Войти
MID1 - это белок, который принадлежит к семейству трехчастных мотивов (TRIM) и также известен как TRIM18. MID1 ген расположен на коротком плече Х - хромосомы и с потерей функции мутаций в этом гене являются причинным из Х-хромосомой форме редкой болезни развития, Opitz G / BBB синдром.
Ген MID1 человека расположен на коротком плече Х-хромосомы (Xp22.2) и включает 9 кодирующих экзонов, охватывающих примерно 400 т.п.н. генома. Перед первым кодирующим экзоном ген MID1 использует альтернативные 5'-нетранслируемые экзоны и по крайней мере пять альтернативных промоторов, которые управляют транскрипцией гена, что приводит к появлению нескольких изоформ транскрипта MID1. Ген MID1 кодирует белок из 667 аминокислот, принадлежащий к семейству TRIM. Белок MID1 состоит из консервативного N-концевого трехчастного модуля, состоящего из домена RING, 2 доменов B-Box (B-box 1 и B-box 2) и области спиральной спирали. В семействе TRIM MID1 принадлежит к подгруппе CI, характеризующейся наличием ниже трехчастного мотива домена COS, повтора фибронектина типа III (FN3) и домена PRY-SPRY.
MID1 представляет собой белок микротрубочек, который действует как лигаза убиквитин E3 in vitro и в клетках. Убиквитинирование - это тип посттрансляционной модификации, при которой перенос одной или нескольких молекул убиквитинового пептида на субстраты определяет их стабильность и / или активность. Активность убиквитинлигазы MID1 E3 катализируется доменом RING, отличительным признаком одного из основных классов убиквитинлигаз E3, которые в рамках каскада убиквитинирования способствуют переносу убиквитинового пептида на определенные субстраты. Сообщалось о нескольких мишенях убиквитинлигазы MID1 E3: Alpha4 (α4) и связанной с ней фосфатазе, PP2A, Fu, Pax6 и BRAF35.
Вместе с α4 и PP2A MID1 может образовывать тройной комплекс, в котором α4 действует как адаптерный белок. Полученные на данный момент данные указывают на то, что MID1 способствует моноубиквитинированию α4, что приводит к его кальпаин-зависимому расщеплению, которое, в свою очередь, вызывает полиубиквитинирование каталитической субъединицы PP2A (PP2Ac) и протеасомную деградацию. Поскольку PP2A участвует во многих клеточных процессах, тройной комплекс MID1-α4-PP2A может участвовать в регуляции некоторых из них, в основном на микротрубочках. Комплекс может модулировать передачу сигналов mTORC1; действительно, PP2A ослабляет активность mTORC1 посредством дефосфорилирования. Снижая уровни PP2Ac, MID1 приводит к усилению передачи сигналов mTORC1. Напротив, мутации отсутствия или потери функции MID1 приводят к увеличению уровней PP2A и, как следствие, к общему гипофосфорилированию мишеней PP2A, включая mTORC1. Передача сигналов mTORC1 участвует в динамике цитоскелета, внутриклеточном транспорте, миграции клеток, аутофагии, синтезе белка, клеточном метаболизме, поэтому возможно, что MID1, контролируя PP2Ac, в конечном итоге участвует в некоторых из этих клеточных процессов.
MID1 также участвует в пути Sonic Hedgehog (Shh). MID1 катализирует убиквитинирование и протеасомно-зависимое расщепление Fu, киназы, участвующей в сигнальном пути Hedgehog. Расщепление киназного домена Fu способствует транслокации транскрипционного фактора GLI3A (активаторная форма) в ядро. Таким образом, GLI3A активирует экспрессию генов-мишеней Shh, что приводит к усилению передачи сигналов Shh. Перекрестная связь между MID1 и путем Shh также подтверждается экспериментальными данными на модельных организмах.
MID1 почти повсеместно экспрессируется во всех эмбриональных тканях, выполняя важную функцию во время развития. Несколько модельных организмов были использованы для изучения характера экспрессии транскрипта MID1 в разное время беременности: мыши, курицы, ксенопусы, а также человеческие эмбрионы. На очень ранней стадии эмбрионального развития MID1 экспрессируется в примитивном узле, где MID1 играет ключевую роль в установлении молекулярной асимметрии в узле, которая является критической для раннего определения латеральности по мере прогрессирования эмбрионального развития. Позднее в эмбриогенезе, на стадии нейруляции, транскрипт MID1 в основном наблюдается в краниальной области развивающихся нервных складок. Начиная с середины беременности самые высокие уровни транскрипта MID1 наблюдаются в пролиферирующих отделах центральной нервной системы и в эпителии развивающихся жаберных дуг, черепно-лицевых отростках, зрительном пузыре, в сердце, а также в желудочно-кишечной и мочеполовой системах.
Ген MID1 был идентифицирован одновременно с открытием, что он был причинно мутирован у пациентов с редким генетическим заболеванием, Х-сцепленной формой синдрома Опица G / BBB (XLOS) (OMIM # 300000). XLOS - это врожденное порочное заболевание, характеризующееся дефектами эмбрионального развития срединных структур. XLOS характеризуется высокой вариабельностью клинических признаков, и, будучи X-сцепленным, обычно поражаются мужчины. Наиболее часто наблюдаемые признаки: дисморфические особенности, в основном представленные гипертелоризмом, часто связанным с расщелиной губы и неба, выпуклостью лобной части, большой переносицей и низко посаженными ушами. У пациентов с XLOS часто наблюдаются ларинго-трахео-пищеводные аномалии, а также аномалии наружных половых органов, которые преимущественно представлены гипоспадией различной степени. Кроме того, пациенты с XLOS могут иметь сердечные аномалии и анальные дефекты. XLOS также показывает неврологический компонент, представленный гипоплазией червя мозжечка и агенезией или гипоплазией мозолистого тела, сопровождающейся умственной отсталостью и задержкой развития. С момента своего открытия в качестве причинного гена XLOS, около ста различных патогенетические мутации были описаны в Mid1 гена. Несмотря на то, что тип и распределение мутаций предполагают механизм потери функции в патогенезе синдрома Опица, этиология заболевания все еще остается неясной. Описаны дополнительные клинические состояния, связанные с изменениями MID1, учитывая также его влияние на широкий спектр клеточных механизмов. Фактически, сообщалось об участии MID1 в связанных с астмой, раком и нейродегенерацией путях.
