Войти
| Митоген-активированная протеинкиназа-киназа-киназа | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| ЕС нет. | 2.7.11.25 | ||||||||
| № CAS | 146702-84-3 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
Киназа киназы, активированной митогеном (MAP), MAPKKK (или MAP3K) представляет собой серин / треонин-специфическую протеинкиназу, которая действует на киназу киназы MAP. Впоследствии киназа MAP активирует киназу MAP. Могут существовать несколько типов MAPKKK, но в основном они характеризуются MAP-киназами, которые они активируют. MAPKKK стимулируются широким спектром стимулов, в первую очередь экологическими и внутриклеточными стрессорами. MAPKKK отвечает за различные клеточные функции, такие как пролиферация клеток, дифференцировка клеток и апоптоз. Продолжительность и интенсивность сигналов определяют, какой путь следует дальше. Кроме того, использование белковых каркасов помогает разместить MAPKKK в непосредственной близости от его субстрата, чтобы обеспечить реакцию. Наконец, поскольку MAPKKK участвует в ряде нескольких путей, его использовали в качестве терапевтической мишени для лечения рака, амилоидоза и нейродегенеративных заболеваний. У человека существует по крайней мере 19 генов, которые кодируют киназы киназы MAP-киназы:
Существует несколько классов MAPKKK, и все они расположены выше MAP-киназ. Существует три основных класса MAP-киназ, которые регулируются соответствующими MAPKKK. Эти киназы MAP включают внеклеточные регулируемые киназы (ERK), N-концевые киназы c-Jun (JNK) и киназу p38 MAP. ERK регулируются семейством Raf MAPKKK и ответственны за рост, дифференцировку и мейоз клеток. Возможно, наиболее охарактеризованными MAP3K являются члены онкогенного семейства RAF (RAF1, BRAF, ARAF), которые являются эффекторами митогенной передачи сигналов ras и активируют путь ERK1 / 2 (MAPK3 / MAPK1) посредством активации MEK1 (MAP2K1) и МЕК2 (MAP2K2). JNK регулируются MEKK 1/4, MLK 2/3 и ASK 1 MAPKKK. MAPK p38 регулируется семействами MEKK 1-4 и TAO 1/2 MAPKKK и отвечает за воспаление, апоптоз, дифференцировку клеток и регуляцию клеточного цикла. Определение того, какой каскад следует, основано на типе сигнала, силе связывания и длине связывания.
MEKK1 активирует MAPK8 / JNK путем фосфорилирования своего активатора SEK1 ( MAP2K4 ).
MAP3K3 непосредственно регулирует пути MAPK8 / JNK и внеклеточной сигнальной протеинкиназы (ERK) путем активации SEK и MEK1 / 2 соответственно; он не регулирует путь p38.
MAP3K7 (TAK1) участвует в регуляции транскрипции, трансформируя фактор роста-бета ( TGF-бета ).
Наиболее важные стимулы, активирующие MAPKKK, - это либо стресс, либо факторы роста. Это включает митогены, воспалительные цитокины, стресс ER, окислительный стресс, УФ-излучение и повреждение ДНК. Большинство MAPKKK активируются через GPCR, где сигнал от стимулов связывается с GPCR, а активность GTPase g-белка активирует нижележащий MAPKKK. Существуют и другие механизмы для MAPKKK. Например, MAPKKK ASK-1 активируется рецептор-тирозинкиназой, специфичной для фактора некроза опухоли. Поскольку MAPKKK активируются путем добавления фосфатной группы к остатку серина / треонина, они дезактивируются фосфатазой. Обычной фосфатазой, используемой в регуляции ASK-1, является PP5. MAPKKK содержат стыковочный домен, который отличается от их активного сайта, что позволяет им связываться с другим субстратом. Кроме того, несколько каркасов используются в каскаде MAPKKK, чтобы гарантировать использование определенного каскада. Эти каркасы имеют сайт связывания для MAPKKK, MAPKK и MAPK, что гарантирует быстрое распространение сигнала.
Поскольку MAPKKK участвуют в широком диапазоне клеточных ответов, происходящих как в цитоплазме, так и в ядре, мутации в этих генах могут вызывать несколько заболеваний. Сверхэкспрессия MAPKKK выше ERK 1/2 MAPK и увеличение рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) могут привести к образованию опухолей, таких как тройной негативный рак молочной железы. Мутация в семействе JNK или p38 MAPK или их вышестоящих предшественников MAPKKK может привести к болезни Альцгеймера. Это также наблюдается, когда в мозге слишком сильный окислительный стресс, в результате чего эти MAPK подвергаются большему апоптозу и разрушают клетки мозга. MLK, тип MAPKKK, связан с болезнью Паркинсона, и было показано, что ингибиторы белков MLK лечат болезнь Паркинсона. Пути MAPKKK и, в частности, сверхэкспрессия каскадов JNK и p38 также вовлечены в болезнь Крона и поликистоз почек. Ингибиторы этих путей помогают лечить симптомы заболеваний.
Путь MAPK. Многие из представленных здесь MAP3K помечены своими альтернативными именами.
Биологический портал 