Главный комплекс гистосовместимости, относящийся к классу I

Основной класс комплекса гистосовместимости Белок родственного гена I (MR1) представляет собой неклассический белок MHC класса I , который связывает витамин метаболиты (промежуточные соединения рибофлавина синтез), продуцируемые некоторыми типами бактерий. MR1 взаимодействует с инвариантными Т-клетками, ассоциированными со слизистой оболочкой (MAIT).

• 1 Местоположение гена
• 2 Структура
• 3 Представление антигена
• 4 Лиганды MR1
• 5 Клинические данные signficance
• 6 Ссылки
• 7 Дополнительная литература

MR1 - это белок, который у человека кодируется геном MR1 и расположен на хромосоме 1. Неклассические гены MHC класса I очень часто расположены на одной и той же хромосоме (мыши хромосома 6, человека хромосома 17 ) и расположены в тех же локусах, что и классические гены MHC. MR1 расположен на другой хромосоме, подробный анализ гена показал, что MR1 является паралогом, возникшим в результате дупликации локуса MHC на хромосоме 6. (мышей). Этот функциональный ген был обнаружен почти у всех млекопитающих, что доказывает важность MR1 в царстве млекопитающих и тот факт, что дупликация произошла на ранней стадии эволюция позвоночных.

Например, другой неклассический MHC класса I CD1 отсутствует у некоторых видов. У мышей и человека наблюдается 90% гомологии белка сайта связывания MR1. MR1 имеет большую гомологию с классическим MHC I классом, чем с неклассическим MHC класса I. Человеческий белок MR1 имеет 341 аминокислотных остатков с молекулярной массой 39 366 Дальтон.

MR1, как и другие молекулы MHC класса I, состоит из доменов α1, α2 и α3. α1 и α2 взаимодействуют вместе и связывают антиген, карман для связывания лиганда содержит ароматических и основных остатков, также очень мал. Это указывает на то, что в канавку могут поместиться только небольшие молекулы. α3 взаимодействует с β2 микроглобулином.

Было идентифицировано много различных изоформ MR1, многие из них имеют преждевременный терминирующий кодон, генерирующий нефункциональные белки. Изоформа MR1B не имеет домена α3. Домен α3 взаимодействует с β2 микроглобулином, это взаимодействие и связанный антиген стабилизируют всю молекулу MHC I. В случае MR1B β2-микроглобулин не нужен для стабилизированной структуры, и MR1B экспрессируется на клеточной поверхности. Эта изоформа связывает антиген посредством взаимодействия α1 и α2. Некоторые бактерии способны специфически нацеливаться на β2-микроглобулин, что делает невозможным представление MHC I. Это может быть способ избежать бактериального иммунного уклонения во время бактериальных инфекций.

Белок MR1 способен связываться с молекулы, полученные из бактериального рибофлавина биосинтеза, а затем представляют их MAIT для активации.

MR1 практически не обнаруживается в физиологических условиях, поверхностная экспрессия увеличивается в клетках, инфицированных микробами. В связи с необходимостью антигена для стабилизации MR1. MR1 связывает промежуточные соединения синтеза рибофлавина. Человеческий организм не может синтезировать большую часть витаминов, поэтому наличие промежуточных продуктов синтеза рибофлавина является маркером чужеродного. Многие бактерии способны синтезировать витамин. Первым обнаруженным лигандом MR1 был (6-FP).

Внутри клеток MR1 в основном хранится внутри эндоплазматического ретикулума (ER), где происходит связывание лиганда. Внутри ER MR1 стабилизируется в лиганд-рецептивной конформации с помощью белков-шаперонов тапазин и родственного TAP-связывающего белка (TAPBPR) для облегчения связывания лиганда. После связывания антигена MR1 претерпевает конформационное изменение, связывается с β2-микроглобулином и направляется на клеточную мембрану.

стимуляция MR1 необходима для развития MAIT в тимусе механизм презентации антигена в тимусе не ясен.

Карман MR1 состоит в основном из ароматических и основных аминокислот и небольшой объем, таким образом, подходят для связывания низкомолекулярных лигандов.

лиганды 5-OP-RU и 5-OE-RU представляют собой соединения, полученные из биосинтеза рибофлавина, которые связывают MR1 для представления клеткам MAIT для активации. Они химически нестабильны, но были синтезированы как химические инструменты для изучения биологии MR1. Ac-6-FP (ацетил-6-формилптерин) и 6-FP (6-формилптерин) также связывают MR1, но они не активируют клетки MAIT. Есть доказательства, что MR1 может связывать другие антигены. MR1 был способен стимулировать Т-лимфоциты в присутствии Streptoccocus pyogenes, который не может синтезировать рибофлавин. MR1 важен в иммунной борьбе против рака, потому что MR1 Т-лимфоциты были способны выборочно убивать различные раковые клетки.

Исследование показали, что Т-лимфоциты MR1 способны убивать различные раковые клетки in vivo и in vitro и игнорируют доброкачественные клетки. Распознавание MR1 не зависело от бактериальной нагрузки.

Мыши с дефицитом MR1 имели нарушение продукции слизистой оболочки цитокина на ранней фазе и задержку набора активированных Т-лимфоцитов в сайт инфекции.

Не было обнаружено никаких доказательств того, что аутоантигены стимулируют MR1 аутореактивные Т-клетки при любом аутоиммунном заболевании.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте