Войти
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название IUPAC 1-метил-4-фенилпиридин-1-иум | |
| Другие имена Циперкват; 1-метил-4-фенилпиридиний; N- Метил-4-фенилпиридин | |
| Идентификаторы | |
| Количество CAS | |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| ChemSpider | |
| Номер ЕС | |
| IUPHAR / BPS | |
| MeSH | 1-метил-4-фенилпиридиния |
| PubChem CID | |
| UNII | |
| Панель управления CompTox ( EPA) | |
ИнЧИ
| |
Улыбки
| |
| Характеристики | |
| Химическая формула | C 12 H 12 N + |
| Молярная масса | 170,25 г / моль |
| Появление | От белого до бежевого порошка |
| Растворимость в воде | 10 мг / мл |
| Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 N проверить ( что есть ?)  Y N | |
| Ссылки на инфобоксы | |
MPP + ( 1-метил-4-фенилпиридин) представляет собой положительно заряженную органическую молекулу с химической формулой C 12 H 12 N +. Это нейротоксин, который препятствует окислительному фосфорилированию в митохондриях, ингибируя комплекс I, что приводит к истощению АТФ и, в конечном итоге, гибели клеток.
MPP + возникает в организме как токсичный метаболит близкородственного соединения MPTP. МРТР превращается в мозге в MPP + с помощью фермента MAO-B, в конечном счете, вызывая паркинсонизм в приматах, убивая определенный допамин -продуцирующих нейронов в черной субстанции. Способность MPP + вызывать болезнь Паркинсона сделала его важным соединением в исследованиях Паркинсона с тех пор, как это свойство было обнаружено в 1983 году.
Хлорид соль из MPP + нашла применение в 1970 - х годах в качестве гербицида под торговым названием cyperquat. Хотя он больше не используется в качестве гербицида, близкородственный структурный аналог циперквата паракват по- прежнему находит широкое применение, что вызывает некоторые опасения по поводу безопасности.
MPP + был известен по крайней мере с 1920-х годов, и синтез этого соединения был опубликован в немецком химическом журнале в 1923 году. Однако его нейротоксические эффекты были известны гораздо позже, когда в первой статье MPP + был окончательно идентифицирован как вещество. Яд, вызывающий болезнь Паркинсона, был опубликован в 1983 году. Эта статья была посвящена серии отравлений, имевших место в Сан-Хосе, Калифорния, в 1982 году, когда пользователи незаконно синтезированного аналога меперидина обращались в отделения неотложной помощи больниц с симптомами болезни Паркинсона. Поскольку большинство пациентов были молодыми и в остальном здоровыми, а болезнь Паркинсона, как правило, поражает людей в гораздо более старшем возрасте, исследователи в больнице начали тщательно изучать незаконно синтезированные опиаты, которые принимали пациенты. Исследователи обнаружили, что опиаты были заражены MPTP, который является биологическим предшественником нейротоксичного MPP +. MPTP присутствовал в незаконно синтезированном аналоге меперидина в виде примеси, что имело прецедент в 1976 году, когда аспирант-химик синтезировал меперидин и вводил полученный продукт себе. У студента появились симптомы болезни Паркинсона, и было обнаружено, что его синтезированный продукт сильно загрязнен МФТП.
Открытие того, что MPP + может надежно и необратимо вызывать болезнь Паркинсона у млекопитающих, возродило интерес к исследованиям Паркинсона, которые ранее были бездействующими в течение десятилетий. После разоблачения, MPP + и MPTP были распроданы практически во всех химических каталогах, а спустя несколько месяцев снова появились с повышением цен в 100 раз.
Схема реакции лабораторного синтеза MPP +. MPP + можно легко синтезировать в лаборатории, и Чжан и его коллеги опубликовали репрезентативный синтез в 2017 году. Синтез включает реакцию 4-фенилпиридина с метилиодидом в растворителе ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. Инертная атмосфера используется для обеспечения количественного выхода. Продукт образуется в виде йодидной соли, и реакция протекает по пути S N 2. Промышленный синтез MPP + для продажи в качестве гербицида cyperquat используемого хлористого метила в качестве источника метильной группы.
MPP + продуцируется in vivo из предшественника MPTP. Процесс включает два последовательных окисления молекулы моноаминоксидазой B с образованием конечного продукта MPP +. Этот метаболический процесс происходит преимущественно в астроцитах головного мозга.
Метаболизм MPTP в MPP + в астроцитах головного мозга. MPP + проявляет свою токсичность, главным образом, способствуя образованию реактивных свободных радикалов в митохондриях дофаминергических нейронов черной субстанции. MPP + может перекачивать электроны из митохондриальной цепи переноса электронов в комплексе I и восстанавливаться, образуя радикально активные формы кислорода, которые в дальнейшем вызывают общее повреждение клеток. Кроме того, общее ингибирование цепи переноса электронов в конечном итоге приводит к задержке выработки АТФ и, в конечном итоге, к гибели дофаминергических нейронов, что в конечном итоге клинически проявляется как симптомы болезни Паркинсона.
MPP + также проявляет токсичность, подавляя синтез катехоламинов, снижая уровни дофамина и сердечного норадреналина и инактивируя тирозингидроксилазу.
Механизм захвата MPP + важен для его токсичности. MPP +, введенный в кровоток в виде водного раствора, не вызывает симптомов паркинсонизма у испытуемых, поскольку высоко заряженная молекула не может диффундировать через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, MPP + проявляет небольшую токсичность для клеток, отличных от дофаминергических нейронов, что позволяет предположить, что эти нейроны обладают уникальным процессом, с помощью которого они могут поглощать молекулу, поскольку будучи заряженными, MPP + не может легко диффундировать через липидный бислой, из которого состоят клеточные мембраны.
В отличие от MPP +, его общий биологический предшественник MPTP представляет собой жирорастворимую молекулу, которая легко диффундирует через гематоэнцефалический барьер. Однако сам по себе MPTP не является цитотоксичным и должен метаболизироваться до MPP + с помощью MAO-B, чтобы проявлять какие-либо признаки токсичности. Окисление MPTP до MPP + - это процесс, который может катализироваться только MAO-B, а клетки, которые экспрессируют другие формы MAO, не демонстрируют продукции MPP +. Исследования, в которых МАО-В было избирательно ингибировано, показали, что МФТП не оказывает токсического действия, что еще больше подтверждает решающую роль МАО-В в токсичности МРТР и МРР +.
Исследования на крысах и мышах показывают, что различные соединения, включая нобилетин, флавоноид, обнаруженный в цитрусовых, могут спасти дофаминергические нейроны от дегенерации, вызванной лечением MPP +. Однако конкретный механизм защиты остается неизвестным.
MPP + и его предшественник MPTP широко используются в моделях болезни Паркинсона на животных, чтобы необратимо вызвать заболевание. Превосходная селективность и контроль дозы могут быть достигнуты путем инъекции соединения непосредственно в интересующие типы клеток. В большинстве современных исследований в качестве модельной системы используются крысы, и многие исследования направлены на определение соединений, которые могут ослаблять или обращать вспять эффекты MPP +. Обычно изучаемые соединения включают различные ингибиторы МАО и общие антиоксиданты. Хотя некоторые из этих соединений достаточно эффективны для остановки нейротоксических эффектов MPP +, необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить их потенциальную эффективность при лечении клинической болезни Паркинсона.
Открытие того, что MPP + вызывает гибель дофаминергических нейронов и, в конечном итоге, вызывает симптомы болезни Паркинсона, имело решающее значение для установления нехватки дофамина как основного фактора болезни Паркинсона. Леводопа или L-ДОПА стали широко использоваться в качестве лекарства против Паркинсона благодаря результатам, полученным в результате исследований с использованием MPP +. Дальнейшие лекарства проходят испытания для лечения прогрессирования самого заболевания, а также моторных и немоторных симптомов, связанных с болезнью Паркинсона, при этом MPP + все еще широко используется в ранних испытаниях для проверки эффективности.
Паракват, гербицид, структурно похожий на циперкват, до сих пор широко используется в сельском хозяйстве. Молекула изображена здесь как хлоридная соль. МРР +, продается в виде соли хлорида под торговой маркой cyperquat, был кратко использован в 1970 - х годах в качестве гербицида для защиты сельскохозяйственных культур от осока, члена из Cyperus рода растений. MPP + в виде соли имеет гораздо более низкую острую токсичность, чем его предшественник MPTP из-за неспособности первого пройти через гематоэнцефалический барьер и в конечном итоге получить доступ к единственным клеткам, которые позволят ему поглощать, - дофаминергическим нейронам. В то время как циперкват больше не используется в качестве гербицида, ему является близкородственное соединение, называемое паракватом. Учитывая структурное сходство, некоторые высказывают опасения по поводу активного использования параквата в качестве гербицида для тех, кто имеет дело с ним. Однако исследования показали, что паракват гораздо менее нейротоксичен, чем MPP +, поскольку паракват не связывается с комплексом I в митохондриальной цепи переноса электронов, и поэтому его токсические эффекты не могут быть реализованы.
MPP + обычно продается как водорастворимая йодидная соль и представляет собой порошок от белого до бежевого цвета. Конкретные токсикологические данные по этому соединению несколько отсутствуют, но в одном из паспортов безопасности вещества указывается, что LD 50 составляет 29 мг / кг при внутрибрюшинном пути и 22,3 мг / кг при подкожном пути воздействия. Оба значения взяты из системы модели мыши.
MPP +, встречающийся в солевой форме, гораздо менее токсичен при проглатывании, вдыхании и воздействии на кожу, чем его биологический предшественник MPTP, из-за неспособности MPP + преодолевать гематоэнцефалический барьер и свободно диффундировать через клеточные мембраны.
Специфического антидота от отравления MPP + не существует. Клиницисты рекомендуют лечить экспозицию симптоматически.
