Метаботропных глутаматных рецепторов 5 является возбуждающим G д -coupled G-белком рецептор экспрессируется преимущественно на постсинаптических участках нейронов. В организме человека он кодируется GRM5 геном.
СОДЕРЖАНИЕ
- 1 Функция
- 2 лиганда
- 2.1 Агонисты
- 2.2 Антагонисты
- 2.3 Положительные аллостерические модуляторы
- 2.4 Отрицательные аллостерические модуляторы
- 2,5 мGluR5 и зависимость
- 3 См. Также
- 4 ссылки
- 5 Дальнейшее чтение
- 6 Внешние ссылки
Функция
Аминокислота L- глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе и активирует как ионотропные, так и метаботропные рецепторы глутамата. Глутаматергическая нейротрансмиссия участвует в большинстве аспектов нормальной функции мозга и может нарушаться при многих невропатологических состояниях. Метаботропные рецепторы глутамата представляют собой семейство рецепторов, связанных с G-белком, которые были разделены на 3 группы на основе гомологии последовательностей, предполагаемых механизмов передачи сигнала и фармакологических свойств. Группа I включает в себя GRM1 и GRM5 и эти рецепторы, как было показано, чтобы активировать фосфолипазы С. Группа II включает GRM2 и GRM3, а группа III включает GRM4, GRM6, GRM7 и GRM8. Рецепторы группы II и III связаны с ингибированием каскада циклического АМФ, но различаются по своей агонистической селективности. Описаны альтернативные варианты сплайсинга GRM8, но их полноразмерный характер не определен.
Было проведено обширное исследование роли mGluR5 в психологических расстройствах, таких как зависимость и тревожность. Новые исследования убедительно указывают на то, что mGluR5 играет непосредственную роль в патогенезе расстройства, связанного с употреблением алкоголя, у людей, демонстрируя непосредственное участие в развитии поведенческой сенсибилизации к этанолу в моделях на животных.
Лиганды
В дополнение к ортостерическому сайту (сайту, где связывается глутамат эндогенного лиганда) на mGluR5 существует по крайней мере два различных аллостерических сайта связывания. К настоящему времени разработано значительное количество сильнодействующих и селективных лигандов mGluR5, которые также содержат радиоактивные индикаторы ПЭТ. Селективные антагонисты и отрицательные аллостерические модуляторы mGluR5 представляют особый интерес для фармацевтических исследований из-за продемонстрированного анксиолитического, антидепрессивного и антиаддиктивного действия в исследованиях на животных и их относительно благоприятного профиля безопасности. Рецепторы mGluR5 также экспрессируются за пределами центральной нервной системы, и было показано, что антагонисты mGluR5 обладают гепатопротекторным действием, а также могут быть полезны для лечения воспаления и нейропатической боли. Клиническое применение этих препаратов может быть ограничено побочными эффектами, такими как амнезия и психотомиметические симптомы, но они могут быть преимуществом при некоторых показаниях, или, наоборот, положительные модуляторы mGluR5 могут иметь ноотропные эффекты.
Агонисты
- CHPG (2-амино-2- (2-хлор-5-гидроксифенил) уксусная кислота)
- Монеллин
- Глутамат
Антагонисты
Положительные аллостерические модуляторы
- ADX-47273
- CPPHA
- ВУ-29: K i = 244 нМ, EC 50 = 9,0 нМ; ВУ-36: K i = 95 нМ, EC 50 = 10,6 нМ
- VU-1545: K i = 156 нМ, EC 50 = 9,6 нМ
- CDPPB (3-циано-N- (1,3-дифенил-1H-пиразол-5-ил) бензамид)
- DFB (1- (3-фторфенил) -N - ((3-фторфенил) метилиденамино) метанимин)
Отрицательные аллостерические модуляторы
- Basimglurant
- Дипраглюрант
- Фенобам
- ГРН-529
- MPEP
- MTEP : более мощный, чем MPEP
- Расеглюрант
- VU0424238 (имя Таманьяна)
- GET73 ( Флувоксамин / Zafuleptine ) аналогового типа используется для лечения тревоги и алкоголизма.
mGluR5 и зависимость
Мыши с нокаутированным mGluR5 демонстрируют отсутствие самостоятельного введения кокаина независимо от дозы. Это предполагает, что рецептор может принимать непосредственное участие в интеграции полезных свойств кокаина. Однако более позднее исследование показало, что мыши с нокаутом mGluR5 реагировали на вознаграждение кокаином так же, как мыши дикого типа, продемонстрированные парадигмой кокаинового предпочтения места. Эти данные, вместе взятые, показывают, что mGluR5 может иметь решающее значение для инструментального обучения самоуправлению, связанного с наркотиками, но не для обусловленных ассоциаций.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Минаками Р., Кацуки Ф., Сугияма Х. (июль 1993 г.). «Вариант метаботропного рецептора глутамата подтипа 5: эволюционно консервативная вставка без терминирующего кодона». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 194 (2): 622–7. DOI : 10.1006 / bbrc.1993.1866. PMID 7688218.
- Даггетт Л.П., Сакаан А.И., Аконг М., Рао С.П., Хесс С.Д., Лиав К., Уррутия А., Ячек С., Эллис С.Б., Дриссен Дж. (Август 1995 г.). «Молекулярная и функциональная характеристика рекомбинантного метаботропного рецептора глутамата человека подтипа 5». Нейрофармакология. 34 (8): 871–86. DOI : 10.1016 / 0028-3908 (95) 00085-K. PMID 8532169. S2CID 12710570.
- Брейкман П.Р., Ланахан А.А., О'Брайен Р., Рош К., Барнс, Калифорния, Хуганир Р.Л., Уорли П.Ф. (март 1997 г.). «Гомер: белок, избирательно связывающий метаботропные рецепторы глутамата». Природа. 386 (6622): 284–8. Bibcode : 1997Natur.386..284B. DOI : 10.1038 / 386284a0. PMID 9069287. S2CID 4346579.
- Минаками Р., Джиннай Н., Сугияма Х. (август 1997 г.). «Фосфорилирование и связывание кальмодулина метаботропного рецептора глутамата подтипа 5 (mGluR5) антагонистично in vitro». Журнал биологической химии. 272 (32): 20291–8. DOI : 10.1074 / jbc.272.32.20291. PMID 9242710.
- Сноу Б.Е., Холл Р.А., Круминс А.М., Братья Г.М., Бушар Д., Бразерс КА, Чанг С., Мэнджон Дж., Гилман А.Г., Лефковиц Р.Дж., Сидеровски Д.П. (июль 1998 г.). «Специфичность активации GTPase RGS12 и специфичность связывания альтернативно сплайсированного домена PDZ (PSD-95 / Dlg / ZO-1)». Журнал биологической химии. 273 (28): 17749–55. DOI : 10.1074 / jbc.273.28.17749. PMID 9651375.
- Сяо Б., Ту Дж. К., Петралия Р.С., Юань Дж. П., Доан А., Бредер С. Д., Руджеро А., Ланахан А. А., Вентхольд Р. Дж., Уорли П. Ф. (октябрь 1998 г.). «Гомер регулирует ассоциацию метаботропных глутаматных рецепторов группы 1 с поливалентными комплексами гомер-родственных синаптических белков». Нейрон. 21 (4): 707–16. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80588-7. PMID 9808458. S2CID 16431031.
- Энц Р. (март 2002 г.). «Актин-связывающий белок Филамин-А взаимодействует с метаботропным рецептором глутамата типа 7». Письма FEBS. 514 (2–3): 184–8. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (02) 02361-X. PMID 11943148. S2CID 44474808.
- Saugstad JA, Yang S, Pohl J, Hall RA, Conn PJ (март 2002 г.). «Взаимодействие между метаботропным рецептором глутамата 7 и альфа-тубулином». Журнал нейрохимии. 80 (6): 980–8. DOI : 10.1046 / j.0022-3042.2002.00778.x. PMC 2925652. PMID 11953448.
- Нэш М.С., Шелл М.Дж., Аткинсон П.Дж., Джонстон Н.Р., Нахорски С.Р., Челлисс Р.А. (сентябрь 2002 г.). «Детерминанты частоты колебаний Ca2 +, опосредованной метаботропным рецептором глутамата-5 и инозитол-1,4,5-трифосфата. Плотность рецептора в зависимости от концентрации агониста». Журнал биологической химии. 277 (39): 35947–60. DOI : 10.1074 / jbc.M205622200. PMID 12119301.
- Бейтс Б., Се Y, Тейлор Н., Джонсон Дж., Ву Л., Квак С., Блатчер М., Гулюкота К., Полсен Дж. Э. (декабрь 2002 г.). «Характеристика mGluR5R, нового, метаботропного гена, связанного с рецептором глутамата 5». Исследование мозга. Молекулярное исследование мозга. 109 (1–2): 18–33. DOI : 10.1016 / S0169-328X (02) 00458-8. PMID 12531512.
- Малхерб П., Кью Дж. Н., Ричардс Дж. Г., Кнофлах Ф, Крацайзен С., Зеннер М. Т., Фаулл Р. Л., Кемп Дж. А., Мутель В. (декабрь 2002 г.). «Идентификация и характеристика нового варианта сплайсинга метаботропного гена рецептора глутамата 5 в человеческом гиппокампе и мозжечке». Исследование мозга. Молекулярное исследование мозга. 109 (1–2): 168–78. DOI : 10.1016 / S0169-328X (02) 00557-0. PMID 12531526.
- О'Мэлли К.Л., Йонг Й.Дж., Гончар Ю., Буркхальтер А., Романо С. (июль 2003 г.). «Активация метаботропного рецептора глутамата mGlu5 на ядерных мембранах опосредует внутриядерные изменения Ca2 + в гетерологичных типах клеток и нейронах». Журнал биологической химии. 278 (30): 28210–9. DOI : 10.1074 / jbc.M300792200. PMID 12736269.
- Corti C, Clarkson RW, Crepaldi L, Sala CF, Xuereb JH, Ferraguti F (август 2003 г.). «Генная структура человеческого метаботропного рецептора глутамата 5 и функциональный анализ его множественных промоторов в клетках нейробластомы и астроглиомы». Журнал биологической химии. 278 (35): 33105–19. DOI : 10.1074 / jbc.M212380200. PMID 12783878.
- Ароника Э., Гортер Дж. А., Ийлст-Кейзерс Х., Роземуллер А. Дж., Янкая Б., Линстра С., Трост Д. (май 2003 г.). «Экспрессия и функциональная роль mGluR3 и mGluR5 в человеческих астроцитах и клетках глиомы: противоположная регуляция белков-переносчиков глутамата». Европейский журнал нейробиологии. 17 (10): 2106–18. DOI : 10,1046 / j.1460-9568.2003.02657.x. PMID 12786977. S2CID 23408003.
- Uchino M, Sakai N, Kashiwagi K, Shirai Y, Shinohara Y, Hirose K, Iino M, Yamamura T., Saito N (январь 2004 г.). «Изоформ-специфическое фосфорилирование метаботропного глутаматного рецептора 5 протеинкиназой C (PKC) блокирует колебания Ca2 + и осцилляторную транслокацию Ca2 + -зависимой PKC». Журнал биологической химии. 279 (3): 2254–61. DOI : 10.1074 / jbc.M309894200. PMID 14561742.
- Аннезер Дж. М., Инс П. Г., Шоу П. Дж., Борасио Г. Д. (февраль 2004 г.). «Дифференциальная экспрессия mGluR5 в пояснично-крестцовых мотонейронах человека». NeuroReport. 15 (2): 271–3. DOI : 10.1097 / 00001756-200402090-00012. PMID 15076751. S2CID 31001609.
- Пачеко Р., Сируэла Ф., Касадо В., Маллол Дж., Галларт Т., Луис С., Франко Р. (август 2004 г.). «Метаботропные рецепторы глутамата I группы опосредуют двойную роль глутамата в активации Т-клеток». Журнал биологической химии. 279 (32): 33352–8. DOI : 10.1074 / jbc.M401761200. PMID 15184389.
- Ким СН, Брауд С., Исаак Дж. Т., Рош К. В. (июль 2005 г.). «Фосфорилирование протеинкиназы C метаботропного рецептора глутамата mGluR5 на серине 839 регулирует колебания Ca2 +». Журнал биологической химии. 280 (27): 25409–15. DOI : 10.1074 / jbc.M502644200. PMID 15894802.
- Кабельо Н., Ремелли Р., Канела Л., Соригуэра А., Маллол Дж., Канела Е. И., Роббинс М. Дж., Луис С., Франко Р., Макилхинни Р. А., Сируэла Ф. (апрель 2007 г.). «Актин-связывающий белок альфа-актинин-1 взаимодействует с метаботропным глутаматным рецептором типа 5b и модулирует экспрессию на клеточной поверхности и функцию рецептора». Журнал биологической химии. 282 (16): 12143–53. DOI : 10.1074 / jbc.M608880200. hdl : 2445/122383. PMID 17311919.
внешние ссылки
- «Метаботропные рецепторы глутамата: mGlu 5 ». База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, который находится в общественном достоянии.
