Войти
| Химиотерапия | |
|---|---|
 Женщина, проходящая лечение доцетакселом химиотерапия рака груди. На ее руки и ноги надевают холодные рукавицы и пинетки, чтобы уменьшить повреждение ногтей. | |
| Другие названия | химиотерапия, CTX, CTx |
| [редактировать в Викиданных ] | |
Химиотерапия (часто сокращенно химиотерапия и иногда CTX или CTx ) - это тип лечения рака, при котором используются одно или несколько противораковых препаратов (химиотерапевтические агенты ) как часть стандартизированного режима химиотерапии. Химиотерапия может быть назначена с целью лечения (что почти всегда включает комбинации лекарств), либо она может быть направлена на продление жизни или уменьшение симптомов (паллиативная химиотерапия). Химиотерапия - одна из основных категорий медицинской дисциплины, специально посвященной фармакотерапии рака, которая называется медицинской онкологией.
Термин химиотерапия стал обозначать не- специфическое использование внутриклеточных ядов для подавления митоза (деление клетки) или индукции повреждения ДНК, поэтому ингибирование репарации ДНК может усилить химиотерапия. Значение слова «химиотерапия» исключает более селективные агенты, которые блокируют внеклеточные сигналы (передача сигнала ). Разработка методов лечения со специфическими молекулярными или генетическими мишенями, которые подавляют стимулирующие рост сигналы от классических эндокринных гормонов (в первую очередь эстрогенов для рака груди и андрогенов для рака простаты) теперь называется гормональная терапия. Напротив, другие подавления сигналов роста, такие как те, которые связаны с рецепторными тирозинкиназами, называются таргетной терапией.
Важно то, что использование лекарств (будь то химиотерапия, гормональная терапия или таргетная терапия) представляют собой системную терапию рака, поскольку они попадают в кровоток и, следовательно, в принципе способны бороться с раком в любом анатомическом участке тела. Системная терапия часто используется в сочетании с другими методами, которые составляют местную терапию (то есть методы лечения, эффективность которых ограничена анатомической областью, в которой они применяются) при раке, таких как лучевая терапия, хирургия или терапия гипертермией.
Традиционные химиотерапевтические агенты цитотоксичны из-за вмешательства в деление клеток (митоз), но раковые клетки широко различаются по своей чувствительности к этим агентам. В значительной степени химиотерапию можно рассматривать как способ повреждения или стресса клеток, что может затем привести к гибели клеток, если инициируется апоптоз. Многие из побочных эффектов химиотерапии могут быть связаны с повреждением нормальных клеток, которые быстро делятся и, таким образом, чувствительны к антимитотическим препаратам: клетки костного мозга, пищеварительного тракта и волосяные фолликулы. Это приводит к наиболее частым побочным эффектам химиотерапии: миелосупрессия (снижение продукции клеток крови, отсюда и иммуносупрессия ), мукозит (воспаление слизистой оболочки пищеварительный тракт) и алопеция (выпадение волос). Из-за воздействия на иммунные клетки (особенно лимфоциты) химиотерапевтические препараты часто находят применение при множестве заболеваний, которые возникают в результате пагубной чрезмерной активности иммунной системы по отношению к себе (так называемый аутоиммунитет ). К ним относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, васкулит и многие другие.
| Тип рака | Лекарства | Акроним |
|---|---|---|
| Рак груди | Циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил, винорелбин | CMF |
| доксорубицин, циклофосфамид | AC | |
| Лимфома Ходжкина | доцетаксел, доксорубицин, циклофосфамид | TAC |
| доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин | ABVD | |
| Мустин, винкристин, прокарбазин, преднизолон | MOPP | |
| Неходжкинская лимфома | Циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон | CHOP |
| Опухоль зародышевых клеток | Блеомицин, этопозид, цисплатин | BEP |
| Рак желудка | эпирубицин, цисплатин, 5-фторурацил | ECF |
| Эпирубицин, цисплатин, капецитабин | ECX | |
| Рак мочевого пузыря | Метотрексат, винкристин, доксорубицин, цисплатин | MVAC |
| Рак легкого | Циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, винорелбин | CAV |
| Колоректальный рак | 5-фторурацил, фолиновая кислота, оксалиплатин | FOLFOX |
Сегодня существует ряд стратегий введения химиотерапевтических препаратов. Химиотерапия может быть назначена с целью лечения или может быть направлена на продление жизни или смягчение симптомов.
Все режимы химиотерапии требуют, чтобы реципиент был способен пройти курс лечения. Статус работоспособности часто используется в качестве меры, чтобы определить, может ли человек пройти химиотерапию или требуется снижение дозы. Поскольку только часть клеток в опухоли погибает с каждым лечением (дробное уничтожение ), необходимо вводить повторные дозы, чтобы продолжить уменьшение размера опухоли. В текущих режимах химиотерапии медикаментозное лечение применяется циклически, частота и продолжительность лечения ограничиваются токсичностью.
Эффективность химиотерапии зависит от типа и стадии рака. Общая эффективность варьируется от излечения от некоторых видов рака, например некоторых лейкозов, до неэффективности, например, при некоторых опухолях головного мозга, до ненужности при других, как большинство немеланомные виды рака кожи.
Зависимость доза-реакция при уничтожении клеток химиотерапевтическими препаратами на нормальных и раковых клетках. При высоких дозах процент убитых нормальных и раковых клеток очень похож. По этой причине дозы выбираются там, где противоопухолевая активность превышает нормальную гибель клеток. Дозировка химиотерапии может быть затруднена: если доза слишком мала, она будет неэффективной против опухоли, тогда как при чрезмерных дозах токсичность (побочные эффекты ) будут невыносимы для человека, получающего его. Стандартный метод определения дозы химиотерапии основан на вычисленной площади поверхности тела (BSA). BSA обычно рассчитывается с помощью математической формулы или номограммы , используя вес и рост получателя, а не путем прямого измерения площади тела. Эта формула была первоначально получена в ходе исследования 1916 года и пыталась перевести лекарственные дозы, установленные для лабораторных животных, в эквивалентные дозы для людей. В исследование были включены только девять человек. Когда в 1950-х годах была введена химиотерапия, формула BSA была принята в качестве официального стандарта для дозирования химиотерапии из-за отсутствия лучшего варианта.
В последнее время валидность этого метода для расчета однородных доз была поставлена под сомнение. Причина в том, что формула учитывает только вес и рост человека. На абсорбцию и клиренс лекарственного средства влияет множество факторов, включая возраст, пол, метаболизм, болезненное состояние, функцию органов, межлекарственные взаимодействия, генетику и ожирение, которые в значительной степени влияют на фактическую концентрацию лекарственного средства в кровотоке человека.. В результате существует высокая вариабельность концентрации системного химиотерапевтического препарата у людей, которым вводят БСА, и эта вариабельность, как было продемонстрировано, более чем десятикратная для многих лекарств. Другими словами, если два человека получают одинаковую дозу данного лекарства на основе BSA, концентрация этого лекарства в кровотоке одного человека может быть в 10 раз выше или ниже по сравнению с концентрацией другого человека. Эта вариабельность типична для многих химиотерапевтических препаратов, дозируемых BSA, и, как показано ниже, была продемонстрирована в исследовании 14 распространенных химиотерапевтических препаратов.
Управление дозой 5-FU приводит к значительно лучшему ответу и выживаемости по сравнению с дозировкой BSA. 770>Результатом этой фармакокинетической изменчивости среди людей является то, что многие люди не получают правильную дозу для достижения оптимальной эффективности лечения с минимальными токсическими побочными эффектами. У некоторых людей передозировка, у других - недостаточная. Например, в рандомизированном клиническом исследовании исследователи обнаружили, что 85% пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших 5-фторурацил (5-FU), не получали оптимальную терапевтическую дозу при дозировании по стандарту BSA - 68% получали недостаточную дозу, а 17% - передозировка.
Существуют разногласия по поводу использования BSA для расчета доз химиотерапии для людей, страдающих ожирением. Из-за более высокого уровня BSA врачи часто произвольно снижают дозу, предписанную формулой BSA, опасаясь передозировки. Во многих случаях это может привести к неоптимальному лечению.
Несколько клинических исследований продемонстрировали, что, когда дозирование химиотерапии индивидуализировано для достижения оптимального системного воздействия лекарственного средства, результаты лечения улучшаются, а токсические побочные эффекты уменьшаются. В процитированном выше клиническом исследовании 5-ФУ люди, чья доза была скорректирована для достижения заранее определенной целевой экспозиции, достигли 84% улучшения скорости реакции на лечение и шестимесячного улучшения общей выживаемости (ОВ) по сравнению с теми, кому вводили BSA.
Управление дозой 5-FU позволяет избежать серьезных побочных эффектов, возникающих при дозировании BSA 
Управление дозой 5-FU в режиме FOLFOX значительно увеличивает ответ на лечение и улучшает выживаемость на 6 месяцев В том же исследовании исследователи сравнили частота распространенных токсических эффектов 3/4 степени, связанных с 5-ФУ, между людьми с скорректированной дозой и людьми, получавшими дозу в соответствии с BSA. Частота изнурительной диареи снизилась с 18% в группе, получавшей дозу BSA, до 4% в группе с корректировкой дозы, и были устранены серьезные гематологические побочные эффекты. Из-за пониженной токсичности пациенты с скорректированной дозой могли лечиться в течение более длительных периодов времени. Люди, получавшие BSA, лечились в общей сложности 680 месяцев, в то время как люди в группе с корректировкой дозы лечились в общей сложности 791 месяц. Завершение курса лечения - важный фактор в достижении лучших результатов лечения.
Аналогичные результаты были получены в исследовании с участием людей с колоректальным раком, которые лечились по популярной схеме FOLFOX. Частота серьезной диареи снизилась с 12% в группе пациентов, получавших дозу БСА, до 1,7% в группе с корректировкой дозы, а частота тяжелого мукозита снизилась с 15% до 0,8%.
Исследование FOLFOX также продемонстрировало улучшение результатов лечения. Положительный ответ увеличился с 46% в группе, получавшей дозу BSA, до 70% в группе с корректировкой дозы. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОС) улучшились на шесть месяцев в группе с корректировкой дозы.
Один из подходов, который может помочь клиницистам индивидуализировать дозирование химиотерапии, - это измерение уровней препарата в плазме крови с течением времени и отрегулируйте дозу в соответствии с формулой или алгоритмом для достижения оптимального воздействия. При установленном целевом воздействии для оптимизации эффективности лечения с минимальной токсичностью дозирование может быть персонализировано для достижения целевого воздействия и оптимальных результатов для каждого человека. Такой алгоритм использовался в упомянутых выше клинических испытаниях и привел к значительному улучшению результатов лечения.
Онкологи уже индивидуализируют дозировку некоторых противораковых препаратов в зависимости от воздействия. Дозирование карбоплатина и бусульфана зависит от результатов анализов крови для расчета оптимальной дозы для каждого человека. Также доступны простые анализы крови для оптимизации дозы метотрексата, 5-FU, паклитаксела и доцетаксела.
. Уровень сывороточного альбумина непосредственно перед проведением химиотерапии является независимым прогностический предиктор выживаемости при различных типах рака.
Два основания ДНК, сшитые азотистым ипритом. У разных азотных ипритов разные химические группы (R). Азотные иприты чаще всего алкилируют азот N7 гуанина (как показано здесь), но могут быть алкилированы и другие атомы. Алкилирующие агенты - самая старая группа химиотерапевтических средств, используемых сегодня. Первоначально полученный из горчичного газа, использовавшегося во время Первой мировой войны, в настоящее время используется много типов алкилирующих агентов. Они названы так из-за их способности алкилировать многие молекулы, включая белки, РНК и ДНК. Эта способность связывать ковалентно с ДНК через их алкильную группу является основной причиной их противоракового действия. ДНК состоит из двух цепей, и молекулы могут либо дважды связываться с одной цепью ДНК (внутрицепочечная перекрестная связь), либо могут связываться один раз с обеими цепями (межцепочечная перекрестная связь). Если клетка пытается реплицировать сшитую ДНК во время деления клетки или пытается ее восстановить, цепи ДНК могут разорваться. Это приводит к форме запрограммированной гибели клеток, называемой апоптозом. Алкилирующие агенты действуют в любой точке клеточного цикла и поэтому известны как препараты, не зависящие от клеточного цикла. По этой причине действие на клетку зависит от дозы; доля погибающих клеток прямо пропорциональна дозе лекарства.
Подтипами алкилирующих агентов являются азотистые иприты, нитрозомочевины, тетразины, азиридины, цисплатины и их производные, а также неклассические алкилирующие агенты. Азотные иприты включают мехлорэтамин, циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид и бусульфан.. Нитрозомочевины включают N-нитрозо-N-метилмочевину (MNU), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и семустин (MeCCNU), фотемустин и стрептозотоцин. Тетразины включают дакарбазин, митозоломид и темозоломид. Азиридины включают тиотепа, митомицин и диазиквон (AZQ). Цисплатин и его производные включают цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин. Они ухудшают функцию клеток, образуя ковалентные связи с амино, карбоксилом, сульфгидрилом и фосфатными группами в биологически важные молекулы. Неклассические алкилирующие агенты включают прокарбазин и гексаметилмеламин.
Дезоксицитидин (слева) и два антиметаболитных препарата (в центре и справа); гемцитабин и децитабин. Лекарства очень похожи, но у них есть небольшие различия в их химической структуре.Антиметаболиты - это группа молекул, которые препятствуют синтезу ДНК и РНК. Многие из них имеют структуру, аналогичную строительным блокам ДНК и РНК. Строительными блоками являются нуклеотиды ; молекула, содержащая азотистое основание, сахар и фосфатную группу. Основания подразделяются на пурины (гуанин и аденин ) и пиримидины (цитозин, тимин и урацил ). Антиметаболиты напоминают азотистые основания или нуклеозиды (нуклеотид без фосфатной группы), но имеют измененные химические группы. Эти препараты оказывают свое действие, либо блокируя ферменты, необходимые для синтеза ДНК, либо встраиваясь в ДНК или РНК. Подавляя ферменты, участвующие в синтезе ДНК, они предотвращают митоз, потому что ДНК не может дублировать себя. Кроме того, после неправильного включения молекул в ДНК может происходить повреждение ДНК и индуцируется запрограммированная гибель клеток (апоптоз ). В отличие от алкилирующих агентов, антиметаболиты зависят от клеточного цикла. Это означает, что они работают только в течение определенной части клеточного цикла, в данном случае S-фаза (фаза синтеза ДНК). По этой причине при определенной дозе эффект плато и пропорционально прекращение гибели клеток при увеличении доз. Подтипами антиметаболитов являются антифолаты, фторпиримидины, аналоги дезоксинуклеозидов и тиопурины.
. Антифолаты включают метотрексат и пеметрексед. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (DHFR), фермент, регенерирующий тетрагидрофолат из дигидрофолата. Когда фермент ингибируется метотрексатом, клеточные уровни коферментов фолиевой кислоты снижаются. Они необходимы для продукции тимидилата и пурина, которые необходимы как для синтеза ДНК, так и для деления клеток. Пеметрексед - еще один антиметаболит, который влияет на выработку пурина и пиримидина и, следовательно, также подавляет синтез ДНК. Он в первую очередь ингибирует фермент тимидилатсинтазу, но также оказывает влияние на DHFR, аминоимидазолкарбоксамидрибонуклеотидформилтрансферазу и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу. Фторпиримидины включают фторурацил и капецитабин. Фторурацил представляет собой аналог азотистых оснований, который метаболизируется в клетках с образованием по крайней мере двух активных продуктов; Монофосфат 5-фтоуридина (FUMP) и 5-фтор-2'-дезоксиуридин 5'-фосфат (fdUMP). FUMP включается в РНК, а fdUMP ингибирует фермент тимидилатсинтазу; оба из которых приводят к гибели клеток. Капецитабин - это пролекарство 5-фторурацила, которое расщепляется в клетках с образованием активного лекарства. Аналоги дезоксинуклеозидов включают цитарабин, гемцитабин, децитабин, азацитидин, флударабин, неларабин, кладрибин, клофарабин и пентостатин. Тиопурины включают тиогуанин и меркаптопурин.
Алкалоиды барвинкапредотвращают сборку микротрубочек, тогда как таксаны предотвращают их разборку. Оба механизма вызывают дефектный митоз. Антимикротрубочки предоставляют собой производные от растений химические вещества, которые блокируют деление клеток, предотвращают функцию микротрубочек. Микротрубочки представляют собой прочную клеточную структуру, состоящую из двух белков: α-тубулина и β-тубулина. Это полые стержневидные структуры, необходимые для деления клеток, а также другие клеточные функции. Микротрубочки - это динамические структуры, что означает, что они постоянно находятся в состоянии сборки и разборки. Алкалоиды барвинка и таксаны предоставляют собой две основные группы антимикротрубочковых агентов, и хотя обе эти группы препаратов вызывают дисфункцию микротрубочек, их механизмы действия полностью противоположны: алкалоиды барвинка предотвращают сборку микротрубочек, тогда как таксаны препятствуют их разборке. Тем самым они предотвращают завершение митоза раковых клеток. После этого происходит остановка клеточного цикла, которая вызывает запрограммированную гибель клеток (апоптоз ). Эти препараты также могут влиять на рост кровеносных сосудов, важный процесс, который использует опухоли для роста и метастазирования.
Алкалоиды барвинка получают из мадагаскарского барвинка, Catharanthus roseus, ранее известный как Vinca rosea. Они связываются специфическими участками тубулина, подавая сборку тубулина в микротрубочки. Исходные алкалоиды барвинка - это натуральные продукты, которые включают винкристин и винбластин. После успеха этих препаратов были произведены полусинтетические алкалоиды барвинка: винорелбин (используется для лечения немелкоклеточного рака легкого ), виндезин и винфлунин. Эти препараты специфичны для клеточного цикла. Они связываются с молекулами тубулина в S-фазе и препятствуют правильному образованию микротрубочек, необходимых для M-фазы..
Таксаны являются природными и полусинтетическими лекарствами. Первый препарат этого класса, паклитаксел, был установлен извлечен из Taxus brevifolia, тихоокеанского тиса. Этот препарат и еще один препарат этого класса, доцетаксел, производятся полусинтетически из химического вещества, обнаруженного в коре другого тиса, Taxus baccata.
Подофиллотоксин противоопухолевым лигнан, полученный в основном из американского майяблочного яблока (Podophyllum peltatum) и гималайского майского яблока (Sinopodophyllum hexandrum). Он обладает антимикротрубочковой активностью, а его механизм аналогичен механизму алкалоидов барвинка в том, что они связываются с тубулином, ингибируя образование микротрубочек. Подофиллотоксин используется для производства двух других препаратов с разными механизмами действия: этопозид и тенипозид.
Ингибиторы топоизомеразы I и II Ингибиторы топоизомеразы - это препараты, влияющие на активность двух ферментов: топоизомераза I и топоизомераза II. Когда двухцепочечная спираль ДНК разматывается, например, во время репликации ДНК или транскрипции, соседняя неоткрытая ДНК наматывается сильнее (суперспирали), как разрывая середину скрученной веревки. Стрессу, вызванную этим эффектом, частично способствуют ферменты топоизомеразы. Они производят одно- или двухцепочечные разрывы в ДНК, уменьшая натяжение в цепи ДНК. Это позволяет нормальному раскручиванию ДНК происходить во время репликации или транскрипции. Ингибирование топоизомеразы I или II препятствует обоим этим процессам.
Два ингибитора топоизомеразы I, иринотекан и топотекан, полусинтетически получены из камптотецина, которые получают из китайского декоративного дерева Camptotheca acuminata. Лекарства, нацеленные на топоизомеразу II, можно разделить на две группы. Яды топоизомеразы II вызывают повышенный уровень ферментов, связанных с ДНК. Это предотвращает транскрипцию ДНК и , вызывает разрывы цепи ДНК и приводит к запрограммированной гибели клеток (апоптоз ). Эти агенты включают этопозид, доксорубицин, митоксантрон и тенипозид. Вторая группа, каталитические ингибиторы, - это препараты, которые блокируют активность топоизомеразы II и предотвращают синтез и трансляцию ДНК, поскольку ДНК не может раскручиваться должным образом. В эту группу входят новобиоцин, мербарон и акларубицин, которые также имеют другие механизмы действия.
Цитотоксические антибиотики - это разнообразная группа лекарств, имеющих различные механизмы действия. Общая идея, которую они разделяют в показаниях к химиотерапии, заключается в том, что они прерывают деление клеток. Наиболее важная подгруппа - это антрациклины и блеомицины ; другие известные примеры включают митомицин C и актиномицин.
Среди антрациклинов доксорубицин и даунорубицин были первыми и были получены из бактерия Streptomyces peucetius. Производные эти соединения включают эпирубицин и идарубицин. Другими клинически используемыми лекарствами в группе антрациклинов являются пирарубицин, акларубицин и митоксантрон. Механизмы антрациклинов включают интеркаляцию ДНК (молекулы вставляются между двумя цепями ДНК), образование высокореактивных свободных радикалов, которые повреждают межклеточные молекулы, и ингибируют топоизомеразы.
Актиномицин представляет собой сложную молекулу, которая интеркалирует ДНК и предотвращает синтез РНК.
Блеомицин, гликопептид, выделенный из Streptomyces verticillus, интеркалирует ДНК, но свободный радикалы, повреждающие ДНК. Это происходит, когда блеомицин связывается с ионом металла, становится химически восстановленным и вступает в реакцию с кислородом.
Митомицин - цитотоксический антибиотик со способностью алкилировать ДНК.
Две девочки с острым лимфобластным лейкозом получают химиотерапию. Девочке слева вставлен центральный венозный катетер в шею. У девочки справа катетер периферических вен. Доска для рук стабилизирует руку во время введения иглы. Справа вверху видна капельница для внутривенного введения противораковых препаратов. В большинстве случаев химиотерапия проводится внутривенно, хотя ряд препаратов можно вводить перорально (например, мелфалан, бусульфан, капецитабин ). Согласно недавнему систематическому обзору (2016 г.).
Существует множество внутривенных методов доставки, известных как устройства для сосудистого доступа. Крылатое инфузионное устройство, периферический венозный катетер, катетер средней линии, вводимый периферически центральный катетер (PICC), центральный венозный катетер и имплантируемый порт. Устройство имеют различное применение в зависимости от продолжительности химиотерапевтического лечения, способа доставки и типов химиотерапевтического агента.
В зависимости от человека, рака, стадии рака, типа химиотерапии и дозировки, внутривенная химиотерапия может быть предоставлена либо стационарно, либо амбулаторно. Для непрерывного, длительного или длительного внутривенного введения химиотерапии различные системы хирургического введения введены в сосудистую сеть для поддержания доступа. Обычно используемые системы - это линия Хикмана, Port-a-Cath и линия PICC. Они имеют более низкий риск инфицирования, гораздо менее подвержены флебиту или экстравазации и устраняют необходимость в повторном введении периферических канюль.
Изолированная перфузия конечностей (часто используется в меланоме ), или изолированное введение химиотерапии в печень или легкое использовалось для лечения некоторых опухолей. Основная цель этих подходов - доставить очень цель дозу химиотерапии к участкам опухоли, не вызывая серьезного системного повреждения. Эти подходы могут помочь контролировать одиночные или ограниченные метастазы, но они по определению не являются системными и, следовательно, не лечат распределенные метастазы или микрометастазы.
Местные химиотерапевтические препараты, такие как 5-фторурацил, используются для лечения некоторых случаев немеланомного рака кожи.
Если рак имеет поражение центральной нервной системы или с менингеальным заболеванием, интратекальная химиотерапия может быть назначена.
Химиотерапевтические методы ряд побочных эффектов, которые зависят от типа используемых лекарств. Наиболее распространенные лекарства воздействуют в основном на быстро делящиеся клетки тела, такие как клетки крови и клетки ротовой полости, желудка и кишечника. Связанная с химиотерапией токсичность может вызвать остро после введения, в течение нескольких часов или дней, или хронически, от недель до лет.
Практически все химиотерапевтические схемы могут вызывать депрессию иммунная система, часто парализуя костный мозг и приводя к уменьшению лейкоцитов, красных кровяных телец и тромбоцитов. Анемия и тромбоцитопения может потребовать переливания крови. Нейтропения (уменьшение количества нейтрофильных гранулоцитов ниже 0,5 x 10 / литр ) можно улучшить с помощью синтетического G-CSF (гранулоцитарный -колониестимулирующий фактор, например, филграстим, ленограстим ).
При очень тяжелой миелосупрессии, которая возникает при некоторых схемах лечения, почти все стволовые клетки костного мозга (клетки, производящие белый и эритроциты ) разрушаются, что означает, что необходимы аллогенные или аутологичные трансплантаты клеток костного мозга. (В аутологичных BMT клетки удаляются из организма человека перед лечением, размножаются и затем повторно вводятся; в аллогенных BMT источником является донор.) Однако у некоторых людей все еще развиваются заболевания из-за этого вмешательства в костный мозг. 434>
Хотя людям, получающим химиотерапию, рекомендуется мыть руки, избегать больных и принимать другие меры по снижению инфекций, около 85% инфекций вызваны естественными микроорганизмами в собственном желудочно-кишечном тракте человека (включая полость рта ) и кожу. Это может проявляться в виде системных инфекций, таких как сепсис, или локальных вспышек, таких как Herpes simplex, опоясывающий лишай или других представителей Herpesviridea. Риск заболевания и смерти можно снизить за счет приема обычных антибиотиков, таких как хинолоны или триметоприм / сульфаметоксазол, до появления какой-либо лихорадки или признаков инфекции. Хинолоны показывают эффективную профилактику в основном при гематологическом раке. Однако в целом на каждые пять человек с ослабленным иммунитетом после химиотерапии, принимающих антибиотики, можно предотвратить повышение температуры тела; на каждые 34 человека, принимающих антибиотик, можно предотвратить одну смерть. Иногда лечение химиотерапией откладывается, потому что иммунная система подавлена до критически низкого уровня.
