MID1

редактировать
MID1
Белок MID1 PDB 2dq5.png
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы MID1, BBBG1, FXY, GBBB1, MIDIN, OGS1, OS, OSX, RNF59, TRIM18, XPRF, ZNFXY, средняя линия 1
Внешние идентификаторы OMIM : 300552 MGI : 1100537 HomoloGene : 7837 GeneCards : Mid1
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez

4281

17318

Ансамбль

ENSG00000101871

ENSMUSG00000035299

UniProt

O15344

O70583

RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)

NP_001277433 NP_001277434 NP_001277435 NP_001277441 NP_034927

Расположение (UCSC) Chr X: 10.45 - 10.83 Мб Chr X: 169.69 - 170.01 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

MID1 - это белок, который принадлежит к семейству трехчастных мотивов (TRIM) и также известен как TRIM18. MID1 ген расположен на коротком плече Х - хромосомы и с потерей функции мутаций в этом гене являются причинным из Х-хромосомой форме редкой болезни развития, Opitz G / BBB синдром.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 Ген MID1 и его продукт
  • 2 основные сотовые функции MID1
    • 2.1 MID1 как убиквитинлигаза E3
    • 2.2 Комплекс MID1-α4-PP2A
    • 2.3 MID1 и Sonic Hedgehog
  • 3 Роль и выражение во время эмбрионального развития
  • 4 Клиническое значение
  • 5 Примечания
  • 6 Ссылки
  • 7 Дальнейшее чтение

Ген MID1 и его продукт

Ген MID1 человека расположен на коротком плече Х-хромосомы (Xp22.2) и включает 9 кодирующих экзонов, охватывающих примерно 400 т.п.н. генома. Перед первым кодирующим экзоном ген MID1 использует альтернативные 5'-нетранслируемые экзоны и по крайней мере пять альтернативных промоторов, которые управляют транскрипцией гена, что приводит к появлению нескольких изоформ транскрипта MID1. Ген MID1 кодирует белок из 667 аминокислот, принадлежащий к семейству TRIM. Белок MID1 состоит из консервативного N-концевого трехчастного модуля, состоящего из домена RING, 2 доменов B-Box (B-box 1 и B-box 2) и области спиральной спирали. В семействе TRIM MID1 принадлежит к подгруппе CI, характеризующейся наличием ниже трехчастного мотива домена COS, повтора фибронектина типа III (FN3) и домена PRY-SPRY.

Основные клеточные функции MID1

MID1 как убиквитинлигаза E3

MID1 представляет собой белок микротрубочек, который действует как лигаза убиквитин E3 in vitro и в клетках. Убиквитинирование - это тип посттрансляционной модификации, при которой перенос одной или нескольких молекул убиквитинового пептида на субстраты определяет их стабильность и / или активность. Активность убиквитинлигазы MID1 E3 катализируется доменом RING, отличительным признаком одного из основных классов убиквитинлигаз E3, которые в рамках каскада убиквитинирования способствуют переносу убиквитинового пептида на определенные субстраты. Сообщалось о нескольких мишенях убиквитинлигазы MID1 E3: Alpha4 (α4) и связанной с ней фосфатазе, PP2A, Fu, Pax6 и BRAF35.

MID1-α4-PP2A комплекс

Вместе с α4 и PP2A MID1 может образовывать тройной комплекс, в котором α4 действует как адаптерный белок. Полученные на данный момент данные указывают на то, что MID1 способствует моноубиквитинированию α4, что приводит к его кальпаин-зависимому расщеплению, которое, в свою очередь, вызывает полиубиквитинирование каталитической субъединицы PP2A (PP2Ac) и протеасомную деградацию. Поскольку PP2A участвует во многих клеточных процессах, тройной комплекс MID1-α4-PP2A может участвовать в регуляции некоторых из них, в основном на микротрубочках. Комплекс может модулировать передачу сигналов mTORC1; действительно, PP2A ослабляет активность mTORC1 посредством дефосфорилирования. Снижая уровни PP2Ac, MID1 приводит к усилению передачи сигналов mTORC1. Напротив, мутации отсутствия или потери функции MID1 приводят к увеличению уровней PP2A и, как следствие, к общему гипофосфорилированию мишеней PP2A, включая mTORC1. Передача сигналов mTORC1 участвует в динамике цитоскелета, внутриклеточном транспорте, миграции клеток, аутофагии, синтезе белка, клеточном метаболизме, поэтому возможно, что MID1, контролируя PP2Ac, в конечном итоге участвует в некоторых из этих клеточных процессов.

MID1 и Sonic Hedgehog

MID1 также участвует в пути Sonic Hedgehog (Shh). MID1 катализирует убиквитинирование и протеасомно-зависимое расщепление Fu, киназы, участвующей в сигнальном пути Hedgehog. Расщепление киназного домена Fu способствует транслокации транскрипционного фактора GLI3A (активаторная форма) в ядро. Таким образом, GLI3A активирует экспрессию генов-мишеней Shh, что приводит к усилению передачи сигналов Shh. Перекрестная связь между MID1 и путем Shh также подтверждается экспериментальными данными на модельных организмах.

Роль и выражение во время эмбрионального развития

MID1 почти повсеместно экспрессируется во всех эмбриональных тканях, выполняя важную функцию во время развития. Несколько модельных организмов были использованы для изучения характера экспрессии транскрипта MID1 в разное время беременности: мыши, курицы, ксенопусы, а также человеческие эмбрионы. На очень ранней стадии эмбрионального развития MID1 экспрессируется в примитивном узле, где MID1 играет ключевую роль в установлении молекулярной асимметрии в узле, которая является критической для раннего определения латеральности по мере прогрессирования эмбрионального развития. Позднее в эмбриогенезе, на стадии нейруляции, транскрипт MID1 в основном наблюдается в краниальной области развивающихся нервных складок. Начиная с середины беременности самые высокие уровни транскрипта MID1 наблюдаются в пролиферирующих отделах центральной нервной системы и в эпителии развивающихся жаберных дуг, черепно-лицевых отростках, зрительном пузыре, в сердце, а также в желудочно-кишечной и мочеполовой системах.

Клиническое значение

Ген MID1 был идентифицирован одновременно с открытием, что он был причинно мутирован у пациентов с редким генетическим заболеванием, Х-сцепленной формой синдрома Опица G / BBB (XLOS) (OMIM # 300000). XLOS - это врожденное порочное заболевание, характеризующееся дефектами эмбрионального развития срединных структур. XLOS характеризуется высокой вариабельностью клинических признаков, и, будучи X-сцепленным, обычно поражаются мужчины. Наиболее часто наблюдаемые признаки: дисморфические особенности, в основном представленные гипертелоризмом, часто связанным с расщелиной губы и неба, выпуклостью лобной части, большой переносицей и низко посаженными ушами. У пациентов с XLOS часто наблюдаются ларинго-трахео-пищеводные аномалии, а также аномалии наружных половых органов, которые преимущественно представлены гипоспадией различной степени. Кроме того, пациенты с XLOS могут иметь сердечные аномалии и анальные дефекты. XLOS также показывает неврологический компонент, представленный гипоплазией червя мозжечка и агенезией или гипоплазией мозолистого тела, сопровождающейся умственной отсталостью и задержкой развития. С момента своего открытия в качестве причинного гена XLOS, около ста различных патогенетические мутации были описаны в Mid1 гена. Несмотря на то, что тип и распределение мутаций предполагают механизм потери функции в патогенезе синдрома Опица, этиология заболевания все еще остается неясной. Описаны дополнительные клинические состояния, связанные с изменениями MID1, учитывая также его влияние на широкий спектр клеточных механизмов. Фактически, сообщалось об участии MID1 в связанных с астмой, раком и нейродегенерацией путях.

Примечания

использованная литература

дальнейшее чтение

Последняя правка сделана 2023-12-31 10:48:01
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте