Правило Липиньски по пять, также известный как правило компании Pfizer пяти или просто правило пяти ( RO5), является правилом, чтобы оценить druglikeness или определить, является ли химическое соединение с определенной фармакологической или биологической активности имеет химические свойства и физические свойства, которые сделает его, вероятно, перорально активным лекарством для людей. Правило было сформулировано Кристофером А. Липински в 1997 году на основании наблюдения, что большинство перорально вводимых лекарств представляют собой относительно небольшие и умеренно липофильные молекулы.
Правило описывает молекулярные свойства, важные для фармакокинетики лекарства в организме человека, включая их абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение (« ADME »). Однако это правило не предсказывает, является ли соединение фармакологически активным.
Это правило важно учитывать при открытии лекарств, когда фармакологически активная свинцовая структура оптимизируется поэтапно для повышения активности и селективности соединения, а также для обеспечения сохранения физико-химических свойств, подобных лекарству, как описано в правиле Липински. Лекарства-кандидаты, соответствующие требованиям RO5, как правило, имеют более низкий уровень выбытия во время клинических испытаний и, следовательно, имеют повышенные шансы выхода на рынок.
Омепразол - популярный препарат, соответствующий правилу пяти Липински.Некоторые авторы критиковали правило пяти за неявное предположение, что пассивная диффузия является единственным важным механизмом проникновения лекарств в клетки, игнорируя роль переносчиков. Например, О'Хаган и соавторы написали следующее:
Это знаменитое «правило пяти» оказало большое влияние в этом отношении, но только около 50% новых химических соединений, вводимых перорально, действительно ему подчиняются.
Исследования также показали, что некоторые натуральные продукты нарушают химические правила, используемые в фильтре Липинского, такие как макролиды и пептиды.
Правило Липинского гласит, что, как правило, перорально активный препарат имеет не более одного нарушения следующих критериев:
Обратите внимание, что все числа кратны пяти, что является источником названия правила. Как и во многих других практических правилах, таких как правила Болдуина для закрытия кольца, существует множество исключений.
В попытке улучшить предсказания сходства с наркотиками правила породили множество расширений, например фильтр Гхоша:
Правило Вебера дополнительно ставит под сомнение предельное значение молекулярной массы 500. Площадь полярной поверхности и количество вращающихся связей были обнаружено, что лучше различать соединения, которые являются перорально активными и те, которые не являются для большого набора данных соединений на крысах. В частности, соединения, отвечающие только двум критериям:
прогнозируется хорошая биодоступность при приеме внутрь.
Во время открытия лекарств липофильность и молекулярная масса часто увеличиваются, чтобы улучшить сродство и селективность кандидата в лекарство. Следовательно, во время оптимизации попаданий и опережения часто бывает трудно поддерживать схожесть с лекарственным средством (то есть соответствие RO5). Поэтому было предложено, чтобы члены скрининговых библиотек, в которых были обнаружены совпадения, были склонны к более низкой молекулярной массе и липофильности, чтобы химикам-медикам было легче доставлять оптимизированные кандидаты для разработки лекарств, которые также подобны лекарствам. Следовательно, правило пяти было расширено до правила трех (RO3) для определения свинцово-подобных соединений.
Соединение, соответствующее правилу трех, определяется как соединение, которое имеет: