последовательностей ДНК ( генетические полиморфизмы ), связанные с этим геном. В 2000 году в докладе привел ряд полиморфизмов до 24. Два из наиболее изученными являются C677T ( rs1801133 ) и A1298C ( rs1801131 ) единичные нуклеотидные полиморфизмы (SNP).

C677T SNP (Ala 222 Val)

Основная статья: rs1801133

Нуклеотид MTHFR в положении 677 гена имеет две возможности: C ( цитозин ) или T ( тимин ). C в положении 677 (ведущий к аланину у аминокислоты 222) является нормальным аллелем. Аллель 677T (приводящий к замене валина в аминокислоте 222) кодирует термолабильный фермент с пониженной активностью.

Люди с двумя копиями 677C (677CC) имеют наиболее распространенный генотип. 677TT индивидуумы (гомозиготные) имеют более низкую активность MTHFR, чем CC или CT (гетерозиготные) индивидуумы. Около десяти процентов населения Северной Америки Т- гомозиготны по этому полиморфизму. Существует этническая изменчивость частоты аллеля Т - частота у средиземноморских / латиноамериканцев больше, чем у кавказцев, которая, в свою очередь, больше, чем у африканцев / афроамериканцев.

Степень термолабильности фермента (оцениваемая как остаточная активность после тепловой инактивации) намного выше у лиц 677TT (18–22%) по сравнению с 677CT (56%) и 677CC (66–67%). Люди с 677TT предрасположены к легкой гипергомоцистеинемии (высокий уровень гомоцистеина в крови), потому что у них менее активен MTHFR, доступный для производства 5-метилтетрагидрофолата (который используется для снижения гомоцистеина). Низкое потребление витамина фолиевой кислоты с пищей также может вызвать легкую гипергомоцистеинемию.

Низкое потребление фолиевой кислоты влияет на людей с генотипом 677TT в большей степени, чем на людей с генотипами 677CC / CT. Лица 677TT (но не 677CC / CT) с более низким уровнем фолиевой кислоты в плазме подвержены риску повышенного уровня гомоцистеина в плазме. В исследованиях человеческого рекомбинантного MTHFR белок, кодируемый 677T, теряет свой кофактор FAD в три раза быстрее, чем белок дикого типа. 5-Метил-ТГФ замедляет скорость высвобождения FAD как в ферментах дикого типа, так и в мутантных ферментах, хотя в гораздо большей степени это происходит в мутантных ферментах. Низкий фолатный статус с последующей потерей FAD увеличивает термолабильность фермента, таким образом обеспечивая объяснение нормализованных уровней гомоцистеина и метилирования ДНК у лиц с избытком фолиевой кислоты 677TT.

Этот полиморфизм и умеренная гипергомоцистеинемия связаны с дефектами нервной трубки у потомства, повышенным риском осложнений беременности, другими осложнениями беременности, артериальным и венозным тромбозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Люди 677TT имеют пониженный риск острого лимфобластного лейкоза и рака толстой кишки.

Мутации в гене MTHFR могут быть одним из факторов, ведущих к повышенному риску развития шизофрении. Пациенты с шизофренией, имеющие аллель риска (T \ T), демонстрируют больше недостатков в задачах управляющих функций.

Генотип C677T раньше ассоциировался с повышенным риском повторного невынашивания беременности (RPL) у неевропейцев, однако в последние годы эта связь была опровергнута. В рекомендациях Американского колледжа медицинской генетики в настоящее время говорится, что людям с повторяющимся невынашиванием беременности не следует проверять варианты гена MTHFR.

Существует также предварительная связь между мутациями MTHFR и деменцией. Одно исследование пожилого японского населения обнаружило корреляцию между мутацией MTHFR 677CT, полиморфизмом Apo E и некоторыми типами старческого слабоумия. Другое исследование показало, что люди с мутациями, связанными с фолиевой кислотой, все еще могут иметь функциональный дефицит, даже если уровень фолиевой кислоты в крови находится в пределах нормы, и рекомендовали добавление метилтетрагидрофолата для потенциального предотвращения и лечения деменции (наряду с депрессией). Исследование 2011 года, проведенное в Китае, также показало, что SNP C677T был связан с болезнью Альцгеймера в азиатских популяциях (но не у кавказцев).

Полиморфизм C677T связан с риском инфаркта миокарда у африканцев, североамериканцев и пожилых людей.

A1298C SNP (Glu 429 Ala)

Для нуклеотида 1298 MTHFR есть две возможности: A или C. 1298A (приводящий к Glu по аминокислоте 429) является наиболее распространенным, в то время как 1298C (приводящим к замене Ala по аминокислоте 429) встречается реже. 1298AA является «нормальным» гомозиготным, 1298AC - гетерозиготным, а 1298CC - гомозиготным для «варианта». В исследованиях человеческого рекомбинантного MTHFR белок, кодируемый 1298C, нельзя отличить от 1298A с точки зрения активности, термолабильности, высвобождения FAD или защитного действия 5-метил-THF. Мутация C, по-видимому, не влияет на белок MTHFR. Это не приводит к термолабильному MTHFR и, по-видимому, не влияет на уровни гомоцистеина. Однако это влияет на превращение MTHF в BH4 (тетрагидробиоптерин), важный кофактор в производстве нейромедиаторов и синтез оксида азота.

Были некоторые комментарии к «обратной реакции», в которой тетрагидробиоптерин (BH4) образуется, когда 5-метилтетрагидрофолат превращается обратно в метилентетрагидрофолат. Однако это не является общепринятым. Считается, что эта реакция требует 5-MTHF и SAMe. Альтернативное мнение состоит в том, что 5-MTHF обрабатывает пероксинитрит, тем самым сохраняя существующий BH4, и что такой «обратной реакции» не происходит.

Материнский полиморфизм MTHFR A1298C связан с беременностью с синдромом Дауна. Результаты анализа подгрупп и чувствительности показали, что этот полиморфизм является фактором риска беременности с синдромом Дауна в азиатских популяциях, но не в кавказском населении, а также в общем метаанализе.

MTHFR A1298C может играть роль либо фактора развития большого депрессивного расстройства, либо прогностического или диагностического маркера, возможно, в сочетании с C677T.

Обнаружение полиморфизмов MTHFR

Метод ARMS-PCR с тройным тетрапраймером был разработан для одновременного обнаружения полиморфизмов C677T и A1298C с полиморфизмом A66G MTRR в одной реакции ПЦР.

Тяжелый дефицит MTHFR

Тяжелый дефицит MTHFR встречается редко (около 50 случаев во всем мире) и вызван мутациями, приводящими к 0–20% остаточной активности фермента. У пациентов наблюдается задержка развития, двигательная дисфункция и походка, судороги и неврологические нарушения, а также чрезвычайно высокий уровень гомоцистеина в плазме и моче, а также низкий или нормальный уровень метионина в плазме. Этот дефицит и мутации в MTHFR также были связаны с рецессивным спастическим парапарезом с дефицитом комплекса I.

Исследование китайского уйгурского населения показало, что полиморфизм rs1801131 в MTHFR был связан с nsCL / P у китайского уйгурского населения. Учитывая уникальные генетические и экологические особенности уйгурского населения, эти результаты могут быть полезны для изучения патогенеза этого сложного заболевания.

Эпигенетика

МТГФР аберрантных промотор гиперметилирование связанно с мужским бесплодием. Кроме того, этот неправильный эпигенетический феномен наблюдался в образцах спермы бесплодных мужчин, принадлежащих к парам с историей повторных самопроизвольных абортов. Неправильное гиперметилирование промотора MTHFR может влиять на две основные роли метилирования ДНК в сперматогенетических клетках: глобальный процесс метилирования генома и геномный импринтинг отцовских генов. Кроме того, гиперметилирование промотора гена MTHFR также было связано с потерей метилирования гена, импринтированного H19, в образцах спермы от бесплодных мужчин.

Как мишень для наркотиков

Ингибиторы MTHFR и антисмысловой нокдаун экспрессии фермента были предложены для лечения рака. Активная форма фолиевой кислоты, L-метилфолат, может быть подходящей для лечения состояний, на которые влияет полиморфизм MTHFR.

Реакция и метаболизм

Общая реакция, катализируемая MTHFR, показана справа. В реакции используются донор гидрида NAD (P) H и кофактор FAD. E.coli, фермент имеет сильное предпочтение для NADH донора, тогда как фермент млекопитающих является специфическим для NADPH.

Метаболизм MTHFR: цикл фолиевой кислоты, цикл метионина, транс-сульфурация и гипергомоцистеинемия. 5-MTHF : 5-метилтетрагидрофолат; 5,10-метилентетрагидрофолат; BAX : Bcl-2-ассоциированный X-белок; BHMT : бетаин-гомоцистеин-S-метилтрансфераза; CBS : цистатионин-бета-синтаза; CGL : цистатионин гамма-лиаза; DHF : дигидрофолат (витамин B9); DMG : диметилглицин; dTMP : монофосфат тимидина; dUMP : монофосфат дезоксиуридина; ФАД + флавинадениндикуклеотид; FTHF : 10-формилтетрагидрофолат; МС : метионинсинтаза; MTHFR : метилентетрагидрофолатредуктаза; SAH : S-аденозил-L-гомоцистеин; SAM (SAMe) : S-аденозил-L-метионин; THF : тетрагидрофолат.

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.

[[Файл: ФторпиримидинActivity_WP1601 go to article go to article go to article go to pathway article go to pathway article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to PubChem Compound go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to pathway article go to pathway article go to article go to article go to article go to article go to article go to WikiPathways go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] ФторпиримидинActivity_WP1601 go to article go to article go to article go to pathway article go to pathway article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to PubChem Compound go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to pathway article go to pathway article go to article go to article go to article go to article go to article go to WikiPathways go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article | alt = Фторурацил (5-FU) Редактировать активность ]] Активность фторурацила (5-FU) править

Нетрадиционная медицина

С ростом генетического тестирования, направленного непосредственно на потребителя, индустрия альтернативной медицины агрессивно нацелена на ряд сомнительных тестов и высокодоходных шарлатанских методов лечения заявленных полиморфизмов MTHFR, несмотря на отсутствие каких-либо доказанных эффектов этих мутаций на здоровье. Продвижение добавок и других методов лечения полиморфизма MTHFR, особенно в отношении расстройств аутистического спектра, было охарактеризовано как змеиное масло. Тесты на MTHFR, хотя и набирают популярность, обычно не нужны, потому что связь мутаций гена MTHFR с различными заболеваниями не была установлена ​​как четкая причинно-следственная связь.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P42898 (метилентетрагидрофолатредуктаза) в PDBe-KB.
Последняя правка сделана 2024-01-02 08:43:39
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте