Войти
Механочувствительность - это преобразование механических стимулов в нервные сигналы. Механочувствительность обеспечивает основу для восприятия легкого прикосновения, слуха, проприоцепции и боли. Механорецепторы кожи, называемые кожными механорецепторами, отвечают за осязание. Крошечные клетки внутреннего уха, называемые волосковыми клетками, отвечают за слух и равновесие. Состояния невропатической боли, такие как гипералгезия и аллодиния, также напрямую связаны с механочувствительностью. В процесс механочувствительности вовлечен широкий спектр элементов, многие из которых до сих пор полностью не изучены.
Кожные механорецепторы физиологически классифицируются по скорости проводимости, которая напрямую связана с диаметром и миелинизацией аксона.
Механорецепторы, обладающие большим диаметром и высокой миелинизацией, называются низкопороговыми механорецепторами. Волокна, которые реагируют только на движение кожи, называются быстро адаптирующимися механорецепторами (RA), тогда как волокна, которые реагируют также на статическое вдавливание, называются медленно адаптирующимися механорецепторами (SA).
Волокна Aδ характеризуются тонкими аксонами и тонкими миелиновыми оболочками и являются либо рецепторами D-волос, либо ноцицептивными нейронами. Волокна Aδ проводят со скоростью до 25 м / с. Рецепторы D-волос имеют большие рецептивные поля и очень низкие механические пороги, и было показано, что они являются наиболее чувствительными из известных кожных механорецепторов. Механорецепторы A-волокна (AM) также имеют тонкую миелинизацию и известны своими «свободными» нервными окончаниями. Считается, что механоноцицепторы с А-волокнами обладают высокой механической чувствительностью и большими рецептивными полями и ответственны за быструю механическую и тепловую боль.
С-волокна имеют медленную скорость проводимости менее 1,3 м / с, потому что они вообще не имеют миелиновой оболочки. С-волокна составляют 60-70% первичных афферентных нейронов, иннервирующих кожу. Волокна C активируются как механическими, так и термическими раздражителями, а также реагируют на болеутоляющие химические вещества, такие как капсаицин. Некоторые С-волокна реагируют только на механические раздражители. Таким образом, классификация C-волокон разбита дальше. Ноцицепторы C-волокон, которые реагируют как на механические, так и на термические стимулы, включают C-механогепл (C-MH), C-механохолд (C-MC) и C-механохолд (C-MHC). Ноцицепторы С-волокон, которые реагируют только на механические стимулы, называются С-механоноцицепторами (СМ). Другие группы C-волокон включают C-волокна низкопороговые механорецепторы (C-LT), которые участвуют в неразличающем прикосновении, и механически нечувствительные афференты (MIA), которые лишены механочувствительности и также известны как «молчаливые» или «спящие» ноцицепторы. Волокна C, называемые «нечувствительными к C-механо-теплочувствительным» (C-MiHi), составляют около 15-25% всех C-волокон.
Известные молекулярные механизмы кожной механочувствительности до конца не изучены. Скорее всего, не существует единого объединяющего процесса трансдукции, при котором функционируют все сенсорные нейроны. Однако считается, что сенсорные нейроны используют быстрые, механически управляемые катионные каналы и что деполяризация, которая происходит через мембрану, сопровождается генерацией натрий-зависимого потенциала действия в месте трансдукции. Считается, что быстрые, механически управляемые катионные каналы характерны для всех сенсорных нейронов. Деполяризация мембраны, в свою очередь, приводит к натрий-зависимому потенциалу действия в этом месте. Также считается, что механическое напряжение обнаруживается ионными каналами через цитоплазматические и внеклеточные компоненты. Существование отдельного процесса трансдукции для всех сенсорных нейронов крайне маловероятно. Была выдвинута гипотеза, что присоединение ионных каналов к цитоплазматическим и внеклеточным структурам отвечает за различение механических напряжений на клеточной мембране, и что кривизна клетки не может напрямую блокировать только эти ионные каналы. Механочувствительность также способствует росту и развитию клеток за счет взаимодействия внеклеточного матрикса (ЕСМ) и притяжения рецепторов интегрина, которые способствуют адгезии.
«Доктрина определенных нервных энергий» утверждает, что активация определенных нервных путей вызывает различные сенсорные модальности. Классификация сенсорных рецепторов в отношении функции предполагает, что различные сенсорные модальности регулируются отдельными классами рецепторов. Переходные потенциальные каналы рецепторов (TRP-каналы) ( ионные каналы ) вводят идею о том, что экспрессия определенных «молекулярных сенсоров» определяет чувствительность к определенным стимулам. Исследователи полагают, что способность различных нейронов соматосенсорных рецепторов реагировать на определенные стимулы является результатом «комбинационной экспрессии» различных ионных каналов в каждом конкретном классе нейронов. Каналы трансдукции работают в своей конкретной среде и должны рассматриваться как таковые. Каналы TRP играют важную роль в механочувствительности. Существует семь подсемейств TRP: TRPC, TRPM, TRPV, TRPN, TRPA, TRPP и TRPML. Некоторые из этих TRP-каналов отвечают на натяжение мембранных липидов, включая TRPY и TRPC1. Другие реагируют непосредственно на механическую силу, например TRPN, TRPA1 и TRPV. Другие активируются вторым мессенджером, например TRPV4. Подсемейство TRPA играет важную роль в термочувствительности. Например, считается, что TRPA1 реагирует на ядовитый холод и механочувствительность. Цитоплазматическое содержание каждого из них значительно различается, что заставляет исследователей сомневаться в том, что цитоплазма является ядром механочувствительности.
Имеются данные о том, что механочувствительные каналы могут полностью или частично управляться липидным бислоем, который вносит вклад в силы растяжения, которые приводят к открытию канала. Хотя известно, что свойства липидного бислоя клеточных мембран вносят вклад в механочувствительность, еще неизвестно, в какой степени белок взаимодействует с головными группами липидов. Механочувствительность каналов TREK-1 в биологической мембране напрямую связана с образованием фосфатидной кислоты в быстром двухэтапном процессе (lt;3 мс). Активация была основана на модели, в которой липидные микродомены внутри липидного бислоя разделяют сигнальные молекулы на отдельные компартменты, а механическое смешивание сигналов приводит к продукции фосфатидной кислоты и последующей передаче сигналов.
Волосковые клетки являются источником наиболее детального понимания механочувствительности. Они присутствуют в сенсорном эпителии внутреннего уха и отвечают за слуховую и вестибулярную системы.
Пучок ресничек, выступающий из поверхности волосковой клетки, представляет собой органеллу, которая участвует в механочувствительности. Каждый из этих пучков имеет высоту примерно 4-10 мкм и имеет 30-300 стереоцилий и одну киноцилию, которая имеет подвижные характеристики. Вдоль оси симметрии каждый последующий ряд стереоцилий примерно на 0,5–1,0 мкм выше, а киноцилии находятся рядом с самым высоким рядом. Внеклеточные структуры соединяют вместе стереоцилии. К ним относятся голеностопные звенья (между соседними стереоцилиями), стержневые звенья (по всей длине волосковой клетки) и поперечные звенья (латерально между кончиками). Звенья наконечников проходят вдоль концов стереоцилии от более короткого конца к более длинному. Концевые звенья тянут за ионные каналы, открывая их. Известно, что концевое звено состоит из двух разных молекул кадгерина, протокадгерина 15 и кадгерина 23.
Когда происходит событие, которое заставляет пучок ресничек отклоняться к более высокой стороне, ионные каналы открываются, и входящий ток вызывает деполяризацию клетки. Это называется положительным отклонением. Этот процесс включает в себя растяжение концевых звеньев, которые открывают ионные каналы. Отклонение в противоположном направлении называется отрицательным отклонением и вызывает расслабление звеньев наконечника и закрытие ионных каналов. Перпендикулярный прогиб неэффективен. Есть подозрение, что место каналов трансдукции находится на концах стереоцилий. Скорость, с которой ионные каналы реагируют на отклонение, заставляет исследователей полагать, что механические стимулы действуют непосредственно на ионный канал и не нуждаются во втором посреднике. Чувствительность ресничек в первую очередь обусловлена длиной ресничек. Стереоцилии функциональных волосковых клеток обладают способностью преобразовывать механические отклонения в нервные сигналы.
Один аспект механочувствительности волосковых клеток, который остается неизвестным, - это жесткость концевых звеньев. Поскольку концевые звенья состоят из молекул кадгерина, компьютерное моделирование с использованием управляемой молекулярной динамики может оценить жесткость.
Компьютерное моделирование использует расчеты молекулярной динамики. Конечное звено состоит из двух разных молекул кадгерина. Молекулярная структура общего класса кадгеринов известна. Молекулярная структура вводится в компьютер, который затем вычисляет, как белок будет двигаться, используя известные силы между атомами. Это позволяет охарактеризовать поведение белка и рассчитать жесткость. Было обнаружено, что концевые звенья относительно жесткие, поэтому считается, что в волосковых клетках должно быть что-то еще, эластичное, что позволяет стереоцилиям двигаться вперед и назад.
Животные часто используются в исследованиях, пытаясь обнаружить белок. Глухие животные, вероятно, глухие, потому что у них есть какая-то мутация в этом конкретном белке, поэтому большое количество исследований было сосредоточено на попытках найти глухих животных и выяснить, где находится мутация. Например, есть линии глухих мышей. Дефекты волосковых клеток влияют не только на слух, но и на равновесие, поэтому они часто бегают по кругу. В течение нескольких десятилетий эти мыши были признаны потенциальными для выявления мутации, вызвавшей эту глухоту и проблемы с балансом. Некоторые из них представляют собой мутации в двух кадгеринах, составляющих концевое звено, другие были идентифицированы, но ни один из них еще не является ионным каналом.
FMI-43 - это краситель, который может использоваться для блокирования механочувствительных ионных каналов и, следовательно, является полезным методом для изучения механочувствительных ионных каналов. Например, блокирование определенных подтипов приводит к снижению болевой чувствительности, что указывает на характеристики этого подтипа в отношении механочувствительности.
Когда функция и механизмы волосковых клеток станут более понятными, у него могут быть два применения. Они включают как фундаментальные исследования в других областях, так и клиническое применение в области волосковых клеток. Механизм волосковой клетки может способствовать пониманию других механосенсорных систем, таких как осязание. В области прикосновения активируется ионный канал, который в настоящее время также неизвестен, и вполне вероятно, что существует несколько различных ионных каналов. В конце концов, есть надежда, что это исследование поможет людям с нарушениями слуха. Например, если кто-то подвергает свои уши очень громким звукам, он может потерять слух. Вероятно, это результат того, что ссылки на подсказки не работают. Обычно звенья наконечника отрастают примерно за полдня, но для некоторых людей они более хрупкие, что делает их более восприимчивыми к потере слуха. Если можно будет определить причину этой восприимчивости и понять, восстанавливаются ли концевые звенья, то можно было бы разработать лекарство, которое помогло бы более быстрому отрастанию концевых звеньев. Как правило, многие люди в пожилом возрасте теряют слух, особенно слух на высоких частотах. Это вызвано гибелью волосковых клеток, поэтому есть надежда, что могут быть разработаны методы, например, с использованием стволовых клеток или других генетических манипуляций, чтобы стимулировать внутреннее ухо восстанавливать свои волосковые клетки и восстанавливать слух.
В рамках биологических и медицинских дисциплин недавние открытия отметили, что первичные реснички во многих типах клеток внутри эукариот служат клеточными антеннами. Эти реснички играют важную роль в механочувствительности. Современное научное понимание первичных органелл ресничек рассматривает их как «сенсорные клеточные антенны, которые координируют большое количество клеточных сигнальных путей, иногда связывая передачу сигналов с подвижностью ресничек или, альтернативно, с делением и дифференцировкой клеток». Некоторые первичные реснички на эпителиальных клетках у эукариот действуют как клеточные антенны, обеспечивая химиочувствительность, термочувствительность и механочувствительность внеклеточной среды. Эти реснички затем играют роль в передаче определенных сигнальных сигналов, включая растворимые факторы во внешней клеточной среде, секреторной роли, в которой растворимый белок высвобождается, чтобы оказывать влияние ниже по течению потока жидкости, и в посредничестве потока жидкости, если реснички подвижный. Некоторые эпителиальные клетки являются ресничными, и они обычно существуют как лист поляризованных клеток, образующих трубку или канальец с ресничками, выступающими в просвет.
Эпителиальные натриевые каналы (ENaC), которые специфически экспрессируются по всей длине ресничек, по-видимому, служат датчиками, которые регулируют уровень жидкости, окружающей реснички.
Важные примеры включают подвижные реснички. Высокого уровня абстракции Резюме является то, что «в сущности, ресничка является биологическая машина состоит из, возможно, более чем 600 белков в молекулярных комплексов, многие из которых также функционируют независимо друг от друга, как наномашинах.» Гибкие линкерные домены позволяют соединительному домену белка рекрутировать своих партнеров по связыванию и индуцировать дальнодействующую аллостерию через динамику белковых доменов. Эта сенсорная и сигнальная роль ставит реснички на центральную роль в поддержании локальной клеточной среды и может быть причиной того, что дефекты ресничек вызывают такой широкий спектр заболеваний человека.
Гипералгезия и аллодиния являются примерами невропатической боли. Считается, что активация специализированных ноцицепторов нейронов ответственна за гипералгезию. Исследования показывают, что гипералгезия и аллодиния вызываются и поддерживаются определенными группами механочувствительных сенсорных нейронов. В научном сообществе существует общее мнение, что нейропептиды и рецепторы NMDA имеют решающее значение для инициирования состояний сенсибилизации, таких как гипералгезия и аллодиния.
Гипералгезия - это чрезмерная чувствительность к боли. Гипералгезия по отношению к механическим стимулам распространяется на большую область вокруг исходного местоположения стимула, в то время как гипералгезия по отношению к тепловым стимулам остается в том же месте, что и исходный стимул. Гипералгезия, остающаяся в исходной области, известна как первичная гипералгезия, а гипералгезия, которая распространяется на большую область, - вторичная гипералгезия. Первичная гипералгезия, вероятно, зависит от центрального механизма. Утверждается, что МИА или первичные афференты C-MiHi имеют решающее значение для инициации первичной гипералгезии, потому что они имеют значительный ответ на капсаицин, который является химическим веществом, обычно используемым для индукции гипералгезии. Полагают, что вторичная гипералгезия вызвана усилением спинномозговой реакции на стимуляцию ноцицепторов. Утверждается, что чувствительные к теплу ноцицепторы Aδ ответственны за вторичную гипералгезию.
Аллодиния - это боль, вызванная безболезненным раздражителем. Считается, что за аллодинию ответственны перестроенные синаптические связи в спинном мозге. Боль, связанная с аллодинией, может быть связана с миелинизированными А-волокнами в результате изменения их центральной функциональной связи. Считается, что за это ответственны механорецепторы с высокой чувствительностью к движению, а именно волокна Aβ. Пока неизвестно, способствует ли аллодиническая боль только один конкретный чувствительный к движению механорецептор или все они. Существует общее мнение, что постоянная активность С-волокон в месте первоначального стимула отвечает за поддержание аллодинии.