В Японии правительство одобрило использование некоторых лекарственных грибов, таких как Trametes versicolor, для противодействия депрессии иммунной системы у людей. проходит химиотерапию.
Из-за подавления иммунной системы нейтропенический энтероколит (тифлит) является «опасным для жизни желудочно-кишечным осложнением химиотерапии». Тифлит. - кишечная инфекция, которая может проявляться симптомами, включая тошноту, рвоту, диарею, вздутие живота, лихорадка, озноб или боль в животе и болезненность.
Тифлит - это неотложная медицинская помощь. Он имеет очень плохой прогноз и часто приводит к летальному исходу, если его вовремя не распознать и не лечить агрессивно. Успешное лечение зависит от ранней диагностики, обеспечиваемой высоким показателем подозрительности и использования компьютерной томографии, безоперационного лечения неосложненных случаев и иногда выборной правой гемиколэктомии для предотвращения рецидива.
Тошнота, рвота, анорексия, диарея, спазмы в животе и запор - частые побочные эффекты химиотерапевтических препаратов. которые убивают быстро делящиеся клетки. Недоедание и обезвоживание могут возникать, когда реципиент не ест или не пьет достаточно, или когда человека часто рвет из-за повреждения желудочно-кишечного тракта. Это может привести к быстрой потере веса или, иногда, к увеличению веса, если человек ест слишком много, чтобы ослабить тошноту или изжогу. Увеличение веса также может быть вызвано приемом некоторых стероидных препаратов. Эти побочные эффекты часто можно уменьшить или устранить с помощью противорвотных препаратов. Доказательства с низкой степенью достоверности также предполагают, что пробиотики могут иметь профилактический и лечебный эффект от диареи, связанный только с химиотерапией и с лучевой терапией. Однако высокий уровень уместен, поскольку диарея и вздутие живота также являются симптомами тифлита, очень серьезного и потенциально опасного для жизни неотложной медицинской помощи, требующей немедленного t лечения.
Анемия может быть комбинированным результатом, вызванным миелосупрессивной химиотерапией, и возможными причинами, связанными с раком, такими как кровотечение, разрушение клеток крови (гемолиз ), наследственное заболевание, дисфункция почек, недостаточность питания или анемия хронического заболевания. Методы лечения анемии включают гормоны для выработки выработки крови (эритропоэтин ), добавки железа и переливание крови. Миелосупрессивная терапия может вызвать склонность к легкому кровотечению, что приводит к анемии. Лекарства, убивающие быстро делящиеся клетки или клетки крови, могут снижать количество тромбоцитов в крови, что может привести к синякам и кровотечению. Чрезвычайно низкое количество тромбоцитов может быть временно увеличено посредством переливаний тромбоцитов, и разработаны новые препараты для увеличения количества тромбоцитов во время химиотерапии. Иногда химиотерапевтическое лечение откладывается, чтобы восстановить количество тромбоцитов.
Усталость может быть следствием рака или его лечения и может длиться от месяцев до лет после лечения. Одной из физиологических причин усталости является анемия, которая может быть вызвана химиотерапией, хирургическим вмешательством, лучевой терапией, первичным и метастатическим заболеванием или истощением питательных веществ. Аэробные упражнения Было обнаружено, что снижение утомляемости у людей с солидными опухолями.
Тошнота и рвота - два вида лечения рака, которых больше всего боятся. связанные побочные эффекты для людей, больных раком, и их семей. В 1983 году Коутс и др. сообщает, что люди, получающие химиотерапию, относят тошноту и рвоту к первому и вторым по тяжести побочным эффектм соответственно. До 20% людей, получавших высокоэметогенные препараты в эту эпоху, откладывали или отказывались даже от раннего лечебного лечения. Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией (CINV), характерны для многих видов лечения и некоторых форм рака. С 1990-х годов было разработано и коммерциализировано несколько новых классов противорвотных средств, которые стали почти универсальным стандартом в схемах химиотерапии и помогли успешно управлять этими симптомами у многих людей. Эффективное посредничество этих неприятных и иногда парализующих симптомов приводит к повышению качества жизни реципиента и более эффективного лечения из-за меньшего количества остановок лечения из-за лучшего переносимости и улучшения состояния здоровья.
Выпадение волос (алопеция) может быть вызвано химиотерапией, которая убивает быстро делящиеся клетки; другие лекарства могут вызвать истончение волос. Чаще всего это временные эффекты: иногда начинают отрастать через несколько недель после последних процедур, но иногда с изменением цвета, толщины или стиля. Иногда волосы имеют тенденцию к завиванию после отрастания, что приводит к «завиткам после химиотерапии». Сильное выпадение волос чаще всего происходит при приеме таких препаратов, как доксорубицин, даунорубицин, паклитаксел, доцетаксел, циклофосфамид, ифосфамид и этопозид. Постоянное истончение или выпадение волос может быть следствием стандартных схем химиотерапии.
Облысение, вызванное химиотерапией, происходит по неандрогенному механизму и может проявляться в виде тотальной алопеции, телогенного оттока или, реже, очаговой алопеции. Это обычно связано с системным лечением из-за высокой скорости митоза волосяных фолликулов и более обратимо, чем андрогенное выпадение волос, хотя могут возникнуть необратимые случаи. Химиотерапия вызывает выпадение волос у женщин чаще, чем у мужчин.
Охлаждение кожи головы предлагает средство предотвращения как постоянной, так и временной потери волос; однако возникла обеспокоенность по поводу этого метода.
После успешного химиотерапевтического или лучевого лечения может развиться вторичная неоплазия. Наиболее частым вторичным новообразованием является вторичный острый миелоидный лейкоз, который развивается в основном после лечения алкилирующими агентами или ингибиторами топоизомеразы. У людей, переживших рак у детей, вероятность получить вторичное новообразование в течение 30 лет после лечения более чем в 13 раз выше, чем у населения в целом. Не все это увеличение можно отнести к химиотерапии.
Некоторые виды химиотерапии гонадотоксичны и могут вызвать бесплодие. Химиия с высоким риском включает прокарбазин и другие алкилирующие препараты, такие как циклофосфамид, ифосфамид, бусульфан, мелфалан, хлорамбуцил и хлорметин. Лекарства со средним риском включают доксорубицин и аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин. С другой стороны, терапии с низким риском гонадотоксичности включают производные растений, такие как винкристин и винбластин, антибиотики, такие как блеомицин и дактиномицин, и антиметаболиты, такие как метотрексат, меркаптопурин и 5-фторурацил.
Женщина. бесплодие, вызванное химиотерапией, оказывается вторичным по отношению к преждевременной недостаточности яичников из-за потери примордиальных фолликулов. Эта потеря не обязательно является прямым эффектом химиотерапевтических агентов, но может быть связана с повышенной скоростью инициации роста для замещения поврежденных развивающихся фолликулов.
Люди могут выбирать между несколькими методами сохранения фертильности до химиотерапии, включая криоконсервацию спермы, ткани яичников, ооцитов или эмбрионов. Поскольку более половины больных раком - пожилые люди, этот побочный эффект актуален только для небольшой части пациентов. Исследование, проведенное во Франции между 1999 и 2011 годами, показало, что замораживание эмбрионов перед введением гонадотоксических агентов женщинам вызывало отсрочку лечения в 34% случаев и рождение живого ребенка в 27% выживших случаев, которые хотели забеременеть, с время наблюдения варьируется от 1 до 13 лет.
Потенциальные защитные или ослабляющие агенты включают аналоги GnRH, где несколько исследований показали защитный эффект in vivo у люди, но некоторые исследования не показывают такого эффекта. Сфингозин-1-фосфат (S1P) продемонстрировал аналогичный эффект, но его механизм ингибирования пути апоптоза сфингомиелина может также мешать апоптозному действию химиотерапевтических препаратов.
В химиотерапии в качестве режима кондиционирования при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток исследование людей, подвергнутых лечению тяжелой апластической анемией только циклофосфамидом, привело к тому, что восстановление яичников произошло у всех женщин моложе чем 26 лет на момент трансплантации, но только у пяти из 16 женщин старше 26 лет.
Химиотерапия тератогенная во время беременности, особенно в течение первого триместра, поскольку аборт обычно рекомендуется, если беременность в этот период обнаруживается во время химиотерапии. Воздействие во втором и третьем триместрах обычно не увеличивает тератогенный риск и побочные эффекты для когнитивного развития, но может повышать риск различных осложнений беременности и миелосупрессии плода.
У мужчин. У их детей, зачатых после терапии, не наблюдается увеличения генетических дефектов или врожденных пороков развития, ранее проходивших химиотерапию или лучевую терапию. Использование вспомогательных репродуктивных технологий и методов микроманипуляции может увеличить этот риск. У женщин, ранее перенесших химиотерапию, вероятность выкидыша и врожденных пороков развития не увеличивается при последующих зачатиях. Однако, когда экстракорпоральное оплодотворение и криоконсервация эмбриона практикуется между или вскоре после лечения, существуют возможные генетические риски для растущих ооцитов, и поэтому рекомендуется проводить скрининг младенцев.
От 30 до 40 процентов людей, проходящих химиотерапию, вызванная химиотерапией периферическая невропатия (CIPN), прогрессирующее, стойкое и часто необратимое состояние, вызывающее боль, покалывание, онемение и чувствительность к холоду, начиная с кистей и стоп, а иногда переходя в руки и ноги. Химиотерапевтические препараты, связанные с CIPN, включают талидомид, эпотилоны, алкалоиды барвинка, таксаны, ингибиторы протеасом и препараты на основе платины. Возникнет ли CIPN и в какой степени зависит от выбора препарата, продолжительности использования, общего количества потребляемого и наличия у человека периферической невропатии. Хотя симптомы в основном сенсорные, в некоторых случаях поражаются двигательные нервы и вегетативная нервная система. CIPN часто следует за первой дозой химиотерапии и усиливается по мере продолжения лечения, но это прогрессирование обычно стабилизируется по завершении лечения. Исключение составляют препараты на основе платины; с этими препаратами ощущение может ухудшаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения. Некоторые CIPN кажутся необратимыми. Боль часто можно купировать с помощью лекарств или другого лечения, но онемение обычно не поддается лечению.
Некоторые люди, получающие химиотерапию, сообщают об усталости или неспецифических нейрокогнитивных проблемах, таких как неспособность сосредотачиваться; это иногда называют когнитивным нарушением после химиотерапии, которое в популярных и социальных сетях называют «химиотерапией».
При особенно больших опухолях и раковых опухолях при высоком уровне лейкоцитов, таких как лимфомы, тератомы и некоторые лейкемии, у некоторых людей развивается синдром лизиса опухоли. Быстрое разрушение раковых клеток вызывает высвобождение химических веществ изнутри клеток. После этого в крови обнаруживаются высокие уровни мочевой кислоты, калия и фосфата. Высокий уровень фосфата вызывает вторичный гипопаратиреоз, что приводит к низкому уровню кальция в крови. Это вызывает повреждение почек, а высокий уровень калия может вызвать сердечную аритмию. Хотя профилактика доступна и часто начинается у людей с большими опухолями, это опасный побочный эффект, который может привести к смерти, если его не лечить.
Кардиотоксичность (повреждение сердца) особенно заметно при использовании антрациклинов препаратов (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин и липосомальный доксорубицин ). Причина этого, скорее всего, связана с образованием свободных радикалов в клетке и последующим повреждением ДНК. Другие химиотерапевтические агенты, которые вызывают кардиотоксичность, но с меньшей частотой, - это циклофосфамид, доцетаксел и клофарабин.
Гепатотоксичность (повреждение печени), которые могут быть вызваны многими цитотоксические препараты. Восприимчивость человека к повреждению печени может быть изменена другими факторами, такими как сам рак, вирусный гепатит, иммуносупрессия и недостаточность питания. Повреждение печени может включать повреждение клеток печени, синусоидальный синдром печени (закупорка вен в печени), холестаз (когда желчь не поступает из печени в кишечник) и фиброз печени.
Нефротоксичность (повреждение почек) может быть вызвано синдромом лизиса опухоли, а также из-за прямых эффектов выведения лекарственного средства почками. Различные препараты будут влиять на разные части почек, и токсичность может быть бессимптомной (обнаруживается только при анализе крови или мочи) или может вызывать острое повреждение почек.
Ототоксичность (повреждение внутреннее ухо) - частый побочный эффект препаратов на основе платины, который может вызывать такие симптомы, как головокружение и вертиго. Было обнаружено, что дети, получавшие аналоги платины, подвержены риску развития потери слуха.
Менее распространенные побочные эффекты включают покраснение кожи (эритема ), сухая кожа, поврежденные ногти, сухость во рту (ксеростомия ), задержка воды и сексуальная импотенция. Некоторые лекарства могут вызывать аллергические или псевдоаллергические реакции.
Конкретные химиотерапевтические агенты связаны со специфической токсичностью органов, включая сердечно-сосудистые заболевания (например, доксорубицин ), интерстициальное заболевание легких (например, блеомицин ) и иногда вторичное новообразование (например, терапия MOPP при болезни Ходжкина).
Синдром ладони-стопы - еще один побочный эффект цитотоксической химиотерапии.
Проблемы с питанием также часто наблюдаются у онкологических больных при постановке диагноза и после химиотерапевтического лечения. Исследования показывают, что у детей и молодых людей, проходящих курс лечения рака, парентеральное питание может помочь в этом, что приведет к увеличению веса и увеличению потребления калорий и белка по сравнению с энтеральным питанием.
Химиотерапия не всегда работает, и даже если она полезна, она не может полностью уничтожить рак. Люди часто не понимают его ограничений. В одном исследовании людей, у которых впервые был диагностирован неизлечимый рак стадии 4, более двух третей людей с раком легких и более четырех пятых людей с колоректальным раком все еще считали, что химиотерапия вероятна. чтобы вылечить их рак.
гематоэнцефалический барьер представляет собой препятствие для доставки химиотерапии в мозг. Это потому, что в мозгу есть обширная система защиты от вредных химических веществ. Транспортеры лекарств могут перекачивать лекарства из мозга и клеток кровеносных сосудов головного мозга в спинномозговую жидкость и в кровоток. Эти переносчики выкачивают большинство химиотерапевтических препаратов, что снижает их эффективность при лечении опухолей головного мозга. Только небольшие липофильные алкилирующие агенты, такие как ломустин или темозоломид, способны преодолевать этот гематоэнцефалический барьер.
Кровеносные сосуды в опухолях сильно отличаются от тех, которые наблюдаются в нормальных тканях. По мере роста опухоли наиболее удаленные от кровеносных сосудов опухолевые клетки становятся с низким содержанием кислорода (гипоксическим ). Чтобы противодействовать этому, они затем сигнализируют о росте новых кровеносных сосудов. Новообразованная сосудистая сеть опухоли плохо сформирована и не обеспечивает адекватное кровоснабжение всех областей опухоли. Это приводит к проблемам с доставкой лекарств, потому что многие лекарства будут доставляться в опухоль по системе кровообращения .
Устойчивость является основной причиной неэффективности лечения химиотерапевтическими препаратами. Существует несколько возможных причин резистентности при раке, одна из которых - наличие небольших насосов на поверхности раковых клеток, которые активно перемещают химиотерапию изнутри клетки наружу. Раковые клетки продуцируют большие количества этих насосов, известных как p-гликопротеин, чтобы защитить себя от химиотерапевтических препаратов. В настоящее время продолжаются исследования р-гликопротеина и других подобных насосов для оттока при химиотерапии. Лекарства, подавляющие функцию р-гликопротеина, проходят исследования, но из-за токсичности и взаимодействия с противораковыми препаратами их разработка была затруднена. Другой механизм устойчивости - это амплификация гена, процесс, при котором множественные копии гена продуцируются раковыми клетками. Это преодолевает действие лекарств, снижающих экспрессию генов, участвующих в репликации. При большем количестве копий гена лекарство не может предотвратить полную экспрессию гена, и, следовательно, клетка может восстановить свою пролиферативную способность. Раковые клетки также могут вызывать дефекты клеточных путей апоптоза (запрограммированная гибель клеток). Поскольку большинство химиотерапевтических препаратов убивают раковые клетки таким образом, дефектный апоптоз позволяет выживать этим клеткам, делая их устойчивыми. Многие химиотерапевтические препараты также вызывают повреждение ДНК, которое может быть восстановлено с помощью ферментов в клетке, которые осуществляют восстановление ДНК. Активация этих генов может преодолеть повреждение ДНК и предотвратить индукцию апоптоза. Могут происходить мутации в генах, которые продуцируют белки-мишени для лекарств, такие как тубулин, которые препятствуют связыванию лекарств с белком, что приводит к устойчивости к этим типам лекарств. Лекарства, используемые в химиотерапии, могут вызывать клеточный стресс, который может убить раковые клетки; однако при определенных условиях стресс клеток может вызвать изменения в экспрессии генов, которые обеспечивают устойчивость к нескольким типам лекарств. Считается, что при раке легкого фактор транскрипции NFκB играет роль в устойчивости к химиотерапии через воспалительные пути.
Таргетная терапия - это относительно новый класс противоопухолевых препаратов, позволяющий преодолеть многие проблемы, возникающие при использовании цитотоксических средств. Они делятся на две группы: низкомолекулярные и антитела. Сильная токсичность, наблюдаемая при использовании цитотоксических средств, связана с недостаточной клеточной специфичностью препаратов. Они убьют любую быстро делящуюся клетку, опухоль или нормальную. Таргетная терапия предназначена для воздействия на клеточные белки или процессы, которые используются раковыми клетками. Это позволяет получить высокую дозу для раковых тканей и относительно низкую дозу для других тканей. Хотя побочные эффекты часто менее серьезны, чем наблюдаемые при цитотоксических химиотерапевтических средствах, могут возникать опасные для жизни эффекты. Первоначально предполагалось, что таргетная терапия будет исключительно селективной в отношении одного белка. Теперь ясно, что лекарство может связывать целый ряд целевых белков. Примером мишени для таргетной терапии является белок BCR-ABL1, продуцируемый филадельфийской хромосомой, генетическим поражением, обычно обнаруживаемым при хроническом миелогенном лейкозе и у некоторых пациентов с острым лимфобластным лейкозом.. Этот слитый белок обладает ферментативной активностью, которая может подавляться иматинибом, лекарственным средством с небольшой молекулой.
Четыре фазы клеточного цикла. G1 - начальная фаза роста. S - фаза, в которой синтезируется ДНК. G2 - вторая фаза роста при подготовке к делению клеток. М - митоз; где клетка делится с образованием двух дочерних клеток, которые продолжают клеточный цикл. Рак - это неконтролируемый рост клеток в сочетании с злокачественным поведением: инвазией и метастаз (среди прочего). Это вызвано взаимодействием между генетической восприимчивостью и факторами окружающей среды. Эти факторы приводят к накоплению генетических мутаций в онкогенах (генах, контролирующих скорость роста клеток) и генах-супрессорах опухолей (генах, которые помогают предотвратить рак), который придает раковым клеткам их злокачественные характеристики, такие как неконтролируемый рост.
В широком смысле большинство химиотерапевтических препаратов действуют, эффективно ослабляя митоз (деление клеток ). нацелены на быстро делящиеся клетки. Поскольку эти препараты вызывают повреждение клеток, их называют цитотоксическими. Они предотвращают митоз с помощью различных механизмов, включая повреждение ДНК и ингибирование клеточного аппарата, участвующего в делении клеток. Одна из теорий, объясняющих, почему эти препараты убивают раковые клетки, заключается в том, что они вызывают запрограммированную форму гибели клеток, известную как апоптоз.
Поскольку химиотерапия влияет на деление клеток, опухоли с высокой скоростью роста (например, острый миелогенный лейкоз и агрессивные лимфомы, включая болезнь Ходжкина ), более чувствительны к химиотерапии, поскольку большая часть клеток-мишеней подвергается делению клеток в любое время. Злокачественные новообразования с более медленными темпами роста, такие как лимфомы, обычно гораздо более скромно реагируют на химиотерапию. Гетерогенные опухоли также могут проявлять различную чувствительность к химиотерапевтическим агентам в зависимости от субклональных популяций внутри опухоли.
Клетки иммунной системы также вносят решающий вклад в противоопухолевые эффекты химиотерапии. Например, химиотерапевтические препараты оксалиплатин и циклофосфамид могут вызывать гибель опухолевых клеток способом, который определяется иммунной системой (так называемая смерть иммуногенных клеток ), который мобилизует иммунные клетки с противоопухолевыми функциями. Химиотерапевтические препараты, вызывающие гибель иммуногенных опухолевых клеток рака, могут сделать невосприимчивые опухоли чувствительными к иммунной контрольной точке терапии.
Некоторые химиотерапевтические препараты используются при других заболеваниях, кроме рака, например, при аутоиммунных заболеваниях и доброкачественной дискразии плазматических клеток. В некоторых случаях они часто используются в более низких дозах, что означает, что побочные эффекты сводятся к минимуму, в то время как в других случаях используются дозы, аналогичные тем, которые используются для лечения рака. Метотрексат используется для лечения ревматоидного артрита (RA), псориаза, анкилозирующего спондилита и рассеянного склероза. Считается, что противовоспалительный ответ, наблюдаемый при РА, связан с увеличением аденозина, который вызывает иммуносупрессию ; эффекты на иммуно-регуляторные пути фермента циклооксигеназы -2; снижение провоспалительных цитокинов ; и антипролиферативные свойства. Хотя метотрексат используется как для лечения рассеянного склероза, так и для лечения анкилозирующего спондилита, его эффективность при этих заболеваниях все еще не определена. Циклофосфамид иногда используется для лечения волчаночного нефрита, распространенного симптома системная красная волчанка. Дексаметазон вместе с бортезомибом или мелфаланом обычно используется в качестве лечения AL амилоидоза. В последнее время бортезомид в сочетании с циклофосфамидом и дексаметазоном также показал себя многообещающим в качестве средства лечения амилоидоза AL. Другие препараты, применяемые для лечения миеломы, такие как леналидомид, показали себя многообещающими при лечении амилоидоза AL.
Химиотерапевтические препараты также используются в режимах кондиционирования ранее в трансплантат костного мозга (трансплантат гемопоэтических стволовых клеток ). Режимы кондиционирования используются для подавления иммунной системы реципиента, чтобы позволить трансплантату прижиться. Циклофосфамид является распространенным цитотоксическим лекарственным средством, используемым таким образом, и часто используется в сочетании с облучением всего тела. Химиотерапевтические препараты могут использоваться в высоких дозах для окончательного удаления клеток костного мозга реципиента (миелоаблативное кондиционирование) или в более низких дозах, которые предотвратят необратимую потерю костного мозга (немиелоаблативное кондиционирование и кондиционирование с пониженной интенсивностью). При использовании в условиях, не связанных с раком, лечение по-прежнему называется «химиотерапией» и часто проводится в тех же лечебных центрах, что и для людей, больных раком.
В 1970-х годах противоопухолевые (химиотерапевтические) препараты были определены как опасные, и Американское общество фармацевтов систем здравоохранения (ASHP) приняло с тех пор ввела понятие опасных наркотиков после публикации рекомендации в 1983 году относительно обращения с опасными лекарствами. Адаптация федеральных правил произошла, когда Управление по безопасности и гигиене труда США (OSHA) впервые выпустило свои руководящие принципы в 1986 году, а затем обновило их в 1996, 1999 и, совсем недавно, в 2006 году.
Национальный институт охраны труда (NIOSH) с тех пор проводит оценку этих препаратов на рабочем месте. Воздействие противоопухолевых препаратов на рабочем месте связано с множественными последствиями для здоровья, включая бесплодие и возможные канцерогенные эффекты. В отчете NIOSH сообщается о нескольких случаях, например, когда у фармацевта-женщины была диагностирована папиллярная переходно-клеточная карцинома. За двенадцать лет до того, как у фармацевта было диагностировано это заболевание, она проработала 20 месяцев в больнице, где она отвечала за приготовление нескольких противоопухолевых препаратов. У фармацевта не было другого фактора риска развития рака, и поэтому ее рак был связан с воздействием противоопухолевых препаратов, хотя причинно-следственная связь в литературе не установлена. Другой случай произошел, когда считается, что неисправность в шкафах биобезопасности привела к тому, что медперсонал подвергся воздействию противоопухолевых препаратов. Исследования показали наличие генотоксических биомаркеров через два и девять месяцев после этого воздействия.
Противоопухолевые препараты обычно вводятся внутривенно, внутримышечно. интратекальное или подкожное введение. В большинстве случаев, прежде чем лекарство будет введено пациенту, его необходимо подготовить и обработать несколькими работниками. Любой работник, который занимается обработкой, приготовлением или введением лекарств или очищает предметы, которые контактировали с противоопухолевыми препаратами, потенциально подвергается воздействию опасных лекарств. Медицинские работники подвергаются воздействию лекарств в различных обстоятельствах, например, когда фармацевты и фармацевты готовят и используют противоопухолевые препараты, а также когда медсестры и врачи назначают лекарства пациентам. Кроме того, те, кто отвечает за утилизацию противоопухолевых препаратов в медицинских учреждениях, также подвержены риску заражения.
Воздействие на кожу считается основным путем воздействия из-за того, что значительные количества противоопухолевых средств содержат были обнаружены в перчатках, которые носили медицинские работники, которые готовят, обрабатывают и вводят агенты. Другой заслуживающий внимания путь воздействия - вдыхание паров наркотиков. В многочисленных исследованиях изучали ингаляцию как путь воздействия, и, хотя отбор проб воздуха не показал опасных уровней, это все еще потенциальный путь воздействия. Попадание внутрь через рот - это путь воздействия, который менее вероятен по сравнению с другими из-за обязательных гигиенических стандартов в медицинских учреждениях. Тем не менее, это все еще потенциальный путь, особенно на рабочем месте, за пределами медицинского учреждения. Можно также подвергнуться воздействию этих опасных препаратов при инъекции иглой. Исследования, проведенные в этой области, установили, что профессиональное воздействие происходит путем изучения доказательств в нескольких образцах мочи медицинских работников.
