Войти
| Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников | |
|---|---|
| Другое имена | Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников из-за дефицита StAR |
 | |
| Липоидная врожденная гиперплазия надпочечников наследуется по аутосомно-рецессивному типу | |
Липоидная врожденная гиперплазия надпочечников является эндокринным заболеванием, которое является необычной и потенциально смертельной формой врожденной гиперплазии надпочечников (CAH). Он возникает из-за дефектов на самых ранних стадиях синтеза стероидного гормона : транспорта холестерина в митохондрии и превращения холестерина в прегненолон - первая ступень синтеза всех стероидных гормонов. Липоидный ХАГ вызывает дефицит минералокортикоидов у пораженных младенцев и детей. Младенцы мужского пола сильно недовирилизованы, поэтому их наружные гениталии выглядят женственными. Надпочечники большие и заполнены липидными глобулами, полученными из холестерина.
Проблемы, возникающие у лиц с липоидным ХАГ, можно разделить на:
Большинство младенцев, рожденных с липоидным ХАГ, имеют имел достаточно женские гениталии, чтобы не заподозрить болезнь при рождении. Поскольку надпочечник zona glomerulosa недифференцирован и неактивен до родов, он не поврежден при рождении и может какое-то время вырабатывать альдостерон, поэтому возможный кризис солевой траты развивается более постепенно и неравномерно, чем с тяжелым дефицитом 21-гидроксилазы ХАГ.
Большинство обращаются за медицинской помощью в возрасте от 2 недель до 3 месяцев, когда после периода плохого набора веса и рвоты обнаруживается обезвоживание, с тяжелым гипонатриемия, гиперкалиемия и метаболический ацидоз («аддисонский или надпочечниковый криз »). Ренин, но не альдостерон повышен. Многие младенцы, рожденные с этим заболеванием, умерли до того, как был признан метод диагностики, позволяющий начать правильное лечение. В некоторых случаях состояние более легкое с признаками и симптомами дефицита минералокортикоидов и глюкокортикоидов, которые появляются через несколько месяцев или даже лет (позднее начало).
Недостаточность кортизола синтез имеет несколько последствий. Повышенный уровень АКТГ сопровождается и способствует выраженной гиперпигментации даже в период новорожденности. Неадекватная реакция кортизола на стресс, несомненно, ускоряет ухудшение состояния по мере развития обезвоживания, может вызвать гипогликемию и способствует высокой смертности в младенчестве.
Пренатальная продукция DHEA надпочечниками плода нарушена, что приводит к аномально низким уровням эстриола у матери к середине беременности. Эффекты нарушения выработки прогестерона плацентарными клетками, происходящими от пораженного ребенка (трофобласты ), в случае липоидного ХАГ из-за дефицита P450scc все еще неясны, но считается, что они приводят к выкидышу, когда дефицит в Активность фермента достаточно серьезна. Результаты снижения или отсутствия выработки тестостерона эмбриональными клетками Лейдига у мужчин подробно описаны ниже.
Женщины с генетическим геном ХХ с липоидным ХАГ рождаются с нормальной внешней и внутренней анатомией таза. Они обращаются за медицинской помощью, когда у них развивается изнуряющий солью надпочечниковый криз или другие признаки прогрессирующей надпочечниковой недостаточности.
С помощью заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами эти девочки достигнут возраста полового созревания. Поскольку яичники относительно неактивны в течение жизни плода и в детстве, они мало повреждаются от накопления липидов в детстве. В случае липоидного ХАГ из-за дефицита StAR при повышении уровня гонадотропина начинается половое созревание, несмотря на неэффективность синтеза половых стероидов, яичники обычно вырабатывает достаточно эстрадиола для развития груди, а в некоторых случаях даже менархе, когда менструация продолжается в течение нескольких лет. Выработка андрогенов яичниками и надпочечниками минимальна и вызывает небольшое количество волос на лобке или других телах.
Однако вырабатывается недостаточно эстрадиола и прогестерона, чтобы вызвать созревание яйца и овуляцию. Хотя препубертатные яичники достаточно неактивны, и липиды не накапливаются, чтобы вызвать повреждение, как только они начинают вырабатывать эстроген, начинает накапливаться липидное повреждение, и способность вырабатывать эстроген, а также овулировать медленно ухудшается. Кисты также образуются в яичниках. Женщины с липоидным ХАГ были бесплодны, вероятно, из-за ановуляции.
Гениталии XY-плодов с липоидным ХАГ сильно недовирилизованы из-за нарушения синтеза стероидных гормонов. Яички плода производят АМГ, что препятствует формированию матки и внутреннего влагалища, но поскольку клетки Лейдига не могут вырабатывать тестостерон во время развития даже в ответ на ХГЧ, яички обычно остаются в брюшной полости или ложатся в паховые каналы (неопущенные семенники) и нефункциональны. Следовательно, пациенты XY не достигают половой зрелости и остаются бесплодными.
В дополнение к оставшимся внутри семенникам нарушается формирование полового члена, также зависимого от тестостерона. Следовательно, наружные гениталии у большинства младенцев напоминают гениталии нормальных женщин (хотя влагалище представляет собой короткий слепой мешочек) или слегка неоднозначны (больше женские, чем мужские). Предполагается, что почти все зарегистрированные случаи XY были у девочек и воспитывались как таковые.
Описаны более легкие случаи липоидного ХАГ, которые возникают в результате менее тяжелых мутаций, которые компрометируют но не исключают способность StAR стимулировать производство стероидов. В этих случаях дефицит минералокортикоидов проявляется в течение нескольких лет после рождения. Выработки половых стероидов может быть достаточно для нормального полового развития и даже фертильности.
Эти неклассические формы расстройства иногда диагностируются как семейная недостаточность глюкокортикоидов тип 3.
Это наследственное заболевание аутосомно-рецессивное. Понимание молекулярной основы этого заболевания было продвинуто в последнее десятилетие благодаря лучшему пониманию стероидогенеза надпочечников, а также генетическим исследованиям больных. Раньше считалось, что липоидный ХАГ является результатом дефекта фермента, который превращает холестерин в прегненолон. Реакции превращения опосредуются одним ферментом, ранее называвшимся 20,22-десмолазой, но теперь обозначенным как цитохром P450scc (фермент расщепления холестерина боковой цепи ). Однако выявлено несколько случаев липоидного ХАГ из-за мутации и дефекта P450scc. Хотя заболевание считается аутосомно-рецессивным, одной мутации в P450scc может быть достаточно, чтобы вызвать состояние. Было обнаружено, что все другие изученные случаи липоидной гиперплазии надпочечников связаны с мутациями гена для первичного белка, транспортирующего холестерин в митохондрии, StAR, кодируемого геном на хромосоме . 8p 11,2 у человека.
Врожденная гиперплазия надпочечников - это семейство аутосомно-рецессивных заболеваний, возникающих в результате дефектов на этапах синтеза стероидных гормонов из холестерина.. Все формы ХАГ связаны с чрезмерным или неполным продуцированием половых стероидов и могут предотвращать или ухудшать развитие первичных или вторичных половых признаков у пораженных младенцев, детей и взрослых.. Многие также связаны с чрезмерным или неполным образованием минералокортикоидов, что может вызвать гипертензию или солевую недостаточность.
Липоидный ХАГ является одной из более редких форм ХАГ и возникает в результате дефекты ступеней от холестерина к прегненолону. Это приводит к катастрофической потере большинства или всех стероидных гормонов в организме. Это вызвано мутациями в любом из двух белков : цитохрома P450scc и стероидогенного острого регуляторного белка (StAR).
Дефицит приводит к нарушению синтеза всех трех категорий стероидов надпочечников (кортизол, минералокортикоиды, половые стероиды) и высоким уровням адренокортикотропного гормона (АКТГ). Низкий уровень синтеза стероидов происходит даже без эффективного транспорта, но его редко бывает достаточно для предотвращения последствий дефицита. В то время как серьезная потеря продукции стероидов приводит к проявлению болезни в течение нескольких недель после рождения, более легкие формы (позднее начало) могут проявляться через годы после рождения. В отличие от моделей заболевания на мышах, пациенты с липоидной ХАГ не всегда имеют увеличенные надпочечники из-за накопления липидов. Частично это может быть связано с замещением гормона, используемым для поддержания их жизни, предотвращением гиперстимуляции железы гипофизом.
АКТГ стимулирует рост клеток надпочечников и увеличивает ЛПНП рецепторы для усиления транспорта холестерина в клетки коры надпочечников, которые производят стероиды надпочечников, где он накапливается, так как небольшое количество холестерина может попасть в митохондрии для преобразования в стероиды. Обычно стероиды надпочечников затем сигнализируют о своем присутствии в мозг для умеренного уровня АКТГ (обратная связь ингибирование). Однако в отсутствие этого уровни АКТГ повышаются, а захват холестерина корковыми клетками не ослабевает. Надпочечники заметно увеличиваются (гиперпластичны) из-за накопленного липида. Считается, что накопление липидов еще больше повреждает клетки («гипотеза второго удара»).
Поскольку P450scc и StAR также необходимы для синтеза половых стероидов в семеннике и яичнике, производство тестостерона клетками Лейдига в яичках и андрогенами (что приводит к выработке эстрогена клетками гранулезы ) и прогестерон за счет тека-клеток яичников и лютеиновых клеток соответственно, также могут быть повреждены. Подобно надпочечникам, накопление холестерина повреждает клетки Лейдига яичек. Повреждение яичника начинается после полового созревания, времени, когда яичник начинает вырабатывать стероид с развитием фолликула. плацента также производит стероиды для поддержания беременности. Однако, поскольку StAR не требуется для производства стероидов из плаценты, беременность заканчивается. Когда мутация в P450scc, вызывающая липоидный ХАГ, является либо гетерозиготной, либо ее присутствие на обоих аллелях не полностью разрушает всю функцию, пораженные дети также могут дожить до рождения. Также следует отметить, что увеличение надпочечников не всегда обнаруживается у пациента, особенно в тех случаях, когда причиной является мутация в гене P450scc.
Патофизиология липоидного ХАГ отличается от других форм ХАГ. определенные аспекты. Во-первых, пораженный ген в большинстве случаев является геном транспортного белка (StAR), а не стероидогенного фермента. Во-вторых, потому что дефект нарушает весь синтез стероидов. Таким образом, нет проблем из-за чрезмерного количества минералокортикоидов или андрогенов. В-третьих, накопление липидов повреждает яички и яичники, так что даже при соответствующей замене гормона надпочечников (и при отсутствии другого вмешательства) функция гонад и фертильность не могут быть сохранены.
В терминах Для диагностики этого состояния может быть выполнено секвенирование генов.
Ведение кризов солевой недостаточности и лечение минералокортикоидами такие же, как и при других формах врожденной гиперплазии надпочечников с потерей соли: физиологический раствор и флудрокортизон. Глюкокортикоиды можно назначать в минимальных замещающих дозах, потому что нет необходимости в подавлении избыточного количества андрогенов надпочечников или минералокортикоидов. Как и в случае с другими формами надпочечниковой недостаточности, дополнительные глюкокортикоиды необходимы для покрытия стресса.
Женщины XX с липоидным ХАГ могут нуждаться в замещении эстрогена в период полового созревания или после него. Активное вмешательство использовалось для сохранения возможности фертильности и зачатия у липоидных женщин с ХАГ. В отчете о случае в 2009 году женщина с поздним началом липоидной ХАГ из-за дефицита StAR прошла заместительную гормональную терапию в сочетании с техникой вспомогательной репродуктивной функции, интрацитоплазматической инъекцией сперматозоидов. Это привело к овуляции и имплантации оплодотворенной яйцеклетки, успешным родам.
Большинство детей XY настолько недовирилизованы, что их воспитывают как девочек. Яички обычно нефункциональны и не опущены; они удаляются при постановке диагноза из-за риска развития рака в этих тканях.
Липоидный ХАГ довольно редко встречается в европейских и североамериканских популяциях. Большинство случаев происходит в Японии и Корее (где заболеваемость составляет 1 случай на 300 000 новорожденных) и у палестинских арабов. Несмотря на аутосомное наследование, в описанных случаях было необъяснимое преобладание генетических женщин.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
