Мутация

редактировать
Для использования в других целях, см Мутация (значения).

Тюльпан цветок показывая частично желтый лепесток из - за мутации в его генах

В биологии, А мутация является изменением в нуклеотидной последовательности из генома в качестве организма, вирус, или внехромосомной ДНК. Вирусные геномы содержат либо ДНК, либо РНК. Мутации возникают в результате ошибок во время репликации ДНК или вируса, митоза или мейоза или других типов повреждений ДНК (например, димеров пиримидина, вызванных воздействием ультрафиолетового излучения), которые затем могут подвергаться исправлению, подверженному ошибкам (особенно, опосредованному микрогомологией соединению концов ), вызвать ошибку во время других форм восстановления или вызвать ошибку во время репликации ( синтез трансфузии ). Мутации также могут быть результатом вставки или удаления сегментов ДНК из-за мобильных генетических элементов.

Мутации могут вызывать или не вызывать заметные изменения наблюдаемых характеристик ( фенотипа ) организма. Мутации играют роль как в нормальных, так и в аномальных биологических процессах, включая эволюцию, рак и развитие иммунной системы, включая разнообразие соединений. Мутация - это основной источник всех генетических вариаций, предоставляющий сырье, на которое могут действовать эволюционные силы, такие как естественный отбор.

Мутация может привести к множеству различных типов изменений в последовательностях. Мутации в генах не могут иметь никакого эффекта, изменить продукт гена или помешать правильному или полному функционированию гена. Мутации также могут происходить в негенных регионах. В 2007 году исследование генетических вариаций между различными видами из Drosophila предположил, что, если мутация изменяет белок, полученный с помощью гена, результат, вероятно, будет вредно, по оценкам, 70% аминокислотных полиморфизмов, которые повреждающих эффектов, а остальные быть либо нейтральным, либо незначительно выгодным. Из-за повреждающего воздействия, которое мутации могут оказывать на гены, у организмов есть такие механизмы, как восстановление ДНК, чтобы предотвратить или исправить мутации, вернув мутированную последовательность обратно в исходное состояние.

СОДЕРЖАНИЕ
  • 1 Обзор
  • 2 Причины
    • 2.1 Спонтанная мутация
    • 2.2 Обход репликации, подверженной ошибкам
    • 2.3 Ошибки, возникающие при репарации ДНК
    • 2.4 Индуцированная мутация
  • 3 Классификация типов
    • 3.1 По влиянию на структуру
      • 3.1.1 Крупномасштабные мутации
      • 3.1.2 Мелкомасштабные мутации
    • 3.2 По влиянию на последовательность белка
    • 3.3 По влиянию на функцию
    • 3.4 По влиянию на приспособленность (вредные, полезные, нейтральные мутации)
      • 3.4.1 Распределение фитнес-эффектов (DFE)
    • 3.5 По наследству
      • 3.5.1 Мутация зародышевой линии
      • 3.5.2 Соматическая мутация
    • 3.6 Специальные классы
    • 3.7 Номенклатура
  • 4 Скорости мутаций
  • 5 Причина заболевания
    • 5.1 Наследственные заболевания
    • 5.2 Роль в канцерогенезе
    • 5.3 Прионные мутации
  • 6 Полезные мутации
  • 7 История
  • 8 См. Также
  • 9 ссылки
  • 10 Внешние ссылки
Обзор

Мутации могут включать дупликацию больших участков ДНК, обычно посредством генетической рекомбинации. Эти дупликации являются основным источником сырья для развития новых генов, причем десятки и сотни генов дублируются в геномах животных каждые миллион лет. Большинство генов принадлежат к более крупным семействам генов общего происхождения, что можно определить по гомологии их последовательностей. Новые гены производятся несколькими способами, обычно путем дупликации и мутации наследственного гена или путем рекомбинации частей разных генов для образования новых комбинаций с новыми функциями.

Здесь белковые домены действуют как модули, каждый из которых выполняет определенную и независимую функцию, которые можно смешивать вместе для получения генов, кодирующих новые белки с новыми свойствами. Например, человеческий глаз использует четыре гена для создания структур, воспринимающих свет: три для колбочек или цветового зрения и один для стержневых клеток или ночного видения; все четыре произошли от одного предкового гена. Еще одно преимущество дублирования гена (или даже всего генома) состоит в том, что это увеличивает инженерное дублирование ; это позволяет одному гену в паре приобретать новую функцию, в то время как другая копия выполняет исходную функцию. Другие типы мутаций иногда создают новые гены из ранее некодирующей ДНК.

Изменения числа хромосом могут включать еще более крупные мутации, когда сегменты ДНК в хромосомах ломаются, а затем перестраиваются. Например, у Homininae две хромосомы слились с образованием хромосомы 2 человека ; это слияние не произошло в потомстве других обезьян, и они сохраняют эти отдельные хромосомы. В эволюции наиболее важная роль таких хромосомных перестроек может заключаться в ускорении дивергенции популяции в новые виды за счет уменьшения вероятности скрещивания популяций, тем самым сохраняя генетические различия между этими популяциями.

Последовательности ДНК, которые могут перемещаться по геному, такие как транспозоны, составляют основную часть генетического материала растений и животных и, возможно, сыграли важную роль в эволюции геномов. Например, в геноме человека присутствует более миллиона копий последовательности Alu, и теперь эти последовательности задействованы для выполнения таких функций, как регулирование экспрессии генов. Другой эффект этих мобильных последовательностей ДНК заключается в том, что, перемещаясь в пределах генома, они могут мутировать или удалять существующие гены и тем самым производить генетическое разнообразие.

Несмертельные мутации накапливаются в генофонде и увеличивают количество генетических вариаций. Обилие некоторых генетических изменений в генофонде может быть уменьшено путем естественного отбора, в то время как другие «более благоприятные» мутации могут накапливаться и приводить к адаптивным изменениям.

Продряс персефона,бабочкапозднего эоцена

Например, бабочка может дать потомство с новыми мутациями. Большинство этих мутаций не будут иметь никакого эффекта; но можно изменить цвет одного из потомков бабочки, что сделает его труднее (или легче) увидеть хищникам. Если это изменение цвета благоприятно, шансы этой бабочки выжить и произвести собственное потомство немного выше, и со временем количество бабочек с этой мутацией может составить больший процент популяции.

Нейтральные мутации определяются как мутации, эффекты которых не влияют на физическую форму человека. Частота их появления со временем может увеличиваться из-за генетического дрейфа. Считается, что подавляющее большинство мутаций не оказывает существенного влияния на приспособленность организма. Кроме того, механизмы репарации ДНК способны исправить большинство изменений до того, как они станут постоянными мутациями, и у многих организмов есть механизмы для устранения постоянно мутировавших соматических клеток.

Полезные мутации могут улучшить репродуктивный успех.

Причины
Основная статья: Мутагенез

Четыре класса мутаций: (1) спонтанные мутации (молекулярный распад), (2) мутации из-за склонного к ошибкам обхода репликации естественного повреждения ДНК (также называемого подверженным ошибкам синтезом трансфузии), (3) ошибки, возникающие во время репарации ДНК, и (4) индуцированные мутации, вызванные мутагенами. Ученые также могут намеренно вводить мутантные последовательности посредством манипуляций с ДНК в целях научных экспериментов.

В одном исследовании 2017 года утверждалось, что 66% мутаций, вызывающих рак, являются случайными, 29% связаны с окружающей средой (исследуемое население охватывает 69 стран) и 5% наследуются.

В среднем люди передают своим детям 60 новых мутаций, но отцы передают больше мутаций в зависимости от их возраста, каждый год добавляя к ребенку две новые мутации.

Спонтанная мутация

Спонтанные мутации происходят с ненулевой вероятностью даже в здоровой незагрязненной клетке. По оценкам, естественное окислительное повреждение ДНК происходит 10 000 раз на клетку в день у людей и 100 000 раз на клетку в день у крыс. Спонтанные мутации можно охарактеризовать специфическим изменением:

Обход репликации, подверженной ошибкам

Появляется все больше свидетельств того, что большинство спонтанно возникающих мутаций происходит из-за склонной к ошибкам репликации ( транслезионного синтеза ) после повреждения ДНК в матричной цепи. У мышей большинство мутаций вызвано трансфузионным синтезом. Аналогичным образом, в дрожжах Kunz et al. обнаружили, что более 60% спонтанных замен и делеций одиночных пар оснований были вызваны транс-поражением синтеза.

Ошибки, возникающие при репарации ДНК

См. Также: повреждение ДНК (естественное происхождение) и восстановление ДНК.

Хотя естественные двухцепочечные разрывы происходят в ДНК с относительно низкой частотой, их восстановление часто вызывает мутации. Негомологичное соединение концов (NHEJ) является основным путем восстановления двухцепочечных разрывов. NHEJ включает удаление нескольких нуклеотидов, чтобы позволить несколько неточное выравнивание двух концов для воссоединения с последующим добавлением нуклеотидов для заполнения пробелов. Как следствие, NHEJ часто вносит мутации.

Ковалентный аддукт между метаболитом из бензо [ ] пирена, главный мутаген в табачном дыме, и ДНК

Индуцированная мутация

Индуцированные мутации - это изменения в гене после того, как он вступил в контакт с мутагенами и факторами окружающей среды.

Индуцированные мутации на молекулярном уровне могут быть вызваны:

В то время как раньше предполагалось, что мутации происходят случайно или вызваны мутагенами, молекулярные механизмы мутаций были обнаружены у бактерий и по всему древу жизни. Как заявляет С. Розенберг: «Эти механизмы раскрывают картину строго регулируемого мутагенеза, который временно активируется стрессовыми реакциями и активируется, когда клетки / организмы не адаптируются к окружающей среде - при стрессе - потенциально ускоряя адаптацию». Поскольку они представляют собой самоиндуцированные мутагенные механизмы, которые увеличивают скорость адаптации организмов, их несколько раз называли механизмами адаптивного мутагенеза, и они включают SOS-ответ у бактерий, эктопическую внутрихромосомную рекомбинацию и другие хромосомные события, такие как дупликации.

Классификация типов

По влиянию на структуру

Пять типов хромосомных мутаций Выбор болезнетворных мутаций, в стандартной таблице из генетического кода из аминокислот

Последовательность гена можно изменить несколькими способами. Генные мутации по-разному влияют на здоровье в зависимости от того, где они возникают и изменяют ли они функцию основных белков. Мутации в структуре генов можно разделить на несколько типов.

Масштабные мутации

См. Также: Хромосомная аномалия

Крупномасштабные мутации в хромосомной структуре включают:

  • Амплификации (или дупликации генов ) или повторение хромосомного сегмента или наличие лишнего фрагмента хромосомного сломанного фрагмента хромосомы могут быть прикреплены к гомологичной или негомологичной хромосоме, так что некоторые гены присутствуют более чем в двух дозах, что приводит к для множественных копий всех хромосомных областей, увеличивая дозу генов, расположенных в них.
  • Делеции больших хромосомных областей, приводящие к потере генов в этих областях.
  • Мутации, эффект которых заключается в сопоставлении ранее разделенных фрагментов ДНК, потенциально объединяя отдельные гены, чтобы сформировать функционально различные гены слияния (например, bcr-abl ).
  • Крупномасштабные изменения в структуре хромосом, называемые хромосомной перестройкой, могут привести как к снижению приспособленности, так и к видообразованию в изолированных, инбредных популяциях. Это включает:
    • Хромосомные транслокации : обмен генетическими частями негомологичных хромосом.
    • Хромосомные инверсии : изменение ориентации хромосомного сегмента.
    • Негомологичный кроссовер хромосом.
    • Интерстициальные делеции: внутрихромосомная делеция, которая удаляет сегмент ДНК из одной хромосомы, тем самым накладывая ранее удаленные гены. Например, было обнаружено, что клетки, выделенные из астроцитомы человека, типа опухоли головного мозга, имеют последовательности, удаляющие хромосомную делецию между геном Fused in Glioblastoma (ФИГ.) И рецепторной тирозинкиназой (ROS), продуцирующим слитый белок (ФИГ. РОС). Аномальный слитый белок FIG-ROS обладает конститутивно активной киназной активностью, которая вызывает онкогенную трансформацию (трансформацию нормальных клеток в раковые).
  • Утрата гетерозиготности : потеря одного аллеля в результате делеции или генетической рекомбинации в организме, который ранее имел два разных аллеля.

Мелкомасштабные мутации

Мелкомасштабные мутации влияют на ген в одном или нескольких нуклеотидах. (Если затронут только один нуклеотид, они называются точечными мутациями. ) Мелкомасштабные мутации включают:

  • Вставки добавляют в ДНК один или несколько дополнительных нуклеотидов. Обычно они вызваны сменными элементами или ошибками во время репликации повторяющихся элементов. Вставки в кодирующей области гена могут изменять сплайсинг из мРНКа ( мутаций сайта сплайсинга ), или вызвать сдвиг в рамке считывания ( сдвиг рамки ), оба из которых может существенно изменять генный продукт. Вставки можно отменить путем удаления подвижного элемента.
  • Делеции удаляют один или несколько нуклеотидов из ДНК. Как и вставки, эти мутации могут изменять рамку считывания гена. В общем, они необратимы: хотя одна и та же последовательность теоретически может быть восстановлена ​​вставкой, мобильные элементы, способные восстановить очень короткую делецию (скажем, 1-2 основания) в любом месте, либо вряд ли существуют, либо существуют. вообще не существует.
  • Замещающие мутации, часто вызываемые химическими веществами или нарушением репликации ДНК, обменивают один нуклеотид на другой. Эти изменения классифицируются как переходы или трансверсии. Наиболее распространен переход, при котором пурин заменяется пурином (A ↔ G) или пиримидином на пиримидин (C ↔ T). Переход может быть вызван азотистой кислотой, ошибочным спариванием оснований или мутагенными аналогами оснований, такими как BrdU. Менее распространена трансверсия, при которой пурин заменяется пиримидином или пиримидином пурином (C / T ↔ A / G). Примером трансверсии является превращение аденина (A) в цитозин (C). Точечные мутации - это модификации одной пары оснований ДНК или других небольших пар оснований в гене. Точечная мутация может быть обращена другой точечной мутацией, при которой нуклеотид возвращается в исходное состояние (истинная реверсия), или реверсией второго сайта (комплементарная мутация в другом месте, которая приводит к восстановлению функциональности гена). Как обсуждалось ниже, точечные мутации, которые происходят в пределах белковой кодирующей области гена, могут быть классифицированы как синонимичных или несинонимичных замен, последний из которых, в свою очередь можно разделить на миссенс или нонсенс - мутации.

По влиянию на последовательность белка

Схема структуры гена, кодирующего эукариотический белок, с указанием регуляторных областей, интронов и кодирующих областей. Показаны четыре стадии: ДНК, исходный продукт мРНК, зрелая мРНК и белок. Структура эукариотического гена, кодирующего белок. Мутация в кодирующей белок области (красный) может привести к изменению аминокислотной последовательности. Мутации в других областях гена могут иметь различные эффекты. Изменения в регуляторных последовательностях (желтый и синий) могут влиять на регуляцию транскрипции и трансляции экспрессии генов.

Влияние мутации на последовательность белка частично зависит от того, где в геноме она встречается, особенно от того, находится ли она в кодирующей или некодирующей области. Мутации в некодирующих регуляторных последовательностях гена, таких как промоторы, энхансеры и сайленсеры, могут изменять уровни экспрессии гена, но с меньшей вероятностью изменят последовательность белка. Мутации внутри интронов и в областях с неизвестной биологической функцией (например, псевдогенами, ретротранспозонами ), как правило, нейтральны и не влияют на фенотип, хотя мутации интронов могут изменять белковый продукт, если они влияют на сплайсинг мРНК.

Мутации, которые происходят в кодирующих областях генома, с большей вероятностью изменяют белковый продукт, и их можно классифицировать по их влиянию на аминокислотную последовательность:

  • Мутации рамки считывания вызвано вставки или удаления ряда нуклеотидов, которая не делится на три из последовательности ДНК. Из-за триплетной природы экспрессии гена кодонами вставка или удаление может нарушить рамку считывания или группировку кодонов, что приведет к полностью отличной трансляции от оригинала. Чем раньше в последовательности происходит делеция или вставка, тем больше изменяется продуцируемый белок. (Например, код CCU GAC UAC CUA кодирует аминокислоты пролин, аспарагиновую кислоту, тирозин и лейцин. Если U в CCU был удален, результирующая последовательность была бы CCG ACU ACC UAx, которая вместо этого кодировала бы пролин, треонин, треонин и часть другой аминокислоты или, возможно, стоп-кодон (где x означает следующий нуклеотид). Напротив, любая вставка или делеция, которая делится на три, называется внутрикадровой мутацией.
  • Мутация с точечной заменой приводит к изменению одного нуклеотида и может быть синонимичной или несинонимичной.
    • Синоним подстановка заменяет кодон с другим кодоном, который кодирует ту же аминокислоту, так что полученная аминокислотная последовательность не изменяется. Синонимичные мутации возникают из-за вырожденной природы генетического кода. Если эта мутация не приводит к каким-либо фенотипическим эффектам, то она называется молчаливой, но не все синонимичные замены молчащие. (Также могут быть молчащие мутации в нуклеотидах вне кодирующих областей, таких как интроны, потому что точная нуклеотидная последовательность не так важна, как в кодирующих областях, но они не считаются синонимичными заменами.)
    • Несинонимичная замена заменяет кодон с другим кодоном, который кодирует другую аминокислоту, так что полученная аминокислотная последовательность изменена. Несинонимичные замены можно классифицировать как бессмысленные или миссенс-мутации:
      • Мутация миссенса изменяет нуклеотид, чтобы вызвать замещение другой аминокислоты. Это, в свою очередь, может сделать полученный белок нефункциональным. Такие мутации ответственны за такие заболевания, как буллезный эпидермолиз, серповидно-клеточная анемия и БАС, опосредованный SOD1. С другой стороны, если в кодоне аминокислоты происходит миссенс-мутация, которая приводит к использованию другой, но химически подобной аминокислоты, то иногда в белке не происходит незначительных изменений или изменений вообще не происходит. Например, переход с AAA на AGA будет кодировать аргинин, химически подобную молекулу предполагаемому лизину. В последнем случае мутация будет иметь незначительное влияние на фенотип или совсем не повлиять на него и, следовательно, будет нейтральной.
      • Нонсенс - мутацию является точкой мутации в последовательности ДНК, что приводит к преждевременному стоп - кодона или нонсенс - кодона в транскрипции мРНК, и, возможно, усекается, и часто нефункциональные белковый продукт. Этот вид мутации связан с различными заболеваниями, такими как врожденная гиперплазия надпочечников. (См. Стоп-кодон. )