Опасные лекарственные препараты подвергают медицинских работников серьезному риску для здоровья. Многие исследования показывают, что противоопухолевые препараты могут иметь множество побочных эффектов на репродуктивную систему, например потерю плода, врожденные пороки развития и бесплодие. Медицинские работники, которые во многих случаях подвергаются воздействию противоопухолевых препаратов, имеют неблагоприятные репродуктивные последствия, такие как самопроизвольные аборты, мертворождение и врожденные пороки развития. Более того, исследования показали, что воздействие этих препаратов приводит к нарушению менструального цикла. Противоопухолевые препараты также могут повышать риск нарушения обучаемости среди детей медицинских работников, которые подвергаются воздействию этих опасных веществ.
Кроме того, эти препараты обладают канцерогенным действием. За последние пять десятилетий многочисленные исследования показали канцерогенные эффекты воздействия противоопухолевых препаратов. Точно так же были проведены исследования, в которых алкилирующие агенты связывали с развитием лейкемии у людей. Исследования показали повышенный риск рака груди, немеланомного рака кожи и рака прямой кишки среди медсестер, которые принимают эти препараты. Другие исследования показали, что существует потенциальный генотоксический эффект противоопухолевых препаратов для работников в медицинских учреждениях.
По состоянию на 2018 г. не было пределов профессионального воздействия для противоопухолевых препаратов, т.е. OSHA или Американская конференция государственных промышленных гигиенистов (ACGIH) не установили руководящие принципы безопасности на рабочем месте.
NIOSH рекомендует использовать вентилируемый шкаф, который разработан для уменьшения воздействия на рабочих. Кроме того, он рекомендует обучить весь персонал, пользоваться шкафами, провести первоначальную оценку техники программы безопасности, а также носить защитные перчатки и халаты при открытии упаковки лекарств, работе с флаконами или маркировке. При ношении средств индивидуальной защиты следует перед использованием проверять перчатки на предмет физических дефектов и всегда носить двойные перчатки и защитные халаты. Медицинские работники также обязаны мыть руки водой с мылом до и после работы с противоопухолевыми препаратами, менять перчатки каждые 30 минут или при проколе и сразу же выбрасывать их в контейнер для химиотерапевтических отходов.
Использованные халаты должны быть одноразовые халаты из полипропилена с полиэтиленовым покрытием. При ношении платьев люди должны следить за тем, чтобы они были закрытыми и имели длинные рукава. По окончании приготовления конечный продукт следует полностью запечатать в полиэтиленовый пакет.
Медицинский работник также должен протереть все контейнеры для отходов внутри вентилируемого шкафа, прежде чем вынимать их из шкафа. Наконец, рабочие должны снять всю защитную одежду и положить ее в мешок для утилизации в вентилируемом шкафу.
Лекарства следуетвводить только с использованием защитных медицинских устройств, таких как списки игл и закрытые иглы. системы и методы, такие как заливка трубки для внутривенного вливания персоналом аптеки внутри вентилируемого шкафа. Работники всегда должны носить средства индивидуальной защиты, такие как двойные перчатки, очки и защитные халаты, при открытии внешнего пакета и сборке системы доставки для доставки лекарства пациенту, а также при утилизации всего материала, использованного при введении лекарств.
Больничные работники никогда не должны извлекать трубки из пакета для внутривенных вливаний, в которых находится противоопухолевый препарат, и при подключении трубки от системы они должны убедиться, что трубки были тщательно промыты. После извлечения пакета для внутривенного вливания рабочие должны поместить его вместе с другими предметами одноразового использования непосредственно в желтый контейнер для химиотерапевтических отходов с закрытой крышкой. Защитное снаряжение следует снять и выбросить в одноразовый контейнер для химиотерапевтических отходов. После этого дважды следует упаковать отходы химиотерапии до или после снятия внутренних перчаток. Кроме того, перед тем, как покинуть место приема лекарств, необходимо всегда мыть руки с мылом.
Все сотрудники, работа которых в медицинских учреждениях подвергает их воздействию рисков, должны пройти обучение. Обучение должно быть в фармацевтике, горничных, помощниках и всех лиц, участвующих в транспортировке и хранении противоопухолевых препаратов. Эти люди получают информацию и пройти обучение, чтобы информировать их об опасностях, связанных с наркотиками, присутствующими в сфере их работы. Они должны быть проинформированы и обучены действиям и процедурам на своих рабочих участках, где они могут столкнуться с опасностями, различным методам, используемым для обнаружения присутствия опасных наркотиков и того, как эти опасности высвобождаются, а также физическим опасностям и опасности для здоровья от наркотиков, включая их репродуктивную функцию. и потенциал канцерогенной опасности. Кроме того, они должны быть проинформированы и обучены мерам, которые они должны предпринять, чтобы избежать этих опасностей и защитить себя от них. Эта информация должна быть предоставлена, когда медицинские работники контактируют с лекарствами, то есть выполняют начальное задание в рабочей зоне с опасными лекарствами. Более того, обучение также должно проводиться при возникновении новых опасностей, а также при появлении новых лекарств, процедур или оборудования.
При выполнении уборки и дезинфекции рабочей зоны, где используются противоопухолевые препараты, необходимо обеспечить достаточную вентиляцию, чтобы предотвратить накопление концентраций лекарств в воздухе. При очистке рабочей поверхности работники больницы должны использовать дезактивирующие и чистящие средства до и после каждого действия, а также в конце своей смены. При чистке всегда следует использовать двойные защитные перчатки и одноразовые халаты. После того, как сотрудники закончат уборку, они должны утилизировать предметы, использованные в работе, в желтом контейнере для химиотерапевтических отходов, не снимая защитных перчаток. После снятия перчаток следует тщательно вымыть руки водой с мылом. Все, что соприкасается с противоопухолевыми препаратами или имеет следы от них, например иглы, пустые флаконы, шприцы, халаты и перчатки, следует поместить в контейнер для химиотерапевтических отходов.
Необходимо наличие письменной политики на случай разлива противоопухолевых препаратов. Политика должна учитывать возможность разливов различных размеров, а также процедуры и средства индивидуальной защиты, необходимые для каждого размера. Обученный работник должен справиться с большим разливом и всегда утилизировать все материалы для очистки в контейнере для химических отходов в соответствии с правилами EPA, а не в желтый контейнер для химиотерапевтических отходов.
A программа медицинского наблюдения должно быть установлено. В случае контакта специалисты по гигиене труда должны запросить подробную историю болезни и провести тщательный медицинский осмотр. Они должны проверить мочу потенциально облученного работника с помощью тест-полоски мочи или микроскопического исследования, в основном для поиска крови, поскольку известно, что некоторые противоопухолевые препараты вызывают повреждение мочевого пузыря.
Мутагенность мочи маркер воздействия противоопухолевых препаратов, который впервые был использован Falck и его коллегами в 1979 году и использует тесты на бактериальную мутагенность. Помимо того, что тест является неспецифическим, на него могут влиять посторонние факторы, такие как потребление пищи и курение, и поэтому его используют экономно. Однако испытание сыграло значительную роль в замене боксов с горизонтальным потоком на боксы биологической безопасности с вертикальным потоком во время приготовления противоопухолевых препаратов, поскольку первые подвергали медицинских работников воздействию высоких доз лекарств. Это изменило обращение с лекарствами и эффективно снизило воздействие противоопухолевых препаратов на рабочих.
Биомаркеры воздействия противоопухолевых препаратов обычно включают мочевой платину, метотрексат, мочевой циклофосфамид и ифосфамид и метаболит 5-фторурацила с мочой. В дополнение к этому существуют другие препараты, которые используются для измерения содержания наркотиков непосредственно в моче, хотя они используются редко. Измерение этих лекарств непосредственно в моче является признаком высокого уровня воздействия и того, что поглощение лекарств происходит либо через ингаляцию, либо через кожу.
Существует множество список противоопухолевых средств. Используется несколько способов разделения лекарств, используемых от различных схем ассистирования.
Сидни Фарбер считается от современной химиотерапии. Первое применение низкомолекулярные препараты для лечения рака появились в начале 20-го века, хотя эффективные химические вещества, использованные впервые, изначально не были предназначены для этой цели. Горчичный газ использовался в качестве боевого отравляющего вещества во время Первой мировой войны и оказался мощным подавителем кроветворения (производство крови). Аналогичное семейство соединений, известное как азотные иприты, было изучено во время Второй мировой войны в Йельской медицинской школе. Было высказано предположение, что агент, повреждающий быстрорастущие лейкоциты, может иметь аналогичный эффект на рак. Поэтому в декабре 1942 года нескольким людям с прогрессирующими лимфомами (рак лимфатической системы и лимфатических узлов) вводили лекарство через вену, не путем вдыхания раздражающего газа. Их улучшение, хотя и временное, было замечательным. Одновременно во время военной операции во время Второй мировой войны, после налета немецкой авиации на итальянскую гавань Бари, несколько сотен человек случайно подверглись воздействию горчичного газа, который туда перевозили. союзными войсками, чтобы подготовиться к возможному возмездию в случае применения Германией химического оружия. Позже морнилось, что у выживших очень низкий уровень лейкоцитов. После окончания Второй мировой войны и рассекречивания отчетов, опыты совпали и побудили исследователей искать другие вещества, которые могли бы иметь аналогичные эффекты против рака. Первым химиотерапевтическим препаратом, разработанным на основе этого направления исследований, был мустин. С тех пор было разработано много других лекарств для лечения рака, и разработка лекарств превратилась в многомиллиардную индустрию, принципы и ограничения химиотерапии, открытые ранними исследователями, все еще применяются.
Слово химиотерапия без модификатора обычно относится к лечению рака, но его историческое значение было шире. Этот термин был придуман в начале 1900-х годов Полом Эрлихом для обозначения любого использования любого химического вещества для лечения любого заболевания (химиотерапия - + -терапия ), например использование антибиотиков (антибактериальная химиотерапия). Эрлих не верил в то, что будут найдены эффективные химиотерапевтические препараты для лечения рака. Первым современным химиотерапевтическим средством был арсфенамин, соединение мышьяка, обнаруженное в 1907 году и использовавшееся для лечения сифилиса. Позже за ним последовали сульфаниламиды (сульфамидные препараты) и пенициллин. В сегодняшнем употреблении, смысл «любое лечение болезни лекарствами» часто выражается словом фармакотерапия.
10 лучших -продажа (по выручке) противоопухолевых препаратов в 2013 г.:
| № | Мировые продажи в 2013 г. | ИНН | Торговые наименования | Держатель торговой лицензии | Показания |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 7,78 млрд долларов | Ритуксимаб | Ритуксан, Мабтера | Рош, Фармстандарт | неходжкинская лимфома, ХЛЛ |
| 2 | 6,75 млрд | Бевацизумаб | Авастин | Рош | Колоректальный рак, рак легких, яичников и мозга |
| 3 | 6,56 млрд долларов | Трастузумаб | Герцептин | Рош | Грудь, рак пищевода и желудка |
| 4 | 4,69 миллиарда долларов | Иматиниб | Гливек | Новартис | Лейкемия, рак желудочно-кишечного тракта |
| 5 | 1,09 миллиарда долларов | Леналидомид | Ревлимид | Celgene, Pharmstandard | Множественная миелома, лимфома из мантийных клеток |
| 6 | 2,7 миллиарда долларов | Пеметрексед | Алимта | Эли Лилли | Рак легкого |
| 7 | 2,6 миллиарда долларов | Бортезомиб | Велкейд | Johnson Johnson, Takeda, Pharmstandard | Множественная миелома |
| 8 | 1,87 миллиарда д олларов | Цетуксимаб | Эрбитукс | Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb | Рак толстой кишки, головы и шеи |
| 9 | 1,73 миллиарда долларов | Леупрорелин | Лупрон, Элигард | AbbVie и Takeda; Санофи и Астеллас Фарма | Рак простаты и яичников |
| 10 | 1,7 миллиарда долларов | Абиратерон | Зитига | Johnson Johnson | Рак простаты |
Микрофотография с помощью сканирующего электронного микроскопа мезопористого диоксида кремния ; тип наночастицы, используемые для доставки химиотерапевтических препаратов. Специально направленные средства доставки на повышение эффективных уровней химиотерапии для опухолевых клеток при одновременном снижении эффективных уровней для других клеток. Это должно к увеличению количества опухоли или снижению токсичности, либо к другому.
Конъюгаты антитело-лекарство (ADC) содержат антитело, лекарственное средство и линкер между собой. Антитело будет нацелено на экспрессируемый белок в опухолевых клетках (известный как опухолевый антиген ) или на клетки, которые опухоль могут использовать, такие как эндотелиальные клетки кровеносных сосудов . Они связываются с опухолевым антигеном и интернализуются, где линкер высвобождает лекарство в клетку. Эти специально нацеленные средства доставки различаются по стабильности, селективности и выбору мишени, но по сути, все они специально нацеленные средства доставки эффективны. Снижение системной токсичности означает, что они нести новые химиотерапевтические агенты, которые были бы слишком токсичны для доставки с помощью систем подходов.
Первый одобренный препарат этого типа. Тип был гемтузумаб озогамицин (Mylotarg), выпущенный Wyeth (теперь Pfizer ). Препарат был одобрен для лечения острого миелоидного лейкоза, но в настоящее время снят с продажи, как в дальнейших клинических испытаниях препарат не соответствовал целевым показателям эффективности. Два других препарата, трастузумаб эмтанзин и брентуксимаб ведотин, оба проходят поздние клинические испытания, и последний получил ускоренное одобрение для лечения рефрактерной Лимфома Ходжкина иная анапластическая крупноклеточная лимфома.
Наночастицы - это частицы размером 1–1000 (нм), которые могут использоваться для селективности опухоли и доставки лекарств с низкой скоростью растворимостью. На наночастицы можно нацеливаться пассивно или активно. Пассивное нацеливание использует разницу между кровеносными сосудами, опухоли и нормальными кровеносными сосудами. Кровеносные сосуды в опухолях «протекают», потому что в них есть зазоры от 200 до 2000 нм, которые позволяют наночастицам проникать в опухоль. В активном нацеливании используются биологические молекулы (антитела, белки, ДНК и лиганды рецептора ) для преимущественного нацеливания наночастиц на опухолевые клетки. Существует много типов систем доставки, наночастиц, таких как диоксид кремния, полимеры, липосомы и магнитные частицы. Наночастицы, изготовленные из магнитного материала, также можно использовать для концентрирования с помощью агентов на участках опухоли с внешнего магнитного поля. Они появились в качестве полезного носителя в магнитной доставке лекарств для плохо растворимых агентов, как паклитаксел.
Электрохимиотерапия - это комбинированное лечение, при котором такие инъекция химиотерапевтического препарата с последующим приложением высоковольтных электрических импульсов локально к опухоли. Лечение позволяет химиотерапевтическим препаратам, которые иначе не могут или почти не проходят через мембрану клетки (например, блеомицин и цисплатин), проникают в раковые клетки. Таким образом достигается большая эффективность противоопухолевого лечения.
Клиническая электрохимиотерапия успешно применяется для лечения кожных и подкожных опухолей независимо от их гистологического происхождения. Этот метод отмечен как безопасный, простой и высокоэффективный во всех отчетах о клиническом применении электрохимиотерапии. В соответствии с проектом ESOPE (Европейские стандартные операционные процедуры электрохимиотерапии) были подготовлены Стандартные операционные процедуры (СОП) для электрохимиотерапии, основанные на опыте ведущих европейских онкологических центров по электрохимиотерапии. Недавно были разработаны новые методы электрохимиотерапии для лечения внутренних опухолей с использованием хирургических процедур, эндоскопических методов или чрескожных доступов для получения доступа к области лечения.
Гипертермическая терапия - это тепловая обработка для рака, который может быть мощным инструментом при использовании с химиотерапией (термохимиотерапией) или лучевой терапией для борьбы с различными видами рака. Тепло можно приложить локально к месту опухоли, что расширит кровеносные сосуды опухоли, позволяя большему количеству химиотерапевтических препаратов попасть в опухоль. Кроме того, мембрана опухолевой клетки станет более пористой, что позволит большему количеству химиотерапевтических лекарств проникнуть в опухолевую клетку.
Было также показано, что гипертермия помогает предотвратить или обратить вспять «химиорезистентность». Устойчивость к химиотерапии иногда развивается со временем, поскольку опухоли адаптируются и проходят через токсичность химиопрепаратов. «Преодоление химиорезистентности широко изучалось в прошлом, особенно с использованием CDDP-устойчивых клеток. Что потенциально потенциальной выгоды от того, что лекарственно-устойчивые клетки могут быть задействованы для успешной комбинации химиотерапии с гипертермией, было важно показать, что химиорезистентность против нескольких противоопухолевых препаратов (например, митомицин С, антрациклины, BCNU, мелфалан), включая CDDP, можно было бы обратить, по крайней мере, частично, путем добавления тепла.
Химиотерапия используется в ветеринарии аналогично тому, как он используется в медицине.
