Войти
Митоген-активируемая протеинкиназа киназа киназа 1 (MAP3K1) представляет собой фермент, который у человека кодируется MAP3K1 геном.
MAP3K1 (или MEKK1) представляет собой серин / треонин киназу и убиквитинлигазу, которая выполняет ключевую роль в сети ферментов, интегрирующих ответы клеточных рецепторов на ряд митогенных и метаболических стимулов, включая суперсемейство рецепторов TNF (TNFR), рецепторы T-клеток (TCR), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и бета-рецептор TGF (TGFβR). Митоген-активируемые киназы протеинкиназы (MAP2K) являются субстратами для прямого фосфорилирования протеинкиназой MAP3K1. Убиквитинлигаза MAP3K1 E3 рекрутирует убиквитин-конъюгированный фермент (включая UBE2D2, UBE2D3 и UBE2N : UBE2V1 ), который был загружен убиквитином, взаимодействует с его субстратами и облегчает перенос убиквитина на его конъюгированный фермент из убиквитин-конъюгата. Генетика показал, что MAP3K1 играет важную роль в: эмбрионального развития, онкогенеза, роста клеток, миграции клеток, цитокинов производства и гуморального иммунитета. Мутанты MAP3K1 были идентифицированы при раке груди с помощью GWAS.
MAP3K1 содержит домен протеинкиназы, PHD finger (который имеет структуру, подобную домену RING finger ), который служит в качестве E3 ubiquitin ligase, и участки каркасного белка, которые обеспечивают межбелковые взаимодействия.
MAP3K1 высоко консервативен у Euteleostomi. Спонтанная рецессивная мутация lidgap-Gates (делеция 2-9 экзонов Map3k1, первоначально описанная в 1961 г.), идентифицированная у линии мышей SELH / Bc, вызывает тот же мутационный фенотип с открытыми веками при рождении, что и мутации нокаута гена у мышей ( но не человека) гомолог MAP3K1 ( Map3k1), а также совместное картирование с дистальной хромосомой 13. MAP3K1 был проанализирован генетически с помощью целевого мутагенеза с использованием трансгенных мышей, эмбриональных стволовых клеток и линии клеток DT40 для выявления генетических признаков.
| Map3k1 мутант | Разновидность | Генетическая модель | использованная литература |
|---|---|---|---|
| Делеция 132 кодонов в экзоне 1 Map3k1 | Mus musculus | Трансгенные мышиные и эмбриональные стволовые клетки | |
| Удаление домена киназы | Mus musculus | Трансгенные мышиные и эмбриональные стволовые клетки | |
| Точечные мутации в экзоне 7 Map3k1, кодирующем убиквитинлигазу E3 | Mus musculus | Трансгенные мышиные и эмбриональные стволовые клетки | |
| Специфическая делеция Т-клеток, вызванная промотором Lck Cre | Mus musculus | Трансгенная мышь | |
| Делеция карбоксильного конца | Gallus gallus domesticus | Линия лимфобластных клеток |
MAP3K1 содержит несколько аминокислотных сайтов, которые фосфорилируются и убиквитинируются. Анализ сингенных мышей, которые несут мутации в TRAF2, UBE2N, Map3k1 и Map3k7, выявил критические регуляторы цитокин-индуцированной передачи сигнала MAPK в В-клетках. Цитокин сигнализация через MAP3K1 использует двухэтапную ячейку сигнализации набирать трансдукции сигнала механизм для рецепторов цитокин, а затем отпустить компоненты сигнальной трансдукции, измененные с помощью пост-трансляционной модификации, от клеточной мембраны для активации МАРКА. Генетический анализ показал, что Ub-лигаза E3 и киназные домены MAP3K1 необходимы для активации MAPK.
Передача сигнала MAP3K1.. Цитокиновый рецептор до лигирования цитокином. B. Привлечение TRAF 2, 3 и 6 к рецептору цитокинов. C. Убиквитинирование TRAF. Рекрутирование сигнальных модулей MAP3K1 и MAP3K7 в TRAF и каркас. D. Расщепление канонического убиквитин-TRAF3 протеасомой, высвобождение неканонических убиквитин-TRAF2 и -MAP3K в цитоплазму и активация передачи сигналов MAP2K. MAP3K1 - это биомаркер, мутировавший в 3,24% всех случаев рака человека. MAP3K1 был связан с несколькими заболеваний у сингенных популяций человека, в том числе: рак молочной железы, аденокарциномы из простаты, острый респираторный дистресс - синдром, Гистиоцитоз X, и 46, XY нарушений полового развития. E6201 представляет собой ингибитор фермента MAP3K1, который проявляет перекрестную специфичность с MAP2K1.
Было показано, что MAP3K1 взаимодействует с рядом белков, включая:
