Войти
Липоарабиноманнан, также называемый LAM, представляет собой гликолипид и вирулентность фактор, связанный с Mycobacteri um tuberculosis, бактерии, ответственные за туберкулез. Его основная функция - инактивировать макрофаги и очистить их.
Инактивация макрофагов способствует распространению микобактерий в другие части тела. Уничтожение окислительных радикалов позволяет выжить бактериям, так как окислительные свободные радикалы являются важным механизмом, с помощью которого наш организм пытается избавиться от инфекции.
Липоарабиноманнан является липогликаном и основным фактором вирулентности бактерий рода Mycobacterium. Считается, что помимо того, что он является основным компонентом клеточной стенки, он может служить модулином с иммунорегуляторным и противовоспалительным действием. Это позволяет бактерии поддерживать выживание в резервуаре человека за счет снижения устойчивости хозяина и приобретенных иммунных ответов. Эти механизмы включают ингибирование пролиферации Т-клеток и микробицидной активности макрофагов за счет уменьшения ответа IFN-γ. Считается, что дополнительные функции липоарабиноманнана включают нейтрализацию цитотоксических свободных радикалов кислорода, продуцируемых макрофагами, ингибирование протеинкиназы C и индукцию генов раннего ответа.
Липоарабиноманнан синтезируется путем добавления остатков маннозы к фосфоинозиту серией маннозилтрансфераз с образованием PIM и липоманнана (LM). Затем PIM и LM гликозилируют арабинаном с образованием LAM. Известно, что LAM имеет три основных структурных домена. К ним относятся гликозилфосфатидильный якорь, который прикрепляет молекулу к клеточной стенке, ядро D-маннана, служащее углеводным скелетом, и концевой D-арабинан, также составляющий углеводный скелет. Многие боковые цепи арабинофуранозила ответвляются от ядра маннозы. Именно ковалентные модификации этого терминального D-арабинана создают различные структуры LAM с их собственными уникальными функциями по обеспечению выживания бактерий в организме хозяина. Наличие и структура кэппинга позволяют классифицировать молекулы LAM на три основных класса.
Маннозилированные LAM (ManLAM) характеризуются наличием маннозильных кэпов на концевом D-арабинане. Эти типы LAM чаще всего обнаруживаются у более патогенных видов Mycobacterium, таких как M. tuberculosis, M. leprae и M. bovis. Было показано, что ManLAM представляет собой противовоспалительную молекулу, которая ингибирует продукцию TNF-α и продукцию IL-12 дендритными клетками человека и человеческими макрофагами in vitro и модулирует апоптоз макрофагов, индуцированный M. tuberculosis, посредством связывания для размещения рецепторов маннозы макрофагов. Это особенно важно для деактивации макрофагов хозяина, чтобы позволить бактериям выживать и размножаться внутри них.
Существует множество предложенных механизмов, лежащих в основе функции ManLAM. Активации пути PI3K достаточно для запуска фосфорилирования Bad члена семейства Bcl-2 с помощью ManLAM. ManLAM способен активировать серин / треонинкиназу Akt посредством фосфорилирования, которая затем может фосфорилировать Bad. Дефосфорилированный Bad служит проапоптотическим белком, и его активация способствует выживанию клеток. Это демонстрирует один связанный с вирулентностью механизм, с помощью которого бактерии способны активировать сигнальные пути для контроля апоптоза клетки-хозяина.
ManLAM может также напрямую активировать SHP-1, фосфотирозинфосфатазу, известную своей участвовать в прекращении сигналов активации. SHP-1 негативно регулирует пути, связанные с действием IFN-γ и инсулина. LAM может регулировать SHP-1 с помощью множества механизмов, включая прямые взаимодействия, фосфорилирование и субклеточную локализацию. После активации SHP-1 перемещается из цитозоля на мембрану. Активируя фосфатазу, LAM может ингибировать LPS и IFN-γ, индуцированное фосфорилирование тирозина белка в моноцитах. Это снижает продукцию TNF-α, молекулы, необходимой для образования гранулем против M. tuberculosis и важной для защиты макрофагов от бактерий за счет продукции оксида азота. Активация LAM SHP-1 также работает для деактивации IL-12. IL-12 важен для врожденной устойчивости к инфекциям M. tuberculosis. Он активирует естественные клетки-киллеры, которые продуцируют IFN-γ для активации макрофагов. Нарушая функцию этих двух молекул за счет активации SHP-1, ManLAM может способствовать внутриклеточному выживанию.
Другие модели предполагают, что ManLAM действует, опосредуя иммуносупрессивные эффекты посредством подавления индуцированной LPS продукции белка p40 IL-12. Считается, что ManLAM ингибирует взаимодействие киназы, связанной с рецептором IL-1 (IRAK) -TRAF6, фосфорилирование IκB-α и ядерную транслокацию c-Rel и p50, что вызывает снижение продукции IL-12 p40.
LAMS, кэпированный фосфоинозитом, обычно обнаруживается у непатогенных видов, включая M. смегматис. В отличие от ManLAM, PILAM обладают провоспалительным действием. CD14, рецептор распознавания, присутствующий на макрофагах, ассоциированный с толл-подобным рецептором 2 (TLR2), как описано, является рецептором для PILAM. Связывание PILAM с рецептором вызывает активацию внутриклеточного сигнального каскада, который активирует факторы транскрипции, которые инициируют транскрипцию генов провоспалительных цитокинов. Это может привести к активации TNF-α, IL-8 и IL-12 и апоптозу макрофагов.
Некоторые виды быстрорастущих бактерий, такие как M. chelonae а лабораторные штаммы (H37Ra) содержат LAM, в которых отсутствуют как маннозные, так и фосфоинозитальные шапки. Эта форма LAM характеризуется 1,3-маннозиловыми боковыми цепями вместо 1,2, обычно обнаруживаемых у других видов микобактерий. Эти формы считаются более мощными, чем ManLAM с кэпом маннозы, в индукции функций, связанных с активацией макрофагов. Помимо стимуляции ранних генов, таких как c-fos, KC и JE, AraLAM индуцирует транскрипцию мРНК цитокинов (таких как TNF-α, IL 1-α, IL 1-β, IL -6, IL-8 и IL-10), обычно продуцируемые макрофагами. Протоонкогены c-fos и c-myc участвуют в регуляции транскрипции генов, тогда как JE и KC представляют собой пептидные цитокины, которые служат специфическими хемоаттрактантами для нейтрофилов и моноцитов. Активация TNF-α создает патологические проявления заболевания, такие как некроз тканей, повреждение нервов и защитный иммунитет. О-ацильные группы арабиноманнановой составляющей могут быть ответственны за TNF-индуцирующую активность, которая вызывает симптомы туберкулеза в виде лихорадки, потери веса и некроза. Однако присутствие ManLAM снижает активность AraLAM, подавляя иммунный ответ.
Fujifilm SILVAMP TB LAM - моча на основе LAM точка-из- Уход с использованием технологии амплификации галогенидом серебра. До 60% людей с ВИЧ не могут собрать образец мокроты, что приводит к задержкам в диагностике туберкулеза для этих пациентов, что часто оказывается смертельным. Фонд инновационной новой диагностики (НАЙТИ) и Fujifilm разработала тест, который особенно полезен в странах с низким доходом, где бремя ВИЧ и туберкулеза является самым высоким. Это занимает час, не требует электричества и требует ограниченного обучения медицинских работников. Исследование с участием 968 ВИЧ + стационарных пациентов в больницах показало, что тест Fujifilm SILVAMP TB LAM имеет на 28,1% более высокую чувствительность, чем Alere Determine TB LAM Ag, а Fujifilm SILVAMP TB LAM может диагностировать 65% пациентов с активным ТБ в течение 24 часов. Метаанализ с участием 1595 стационарных и амбулаторных пациентов показал чувствительность 70,7% и специфичность 90,9% для диагностики ТБ у людей, живущих с ВИЧ, для Fujifilm SILVAMP TB LAM. Кроме того, FujiLAM продемонстрировал хорошую чувствительность для выявления внелегочного туберкулеза (EPTB), варьирующуюся от 47 до 94% при различных формах ETB, и мог быстро диагностировать туберкулез у 89% ВИЧ-положительных стационарных пациентов, умерших в течение 12 недель. показал высокую положительную прогностическую ценность (95,2%) у ВИЧ-отрицательных амбулаторных пациентов и может улучшить быструю диагностику туберкулеза с помощью мочи у населения в целом в местах оказания медицинской помощи. Скоро начнутся большие проспективные исследования.