По влиянию на функцию

  • Мутации с потерей функции, также называемые инактивирующими мутациями, приводят к тому, что генный продукт имеет меньшую функцию или не выполняет ее (частично или полностью инактивируется). Когда аллель имеет полную потерю функции ( нулевую аллель ), часто называют аморфом или аморфными мутациями в морфах Мюллер схему. Фенотипы, связанные с такими мутациями, чаще всего рецессивные. Исключение составляют случаи, когда организм гаплоиден или когда уменьшенная дозировка нормального генного продукта недостаточна для нормального фенотипа (это называется гаплонедостаточностью ).
  • Мутации с усилением функции, также называемые активирующими мутациями, изменяют продукт гена таким образом, что его эффект усиливается (усиленная активация) или даже заменяется другой аномальной функцией. Когда создается новый аллель, гетерозигота, содержащая вновь созданный аллель, а также исходный, будет выражать новый аллель; генетически это определяет мутации как доминирующие фенотипы. Некоторые морфы Мюллера соответствуют усилению функции, включая гиперморф (повышенная экспрессия генов) и неоморф (новая функция). В декабре 2017 года правительство США сняло временный запрет, введенный в 2014 году, который запретил федеральное финансирование любых новых экспериментов по увеличению функциональности, которые усиливают патогены, «такие как птичий грипп, SARS и ближневосточный респираторный синдром или вирусы MERS».
  • Доминантные отрицательные мутации (также называемые антиморфными мутациями) имеют измененный генный продукт, который действует антагонистически по отношению к аллелю дикого типа. Эти мутации обычно приводят к изменению молекулярной функции (часто неактивной) и характеризуются доминантным или полудоминантным фенотипом. У людей доминантно-отрицательные мутации вызывают рак (например, мутации в генах p53, ATM, CEBPA и PPARgamma ). Синдром Марфана вызван мутациями в гене FBN1, расположенном на хромосоме 15, который кодирует фибриллин-1, гликопротеиновый компонент внеклеточного матрикса. Синдром Марфана также является примером доминантно-отрицательной мутации и гаплонедостаточности.
  • Гипоморфы, согласно классификации Мюллера, характеризуются измененными генными продуктами, которые действуют со сниженной экспрессией гена по сравнению с аллелем дикого типа. Обычно гипоморфные мутации рецессивны, но из-за гаплонедостаточности некоторые аллели становятся доминантными.
  • Неоморфы характеризуются контролем синтеза новых белковых продуктов.
  • Смертельные мутации - это мутации, которые приводят к гибели организмов, несущих мутации.
  • Обратная мутация или реверсия - это точечная мутация, которая восстанавливает исходную последовательность и, следовательно, исходный фенотип.

По влиянию на фитнес (вредные, полезные, нейтральные мутации)

Смотрите также: Фитнес (биология)

В генетике иногда полезно классифицировать мутации как вредные или полезные (или нейтральные):

  • Вредная или вредная мутация снижает приспособленность организма. Многие, но не все мутации в основных генах вредны (если мутация не изменяет аминокислотную последовательность в важном белке, в большинстве случаев она безвредна).
  • Полезная или полезная мутация увеличивает приспособленность организма. Примерами являются мутации, которые приводят к устойчивости бактерий к антибиотикам (которые полезны для бактерий, но обычно не для человека).
  • Нейтральная мутация не оказывает вредного или полезного воздействия на организм. Такие мутации происходят с постоянной скоростью, формируя основу для молекулярных часов. В нейтральной теории молекулярной эволюции нейтральные мутации обеспечивают генетический дрейф как основу для большинства вариаций на молекулярном уровне. У животных или растений большинство мутаций нейтральны, учитывая, что подавляющее большинство их геномов либо не кодирует, либо состоит из повторяющихся последовательностей, которые не имеют очевидной функции (« мусорная ДНК »).

Масштабные количественные скрининги мутагенеза, в ходе которых проверяются тысячи миллионов мутаций, неизменно обнаруживают, что большая часть мутаций имеет вредные эффекты, но всегда также дает ряд полезных мутаций. Например, при скрининге всех делеций генов в E. coli 80% мутаций были отрицательными, но 20% были положительными, хотя многие из них оказали очень небольшое влияние на рост (в зависимости от состояния). Обратите внимание, что делеции генов включают удаление целых генов, поэтому точечные мутации почти всегда имеют гораздо меньший эффект. При аналогичном скрининге на Streptococcus pneumoniae, но на этот раз с инсерциями транспозонов, 76% инсерционных мутантов были классифицированы как нейтральные, 16% имели значительно сниженную приспособленность, но 6% были предпочтительны.

Эта классификация явно относительна и несколько искусственна: вредная мутация может быстро превратиться в полезную при изменении условий. Например, мутации, которые привели к светлее кожи у кавказцев, полезны в регионах, которые менее подвержены солнечному свету, но вредны в регионах вблизи экватора. Кроме того, существует градиент от вредного / полезного к нейтральному, так как многие мутации могут иметь небольшие и в основном пренебрежимые эффекты, но при определенных условиях они станут актуальными. Кроме того, многие признаки определяются сотнями генов (или локусов), так что каждый локус оказывает лишь незначительное влияние. Например, рост человека определяется сотнями генетических вариантов («мутаций»), но каждый из них оказывает очень незначительное влияние на рост, не считая влияния питания. Высота (или размер) сама по себе может быть более или менее выгодной, как показывает огромный диапазон размеров в группах животных или растений.

Распределение фитнес-эффектов (DFE)

Были предприняты попытки вывести распределение эффектов приспособленности (DFE) с использованием экспериментов по мутагенезу и теоретических моделей, применяемых к данным молекулярных последовательностей. DFE, используемый для определения относительного количества различных типов мутаций (т. Е. Сильно вредных, почти нейтральных или полезных), имеет отношение ко многим эволюционным вопросам, таким как поддержание генетической изменчивости, скорость геномного распада, поддержание ауткроссирование полового размножения в противоположность инбридингу и эволюции пола и генетической рекомбинации. DFE также можно отслеживать, отслеживая асимметрию распределения мутаций с предположительно тяжелыми эффектами по сравнению с распределением мутаций с предположительно легким или отсутствующим эффектом. Таким образом, DFE играет важную роль в предсказании эволюционной динамики. Для изучения DFE использовались различные подходы, включая теоретические, экспериментальные и аналитические методы.

  • Эксперимент по мутагенезу: прямой метод исследования DFE - это вызвать мутации и затем измерить эффекты мутационной пригодности, что уже было сделано для вирусов, бактерий, дрожжей и дрозофилы. Например, в большинстве исследований DFE на вирусах использовался сайт-направленный мутагенез для создания точечных мутаций и измерения относительной приспособленности каждого мутанта. В одном исследовании Escherichia coli использовали мутагенез транспозонов для прямого измерения пригодности случайной вставки производного Tn10. В дрожжах был разработан комбинированный подход к мутагенезу и глубокому секвенированию для создания высококачественных систематических мутантных библиотек и измерения пригодности с высокой пропускной способностью. Однако, учитывая, что эффекты многих мутаций слишком малы, чтобы их можно было обнаружить, и что эксперименты по мутагенезу могут обнаруживать только мутации с умеренно большим эффектом; Анализ данных последовательности ДНК может предоставить ценную информацию об этих мутациях.
Распределение фитнес-эффектов (DFE) мутаций вируса везикулярного стоматита. В этом эксперименте случайные мутации были введены в вирус путем сайт-направленного мутагенеза, и приспособленность каждого мутанта сравнивалась с предковым типом. Соответствие нулю, меньше единицы, единицы, больше единицы соответственно указывает на то, что мутации являются летальными, вредными, нейтральными и полезными.
  • Анализ молекулярных последовательностей: с быстрым развитием технологии секвенирования ДНК доступно огромное количество данных о последовательностях ДНК, и в будущем их станет еще больше. Были разработаны различные методы для вывода DFE из данных последовательности ДНК. Изучая различия в последовательностях ДНК внутри и между видами, мы можем сделать вывод о различных характеристиках DFE для нейтральных, вредных и полезных мутаций. Чтобы быть конкретным, подход анализа последовательности ДНК позволяет нам оценивать эффекты мутаций с очень небольшими эффектами, которые трудно обнаружить с помощью экспериментов по мутагенезу.

Одно из первых теоретических исследований распределения эффектов приспособленности было проведено Мотоо Кимура, влиятельным теоретиком популяционной генетики. Его нейтральная теория молекулярной эволюции предполагает, что большинство новых мутаций будут очень вредными, а небольшая их часть будет нейтральной. Хироши Акаши недавно предложил бимодальную модель DFE, в которой моды сосредоточены вокруг очень вредных и нейтральных мутаций. Обе теории согласны с тем, что подавляющее большинство новых мутаций нейтральны или вредны, а полезные мутации редки, что подтверждено экспериментальными результатами. Одним из примеров является исследование DFE случайных мутаций вируса везикулярного стоматита. Из всех мутаций 39,6% оказались летальными, 31,2% - несмертельными, а 27,1% - нейтральными. Другой пример - результат высокопроизводительного эксперимента по мутагенезу с дрожжами. В этом эксперименте было показано, что общий DFE является бимодальным, с кластером нейтральных мутаций и широким распределением вредных мутаций.

Хотя относительно небольшое количество мутаций является выгодным, те, которые играют важную роль в эволюционных изменениях. Подобно нейтральным мутациям, слабо отобранные полезные мутации могут быть потеряны из-за случайного генетического дрейфа, но сильно отобранные полезные мутации с большей вероятностью будут исправлены. Знание DFE выгодных мутаций может повысить способность предсказывать эволюционную динамику. Теоретическая работа по DFE для полезных мутаций была проделана Джоном Х. Гиллеспи и Х. Алленом Орром. Они предположили, что распределение полезных мутаций должно быть экспоненциальным в широком диапазоне условий, что в целом подтверждено экспериментальными исследованиями, по крайней мере, для строго отобранных полезных мутаций.

В целом считается, что большинство мутаций являются нейтральными или вредными, а полезные мутации редки; однако соотношение типов мутаций варьируется между видами. Это указывает на два важных момента: во-первых, доля эффективно нейтральных мутаций, вероятно, будет варьироваться между видами в результате зависимости от эффективного размера популяции ; во-вторых, средний эффект вредных мутаций сильно различается между видами. Кроме того, DFE также различается между кодирующими областями и некодирующими областями, при этом DFE некодирующей ДНК содержит более слабо выбранные мутации.

По наследству

Мутация заставила это растение моховой розы давать цветы разных цветов. Это соматическая мутация, которая также может передаваться по зародышевой линии.

В многоклеточных организмах с выделенными репродуктивными клетками мутации можно подразделить на мутации зародышевой линии, которые могут передаваться потомкам через их репродуктивные клетки, и соматические мутации (также называемые приобретенными мутациями), которые затрагивают клетки вне выделенной репродуктивной группы и которые не являются обычно передается потомкам.

Диплоидные организмы (например, люди) содержат по две копии каждого гена - отцовский и материнский аллели. Основываясь на возникновении мутации на каждой хромосоме, мы можем классифицировать мутации на три типа. Дикий тип или гомозиготный немутантный организм, в котором ни один аллели мутирован.

  • Гетерозиготная мутация - это мутация только одного аллеля.
  • Гомозиготная мутация - это идентичная мутация как отцовского, так и материнского аллелей.
  • Сложные гетерозиготные мутации или генетическое соединение состоит из двух разных мутаций в отцовских и материнских аллелях.

Мутация зародышевой линии

Дополнительная информация: мутации зародышевой линии

Мутация зародышевой линии в репродуктивных клетках индивидуума вызывает конституциональную мутацию в потомстве, то есть мутацию, которая присутствует в каждой клетке. Конституционная мутация также может произойти очень скоро после оплодотворения или продолжиться предыдущей конституциональной мутацией у родителя. Мутация зародышевой линии может передаваться через последующие поколения организмов.

Различие между мутациями зародышевой линии и соматическими мутациями важно для животных, которые имеют выделенную зародышевую линию для производства репродуктивных клеток. Однако это не имеет большого значения для понимания эффектов мутаций у растений, у которых отсутствует выделенная зародышевая линия. Различие также размыто у тех животных, которые размножаются бесполым путем с помощью таких механизмов, как почкование, потому что клетки, дающие начало дочерним организмам, также дают начало зародышевой линии этого организма.

Новая мутация зародышевой линии, не унаследованная ни от одного из родителей, называется мутацией de novo.

Соматическая мутация

Основная статья: Соматическая мутация Смотрите также: Канцерогенез и потеря гетерозиготности

Изменение генетической структуры, которое не наследуется от родителя и не передается потомству, называется соматической мутацией. Соматические мутации не наследуются потомками организма, потому что они не влияют на зародышевую линию. Однако они передаются всему потомству мутировавшей клетки в одном организме во время митоза. Следовательно, большая часть организма может нести ту же мутацию. Эти типы мутаций обычно вызваны экологическими причинами, такими как ультрафиолетовое излучение или любое воздействие определенных вредных химических веществ, и могут вызывать заболевания, включая рак.

С помощью растений некоторые соматические мутации можно размножать без необходимости производства семян, например, путем прививки и черенкования стебля. Эти мутации привели к появлению новых видов фруктов, таких как «Вкусное» яблоко и «Вашингтонский» пупочный апельсин.

Соматические клетки человека и мыши имеют скорость мутаций более чем в десять раз выше, чем скорость мутаций зародышевой линии для обоих видов; У мышей более высокая частота как соматических, так и зародышевых мутаций на деление клетки, чем у людей. Несоответствие в частоте мутаций между зародышевой линией и соматическими тканями, вероятно, отражает большую важность поддержания генома в зародышевой линии, чем в соме.

Специальные классы

  • Условная мутация - это мутация, которая имеет фенотип дикого типа (или менее тяжелый) при определенных «разрешающих» условиях окружающей среды и мутантный фенотип при определенных «ограничительных» условиях. Например, чувствительная к температуре мутация может вызвать гибель клеток при высокой температуре (ограничительное условие), но может не иметь пагубных последствий при более низкой температуре (допустимое состояние). Эти мутации не автономны, поскольку их проявление зависит от наличия определенных условий, в отличие от других мутаций, которые появляются автономно. Допустимыми условиями могут быть температура, определенные химические вещества, свет или мутации в других частях генома. В естественных условиях такие механизмы, как транскрипционные переключатели могут создавать условные мутации. Например, ассоциация стероид-связывающего домена может создавать транскрипционный переключатель, который может изменять экспрессию гена на основе присутствия стероидного лиганда. Условные мутации находят применение в исследованиях, поскольку они позволяют контролировать экспрессию генов. Это особенно полезно при изучении болезней у взрослых, позволяя экспрессии после определенного периода роста, тем самым устраняя вредный эффект экспрессии генов, наблюдаемый на стадиях развития у модельных организмов. Системы ДНК-рекомбиназы, такие как рекомбинация Cre-Lox, используемые в сочетании с промоторами, которые активируются при определенных условиях, могут генерировать условные мутации. Технология двойной рекомбиназы может использоваться для индуцирования нескольких условных мутаций для изучения заболеваний, которые проявляются в результате одновременных мутаций в нескольких генах. Были идентифицированы определенные интеины, которые сплавляются только при определенных допустимых температурах, что приводит к неправильному синтезу белка и, таким образом, к мутациям потери функции при других температурах. Условные мутации также могут использоваться в генетических исследованиях, связанных со старением, поскольку их экспрессия может измениться по прошествии определенного периода времени в течение жизни организма.
  • Локусы количественного признака времени репликации влияют на репликацию ДНК.

Номенклатура

Чтобы классифицировать мутацию как таковую, «нормальная» последовательность должна быть получена из ДНК «нормального» или «здорового» организма (в отличие от «мутантного» или «больного»), она должна быть идентифицирована и сообщил; в идеале, он должен быть общедоступным для прямого нуклеотидного сравнения нуклеотидов и согласован научным сообществом или группой экспертов-генетиков и биологов, которые несут ответственность за установление стандарта или так называемого «консенсуса» последовательность. Этот шаг требует огромных научных усилий. Как только консенсусная последовательность известна, мутации в геноме можно точно определить, описать и классифицировать. Комитет Общества вариаций генома человека (HGVS) разработал стандартную номенклатуру вариантов последовательностей человека, которую должны использовать исследователи и центры диагностики ДНК для создания однозначных описаний мутаций. В принципе, эту номенклатуру можно также использовать для описания мутаций у других организмов. В номенклатуре указывается тип мутации и изменения оснований или аминокислот.

  • Нуклеотидная замена (например, 76Agt; T) - число означает положение нуклеотида от 5'-конца; первая буква представляет нуклеотид дикого типа, а вторая буква представляет нуклеотид, который заменил дикий тип. В данном примере аденин на 76 позиции заменен тимином.
    • Если возникает необходимость различать мутации в геномной ДНК, митохондриальной ДНК и РНК, используется простое соглашение. Например, если 100-е основание нуклеотидной последовательности мутировало с G на C, то это будет записано как g.100Ggt; C, если мутация произошла в геномной ДНК, m.100Ggt; C, если мутация произошла в митохондриальной ДНК, или r.100ggt; c, если мутация произошла в РНК. Обратите внимание, что для мутаций в РНК код нуклеотидов пишется строчными буквами.
  • Аминокислотная замена (например, D111E) - первая буква - это однобуквенный код аминокислоты дикого типа, номер - это положение аминокислоты от N-конца, а вторая буква - однобуквенный код аминокислота, присутствующая в мутации. Нонсенс-мутации представлены знаком X для второй аминокислоты (например, D111X).
  • Аминокислотная делеция (например, ΔF508) - греческая буква Δ ( дельта ) указывает на делецию. Буква относится к аминокислоте, присутствующей в организме дикого типа, а число - это положение от N-конца аминокислоты, где она должна присутствовать, как в случае аминокислоты дикого типа.
Скорость мутации
Дополнительная информация: Скорость мутации

Скорость мутаций существенно различается у разных видов, и эволюционные силы, которые обычно определяют мутации, являются предметом постоянных исследований.

В организме человека, то частота мутаций составляет около 50-90 де Novo мутаций на геном на поколение, то есть, каждый человек накапливает около 50-90 новых мутаций, которые не присутствовали в его или ее родителях. Это число было установлено путем секвенирования тысяч человеческих троек, то есть двух родителей и по крайней мере одного ребенка.

Геномы РНК-вирусов основаны на РНК, а не на ДНК. Вирусный геном РНК может быть двухцепочечным (как в ДНК) или одноцепочечным. У некоторых из этих вирусов (например, одноцепочечного вируса иммунодефицита человека ) репликация происходит быстро, и отсутствуют механизмы проверки точности генома. Этот подверженный ошибкам процесс часто приводит к мутациям.

Причина болезни

Изменения в ДНК, вызванные мутацией в кодирующей области ДНК, могут вызвать ошибки в последовательности белка, что может привести к частично или полностью нефункциональным белкам. Чтобы каждая клетка функционировала правильно, необходимо, чтобы тысячи белков функционировали в нужных местах в нужное время. Когда мутация изменяет белок, который играет важную роль в организме, это может привести к заболеванию. Одно исследование по сравнению генов между различными видами дрозофилы предполагает, что если мутация действительно изменяет белок, мутация, скорее всего, будет вредной, при этом примерно 70 процентов аминокислотных полиморфизмов имеют повреждающие эффекты, а остальные либо нейтральные, либо нейтральные. слабо выгодно. Некоторые мутации изменяют последовательность оснований ДНК гена, но не изменяют белок, производимый геном. Исследования показали, что только 7% точечных мутаций в некодирующей ДНК дрожжей являются вредными, а 12% - в кодирующей ДНК. Остальные мутации либо нейтральны, либо немного полезны.

Наследственные расстройства

Смотрите также: генетическое заболевание

Если мутация присутствует в зародышевой клетке, она может дать потомство, которое несет мутацию во всех своих клетках. Так обстоит дело с наследственными заболеваниями. В частности, если есть мутация в гене репарации ДНК в зародышевой клетке, люди, несущие такие мутации зародышевой линии, могут иметь повышенный риск рака. Список из 34 таких мутаций зародышевой линии приведен в статье « Расстройство дефицита репарации ДНК». Примером одного из них является альбинизм, мутация, которая встречается в генах OCA1 или OCA2. Люди с этим расстройством более склонны ко многим видам рака, другим расстройствам и имеют нарушение зрения.

Повреждение ДНК может вызвать ошибку при репликации ДНК, и эта ошибка репликации может вызвать мутацию гена, которая, в свою очередь, может вызвать генетическое нарушение. Повреждения ДНК восстанавливаются системой репарации ДНК клетки. Каждая клетка имеет ряд путей, с помощью которых ферменты распознают и восстанавливают повреждения ДНК. Поскольку ДНК может быть повреждена разными способами, процесс восстановления ДНК является важным способом защиты организма от болезней. Если повреждение ДНК привело к мутации, ее нельзя исправить.

Роль в канцерогенезе

Смотрите также: канцерогенез

С другой стороны, мутация может произойти в соматической клетке организма. Такие мутации будут присутствовать у всех потомков этой клетки в одном организме. Накопление определенных мутаций на протяжении поколений соматических клеток является частью причины злокачественной трансформации из нормальной клетки в раковую.

Клетки с гетерозиготными мутациями потери функции (одна хорошая копия гена и одна мутированная копия) могут нормально функционировать с неизмененной копией до тех пор, пока хорошая копия не будет спонтанно соматически мутирована. Этот вид мутации часто случается у живых организмов, но измерить частоту трудно. Измерение этого показателя важно для прогнозирования скорости, с которой у людей может развиться рак.

Точечные мутации могут возникать в результате спонтанных мутаций, возникающих во время репликации ДНК. Скорость мутации может увеличиваться мутагенами. Мутагены могут быть физическими, такими как излучение ультрафиолетовых лучей, рентгеновских лучей или сильной жары, или химическими (молекулы, которые смещают пары оснований или нарушают спиральную форму ДНК). Мутагены, связанные с раком, часто изучаются, чтобы узнать о раке и его профилактике.

Прионные мутации

Прионы являются белками и не содержат генетического материала. Однако было показано, что репликация прионов подвержена мутации и естественному отбору, как и другие формы репликации. Человеческий ген PRNP кодирует главный прионный белок PrP и подвержен мутациям, которые могут приводить к возникновению прионов, вызывающих заболевание.

Полезные мутации

Хотя мутации, вызывающие изменения в белковых последовательностях, могут быть вредными для организма, в некоторых случаях эффект может быть положительным в данной среде. В этом случае мутация может позволить мутантному организму противостоять определенным стрессам окружающей среды лучше, чем организмы дикого типа, или более быстро воспроизводиться. В этих случаях мутация, как правило, становится более распространенной в популяции в результате естественного отбора. Примеры включают следующее:

Устойчивость к ВИЧ: специфическая делеция из 32 пар оснований в CCR5 человека ( CCR5-Δ32 ) придает устойчивость к ВИЧ гомозиготам и задерживает начало СПИДа у гетерозигот. Одним из возможных объяснений этиологии относительно высокой частоты встречаемости CCR5-Δ32 в европейском населении является то, что он придавал устойчивость к бубонной чуме в Европе середины 14 века. Люди с этой мутацией с большей вероятностью пережили инфекцию; таким образом, его частота среди населения увеличилась. Эта теория может объяснить, почему эта мутация не обнаружена в Южной Африке, не затронутой бубонной чумой. Более новая теория предполагает, что селективное давление на мутацию CCR5 Delta 32 было вызвано оспой, а не бубонной чумой.

Устойчивость к малярии: примером вредной мутации является серповидно-клеточная анемия, заболевание крови, при котором организм вырабатывает в красных кровяных тельцах ненормальный тип переносящего кислород вещества - гемоглобина. Треть всех коренных жителей Африки к югу от Сахары носят этот аллель, потому что в районах, где распространена малярия, существует ценность для выживания только при наличии только одного аллеля серповидных клеток (признак серповидных клеток ). Те, у кого есть только один из двух аллелей серповидно-клеточной анемии, более устойчивы к малярии, поскольку заражение малярийным Plasmodium останавливается серповидным поражением клеток, которые он заражает.

Устойчивость к антибиотикам: Практически все бактерии развивают устойчивость к антибиотикам при воздействии антибиотиков. Фактически, в бактериальных популяциях уже есть такие мутации, которые отбираются при выборе антибиотиков. Очевидно, что такие мутации полезны только для бактерий, но не для инфицированных.

Персистентность лактазы. Мутация позволила людям экспрессировать фермент лактазу после естественного отлучения от грудного молока, что позволило взрослым переваривать лактозу, что, вероятно, является одной из самых полезных мутаций в недавней эволюции человека.

История
Основная статья: Мутационизм Голландский ботаник Хьюго де Фрис рисует картину Терезы Шварце, изображающей примулу вечернюю, растение, которое, по-видимому, произвело новые формы в результате больших мутаций в его экспериментах, 1918 г.

Мутационизм - одна из нескольких альтернатив дарвиновской эволюции, существовавших как до, так и после публикации книги Чарльза Дарвина о происхождении видов в 1859 году. В теории мутации были источником новизны, создавая новые формы и новые виды, потенциально мгновенно, внезапным скачком. Это считалось движущей силой эволюции, которая была ограничена количеством мутаций.

До Дарвина биологи обычно верили в сальтационизм, возможность больших эволюционных скачков, включая немедленное видообразование. Например, в 1822 году Этьен Жоффруа Сен-Илер утверждал, что виды могут образовываться в результате внезапных преобразований или того, что позже будет названо макромутацией. Дарвин выступал против сальтации, настаивая на постепенности эволюции, как и в геологии. В 1864 году Альберт фон Келликер возродил теорию Жоффруа. В 1901 году генетик Гуго де Фриз дал название «мутации», казалось бы, новым формам, которые внезапно возникли в его экспериментах над примулой вечерней Oenothera lamarckiana, а в первом десятилетии 20-го века - мутационизмом, или, как де Фрис назвал его « теория мутаций», стал соперником дарвинизма, который какое-то время поддерживался генетиками, включая Уильяма Бейтсона, Томаса Ханта Моргана и Реджинальда Пеннета.

Понимание мутационизма омрачено изображением первых мутационистов в середине 20-го века сторонниками современного синтеза как противниками дарвиновской эволюции и соперниками биометрической школы, которые утверждали, что отбор действовал на основе непрерывных вариаций. В этом изображении мутационизм был побежден синтезом генетики и естественного отбора, который предположительно начался позже, примерно в 1918 году, с работы математика Рональда Фишера. Однако согласование менделевской генетики и естественного отбора началось еще в 1902 году с работы Удни Юла и основано на теоретических и экспериментальных работах в Европе и Америке. Несмотря на разногласия, первые мутационисты к 1918 году уже приняли естественный отбор и объяснили непрерывную изменчивость результатом того, что несколько генов действуют на одну и ту же характеристику, такую ​​как рост.

Мутационизм, наряду с другими альтернативами дарвинизма, такими как ламаркизм и ортогенез, был отвергнут большинством биологов, поскольку они пришли к выводу, что менделевская генетика и естественный отбор могут легко работать вместе; мутации заняли свое место в качестве источника генетической изменчивости, необходимой для работы естественного отбора. Однако мутационизм не исчез полностью. В 1940 году Ричард Гольдшмидт снова выступил за одноэтапное видообразование путем макромутации, описывая созданные таким образом организмы как «обнадеживающих монстров», что вызвало всеобщую насмешку. В 1987 году Масатоши Ней спорно утверждал, что эволюция часто ограничивается мутациями. Современные биологи, такие как Дуглас Дж. Футуйма, приходят к выводу, что по существу все утверждения об эволюции, вызванной большими мутациями, можно объяснить дарвиновской эволюцией.

Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
Последняя правка сделана 2023-03-21 10:44:49
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте