Войти
| Описание вакцины | |
|---|---|
| Цель | малярия |
| Тип вакцины | Белковая субъединица |
| Клинические данные | |
| Торговые названия | Москирикс |
| Пути введения | внутримышечно |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Идентификаторы | |
| Количество CAS | |
| ХимПаук | |
Первой одобренной вакциной против малярии является RTS,S, известная под торговой маркой Mosquirix. По состоянию на апрель 2022 года вакцину получили 1 миллион детей, проживающих в районах с умеренным и высоким уровнем передачи малярии. Для младенцев в возрасте 2 лет требуется не менее трех доз, а четвертая доза продлевает защиту еще на 1–2 года. Вакцина снижает количество госпитализаций по поводу тяжелой малярии примерно на 30%.
Продолжаются исследования других противомалярийных вакцин. Наиболее эффективной противомалярийной вакциной является вакцина R21/Matrix-M, разработанная Институтом Дженнера Оксфордского университета, с показателем эффективности 77%, показанным в первоначальных испытаниях, и значительно более высокими уровнями антител, чем у вакцины RTS,S. Это первая вакцина, которая соответствует цели Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по вакцине против малярии с эффективностью не менее 75%. В апреле 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Ганы одобрило использование вакцины R21 для детей в возрасте от пяти месяцев до трех лет. После решения Ганы Нигерия предварительно одобрила вакцину R21.
Рекомбинантный белок RTS,S вирусоподобная частица Основная статья: РТС,С RTS,S/AS01 (торговая марка Mosquirix) — первая противомалярийная вакцина, одобренная для общественного использования. Для младенцев в возрасте 2 лет требуется не менее трех доз, при этом четвертая доза продлевает защиту еще на 1–2 года. Вакцина снижает количество госпитализаций по поводу тяжелой малярии примерно на 30%.
RTS,S был разработан Инициативой по вакцинам против малярии PATH (MVI) и GlaxoSmithKline (GSK) при поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс. Это рекомбинантная вакцина, состоящая из циркумспорозоитного белка Plasmodium falciparum (CSP) из преэритроцитарной стадии. Антиген CSP вызывает выработку антител, способных предотвратить инвазию гепатоцитов, а также вызывает клеточный ответ, обеспечивающий разрушение инфицированных гепатоцитов. Вакцина CSP представляла проблемы на стадии испытаний из-за ее плохой иммуногенности. RTS,S попытался избежать этого путем слияния белка с поверхностным антигеном вируса гепатита В, создав более эффективную и иммуногенную вакцину. При испытаниях в виде эмульсии масла в воде и с добавлением адъювантов монофосфорила А и QS21 (SBAS2) вакцина дала защитный иммунитет 7 из 8 добровольцев при заражении P. falciparum.
RTS,S был сконструирован с использованием генов внешнего белка малярийного паразита P. falciparum и части вируса гепатита В, а также химического адъюванта для усиления иммунного ответа. Инфекцию предотвращают, индуцируя высокие титры антител, которые блокируют паразита от заражения печени. В ноябре 2012 г. фаза III испытания RTS,S показала, что он обеспечивает умеренную защиту как от клинической, так и от тяжелой формы малярии у младенцев.
В октябре 2013 года предварительные результаты клинического испытания фазы III показали, что RTS,S/AS01 снижает количество случаев заболевания среди детей младшего возраста почти на 50 процентов, а среди младенцев — примерно на 25 процентов. Исследование завершилось в 2014 году. Эффект бустерной дозы был положительным, хотя общая эффективность, по-видимому, со временем снижается. Через четыре года снижение составило 36% у детей, получивших три прививки и бустерную дозу. Отсутствие бустерной дозы снизило эффективность против тяжелой малярии до незначительного эффекта. Было показано, что вакцина менее эффективна для младенцев. Три дозы вакцины плюс ревакцинация снизили риск клинических эпизодов на 26 процентов в течение трех лет, но не обеспечили существенной защиты от тяжелой формы малярии.
Стремясь разместить большую группу и гарантировать постоянную доступность для широкой публики, GSK подала заявку на получение маркетинговой лицензии в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в июле 2014 года. GSK рассматривала проект как некоммерческую инициативу с наибольшим финансированием исходит от Фонда Гейтса, который вносит основной вклад в искоренение малярии.
В июле 2015 года компания Mosquirix получила положительное научное заключение от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) на предложение использовать вакцину для вакцинации детей в возрасте от 6 недель до 17 месяцев за пределами Европейского Союза. Пилотный проект по вакцинации был запущен 23 апреля 2019 года в Малави, 30 апреля 2019 года в Гане и 13 сентября 2019 года в Кении.
В октябре 2021 года Всемирная организация здравоохранения одобрила вакцину для «широкого применения» у детей, что сделало ее первой вакциной против малярии, получившей эту рекомендацию. По состоянию на апрель 2022 года 1 миллион детей в Гане, Кении и Малави получили по крайней мере одну прививку вакцины.
В августе 2022 года ЮНИСЕФ заключил с GSK контракт на поставку 18 миллионов доз вакцины RTS,S в течение трех лет. В более чем 30 странах есть районы с умеренным и высоким уровнем передачи малярии, где ожидается, что вакцина будет полезной.
Наиболее эффективной противомалярийной вакциной является R21/Matrix-M, эффективность которой в первоначальных испытаниях составила 77%. Это первая вакцина, которая соответствует цели Всемирной организации здравоохранения по вакцине против малярии с эффективностью не менее 75%. Он был разработан в результате сотрудничества с участием Оксфордского университета, Кенийского института медицинских исследований, Лондонской школы гигиены и тропической медицины, Novavax и Института сыворотки Индии. Испытания проходили в Институте исследований в области наук де ла Санте в Наноро, Буркина-Фасо, с Халиду Тинто в качестве главного исследователя. В вакцине R21 используется антиген циркумспорозоитного белка (CSP) в большей пропорции, чем в вакцине RTS,S. Он использует ту же рекомбинантную структуру, связанную с HBsAg, но не содержит избыточного HBsAg. Он включает адъювант Matrix-M, который также используется в вакцине Novavax против COVID-19.
В апреле 2021 года было сообщено об испытании фазы II, при этом эффективность вакцины составила 77%, а уровень антител значительно выше, чем у вакцины RTS,S. Бустерная инъекция R21/Matrix-M, сделанная через 12 месяцев после первичной трехдозовой схемы, сохраняет высокую эффективность против малярии, обеспечивая высокую защиту от симптоматической малярии в течение как минимум 2 лет. В ноябре 2022 года было сообщено об испытании фазы III с участием 4800 детей в четырех африканских странах, которое продемонстрировало эффективность вакцины в 74% против тяжелого эпизода малярии. Дополнительные данные из нескольких исследований собираются. По состоянию на апрель 2023 года данные исследования фазы III официально не публиковались, но данные последнего этапа исследования были переданы регулирующим органам.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Ганы одобрило использование вакцины R21 в апреле 2023 года для детей в возрасте от пяти месяцев до трех лет. Институт сыворотки Индии готовится производить от 100 до 200 миллионов доз вакцины в год и строит завод по производству вакцин в Аккре, Гана.
Проверенная чашка с зараженными малярией комарами, которые заразят добровольца в клинических испытаниях. Полностью эффективной вакцины против малярии не существует, хотя несколько вакцин находятся в стадии разработки. Несколько вакцин-кандидатов, нацеленных на кровяную стадию жизненного цикла паразита, сами по себе оказались недостаточными. В настоящее время разрабатывается несколько потенциальных вакцин, нацеленных на преэритроцитарную стадию, при этом RTS,S и R-21/ пока являются единственным одобренным вариантом.
В 2015 году исследователи использовали технологию повторяющегося отображения антигена для создания наночастиц, которые отображали специфические для малярии эпитопы В-клеток и Т-клеток. Частица обладала икосаэдрической симметрией и несла на своей поверхности до 60 копий белка RTS,S. Исследователи утверждали, что плотность белка была намного выше, чем 14% вакцины GSK.
Вакцина PfSPZ представляет собой вакцину-кандидат против малярии, разработанную Sanaria с использованием радиационно-ослабленных спорозоитов для стимуляции иммунного ответа. Клинические испытания были многообещающими: испытания в Африке, Европе и США защитили более 80% добровольцев. Он подвергался некоторой критике в отношении конечной возможности крупномасштабного производства и доставки в Африку, поскольку он должен храниться в жидком азоте.
В сентябре 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предоставило вакцине-кандидату PfSPZ ускоренную регистрацию.
В апреле 2019 года было объявлено об испытаниях фазы III в Биоко, начало которых запланировано на начало 2020 года.
Задача разработки профилактической вакцины против малярии представляет собой сложный процесс. Существует ряд соображений относительно того, какую стратегию следует принять потенциальной вакцине.
P. falciparum продемонстрировал способность к эволюционным изменениям путем развития паразитов с множественной лекарственной устойчивостью. Вид Plasmodium имеет очень высокую скорость репликации, намного выше, чем та, которая действительно необходима для обеспечения передачи в жизненном цикле паразита. Это позволяет фармацевтическим препаратам, которые эффективно снижают скорость размножения, но не останавливают ее, оказывать высокое давление отбора, тем самым способствуя развитию резистентности. Процесс эволюционных изменений является одним из ключевых соображений, необходимых при рассмотрении потенциальных кандидатов на вакцины. Развитие резистентности может привести к значительному снижению эффективности любой потенциальной вакцины, что сделает бесполезным тщательно разработанное и эффективное лечение.
Паразит вызывает два основных типа реакции иммунной системы человека. Это антипаразитарный иммунитет и антитоксический иммунитет.
Принимая во внимание эту информацию, идеальный кандидат на вакцину должен попытаться вызвать более существенный клеточно-опосредованный ответ и ответ антител при появлении паразита. Преимущество этого заключается в увеличении скорости уничтожения паразита, что уменьшает симптомы и обеспечивает постоянный уровень иммунитета против паразита в будущем.
| Стадия паразита | Цель |
|---|---|
| спорозоит | Инвазия гепатоцитов; прямой антиспорозит |
| гепатозоит | Прямой антигепатозоит. |
| Бесполое эритроцитарное | Анти-хозяин эритроцитов, антитела, блокирующие инвазию; антирецепторный лиганд, антирастворимый токсин |
| гаметоцит | Антигаметоцит. Эритроциты против хозяина, антитела, блокирующие оплодотворение, антитела, блокирующие выход из средней кишки комара. |
По самой своей природе простейшие представляют собой более сложные организмы, чем бактерии и вирусы, с более сложными структурами и жизненными циклами. Это создает проблемы при разработке вакцины, но также увеличивает количество потенциальных мишеней для вакцины. Они были объединены в стадии жизненного цикла и антитела, которые потенциально могут вызывать иммунный ответ.
Эпидемиология малярии сильно различается по всему миру, и это привело к убеждению, что может быть необходимо принять очень разные стратегии разработки вакцин для разных групп населения. Вакцина типа 1 предлагается для лиц, подвергшихся в основном воздействию малярии, вызванной P. falciparum, в странах Африки к югу от Сахары, с основной целью снижения числа тяжелых случаев малярии и смертности среди младенцев и детей, подвергшихся воздействию высокой скорости передачи. Вакцину типа 2 можно рассматривать как «вакцину для путешественников», направленную на предотвращение всех клинических симптомов у людей, ранее не подвергавшихся воздействию. Это еще одна серьезная проблема общественного здравоохранения, поскольку малярия представляет собой одну из самых серьезных угроз для здоровья путешественников. Проблемы с доступными фармацевтическими препаратами включают стоимость, доступность, побочные эффекты и противопоказания, неудобства и соблюдение режима лечения, многие из которых можно было бы уменьшить или устранить, если бы была разработана эффективная (более 85–90%) вакцина.
Жизненный цикл малярийного паразита особенно сложен и представляет начальные проблемы развития. Несмотря на огромное количество доступных вакцин, ни одна из них не предназначена для борьбы с паразитарными инфекциями. Различные стадии развития, вовлеченные в жизненный цикл, предоставляют многочисленные возможности для нацеливания на антигены, таким образом потенциально вызывая иммунный ответ. Теоретически для каждой стадии развития может быть разработана вакцина, специально предназначенная для воздействия на паразита. Более того, любая полученная вакцина в идеале должна обладать терапевтической ценностью, а также предотвращать дальнейшую передачу инфекции, и, вероятно, будет состоять из комбинации антигенов из разных фаз развития паразита. Более 30 из этих антигенов исследуются группами по всему миру в надежде определить комбинацию, которая может вызвать иммунитет у привитого человека. Некоторые из подходов включают поверхностную экспрессию антигена, ингибирующее действие специфических антител на жизненный цикл и защитные эффекты за счет иммунизации или пассивного переноса антител между иммунным и неиммунным хозяином. Большинство исследований вакцин против малярии было сосредоточено на штамме Plasmodium falciparum из-за высокой смертности, вызванной паразитом, и простоты проведения исследований in vitro/in vivo. В самых ранних вакцинах пытались использовать белок паразитарного циркумспорозоита (CSP). Это наиболее доминирующий поверхностный антиген начальной преэритроцитарной фазы. Однако возникли проблемы из-за низкой эффективности, реактогенности и низкой иммуногенности.
Повышение потенциального иммунитета, генерируемого против плазмодий, может быть достигнуто путем попытки воздействовать на несколько фаз жизненного цикла. Это дополнительно полезно для снижения возможности развития резистентных паразитов. Таким образом, использование множественных антигенов паразитов может иметь синергетический или аддитивный эффект.
Одна из наиболее успешных вакцин-кандидатов в клинических испытаниях состоит из рекомбинантных антигенных белков циркумспорозоитного белка.
У людей, подвергшихся воздействию паразита в эндемичных странах, вырабатывается приобретенный иммунитет против болезни и смерти. Однако такой иммунитет не предотвращает заражение малярией; иммунные люди часто питают бессимптомных паразитов в своей крови. Однако это означает, что можно создать иммунный ответ, защищающий от вредного воздействия паразита.
Исследования показывают, что если иммуноглобулин взять у иммунных взрослых, очистить, а затем дать людям, у которых нет защитного иммунитета, можно получить некоторую защиту.
В 1967 году сообщалось, что мышам можно придать определенный уровень иммунитета к паразиту Plasmodium berghei, подвергнув их воздействию спорозоитов, облученных рентгеновскими лучами. Последующие исследования на людях в 1970-х годах показали, что людей можно иммунизировать против Plasmodium vivax и Plasmodium falciparum, подвергая их укусам значительного числа облученных комаров.
С 1989 по 1999 год одиннадцать добровольцев, набранных из Службы общественного здравоохранения США, армии США и военно-морского флота США, были иммунизированы против Plasmodium falciparum путем укусов 1001–2927 комаров, облученных 15 000 рад гамма -лучей от Co. Источник -60 или Cs-137. Этого уровня радиации достаточно, чтобы ослабить малярийных паразитов, так что, хотя они все еще могут проникать в клетки печени, они не могут развиваться в шизонты или заражать эритроциты. В течение 42 недель 24 из 26 тестов добровольцев показали, что они защищены от малярии.
