Правило пяти Липинского

редактировать
«Правило пяти» перенаправляется сюда. Эмпирическое правило, применимое к языку программирования C ++ 11, см. В Правиле пяти (программирование на C ++).

Правило Липиньски по пять, также известный как правило компании Pfizer пяти или просто правило пяти ( RO5), является правилом, чтобы оценить druglikeness или определить, является ли химическое соединение с определенной фармакологической или биологической активности имеет химические свойства и физические свойства, которые сделает его, вероятно, перорально активным лекарством для людей. Правило было сформулировано Кристофером А. Липински в 1997 году на основании наблюдения, что большинство перорально вводимых лекарств представляют собой относительно небольшие и умеренно липофильные молекулы.

Правило описывает молекулярные свойства, важные для фармакокинетики лекарства в организме человека, включая их абсорбцию, распределение, метаболизм и выведениеADME »). Однако это правило не предсказывает, является ли соединение фармакологически активным.

Это правило важно учитывать при открытии лекарств, когда фармакологически активная свинцовая структура оптимизируется поэтапно для повышения активности и селективности соединения, а также для обеспечения сохранения физико-химических свойств, подобных лекарству, как описано в правиле Липински. Лекарства-кандидаты, соответствующие требованиям RO5, как правило, имеют более низкий уровень выбытия во время клинических испытаний и, следовательно, имеют повышенные шансы выхода на рынок.

Омепразол - популярный препарат, соответствующий правилу пяти Липински.

Некоторые авторы критиковали правило пяти за неявное предположение, что пассивная диффузия является единственным важным механизмом проникновения лекарств в клетки, игнорируя роль переносчиков. Например, О'Хаган и соавторы написали следующее:

Это знаменитое «правило пяти» оказало большое влияние в этом отношении, но только около 50% новых химических соединений, вводимых перорально, действительно ему подчиняются.

Исследования также показали, что некоторые натуральные продукты нарушают химические правила, используемые в фильтре Липинского, такие как макролиды и пептиды.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 Компоненты правила
  • 2 варианта
  • 3 свинцовых
  • 4 См. Также
  • 5 ссылки
  • 6 Внешние ссылки

Компоненты правила

Правило Липинского гласит, что, как правило, перорально активный препарат имеет не более одного нарушения следующих критериев:

Обратите внимание, что все числа кратны пяти, что является источником названия правила. Как и во многих других практических правилах, таких как правила Болдуина для закрытия кольца, существует множество исключений.

Варианты

В попытке улучшить предсказания сходства с наркотиками правила породили множество расширений, например фильтр Гхоша:

  • Коэффициент распределения log P в диапазоне от -0,4 до +5,6
  • Молярная рефракция от 40 до 130
  • Молекулярная масса от 180 до 480
  • Число атомов от 20 до 70 (включая доноры водородной связи [например, OH и NH] и акцепторы водородной связи [например, Ns и Os])

Правило Вебера дополнительно ставит под сомнение предельное значение молекулярной массы 500. Площадь полярной поверхности и количество вращающихся связей были обнаружено, что лучше различать соединения, которые являются перорально активными и те, которые не являются для большого набора данных соединений на крысах. В частности, соединения, отвечающие только двум критериям:

  • 10 или менее вращающихся связок и
  • Площадь полярной поверхности не более 140 Å 2

прогнозируется хорошая биодоступность при приеме внутрь.

Свинцовый

Во время открытия лекарств липофильность и молекулярная масса часто увеличиваются, чтобы улучшить сродство и селективность кандидата в лекарство. Следовательно, во время оптимизации попаданий и опережения часто бывает трудно поддерживать схожесть с лекарственным средством (то есть соответствие RO5). Поэтому было предложено, чтобы члены скрининговых библиотек, в которых были обнаружены совпадения, были склонны к более низкой молекулярной массе и липофильности, чтобы химикам-медикам было легче доставлять оптимизированные кандидаты для разработки лекарств, которые также подобны лекарствам. Следовательно, правило пяти было расширено до правила трех (RO3) для определения свинцово-подобных соединений.

Соединение, соответствующее правилу трех, определяется как соединение, которое имеет:

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Последняя правка сделана 2023-04-13 12:44:36
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте