Войти
Химическая структура липида A, обнаруженная в E. coli Липид A представляет собой липид компонент эндотоксина, ответственного за токсичность грамотрицательных бактерий. Это самая внутренняя из трех областей липополисахарида (ЛПС), также называемого молекулой эндотоксина, и его гидрофобная природа позволяет ему прикреплять ЛПС к внешняя мембрана. Хотя его токсические эффекты могут быть разрушительными, восприятие липида А иммунной системой человека также может иметь решающее значение для возникновения иммунных ответов на грамотрицательную инфекцию и для последующей успешной борьбы с инфекцией.
Липид А состоит из двух звеньев глюкозамина (углевод / сахар) в связи β (1 → 6) с присоединенными ацильными цепями («жирные кислоты ») и обычно содержит одну фосфатную группу на каждом углеводе.
. Считается, что оптимальная структура липида А, активирующего иммунную систему, содержит 6 ацильных цепей. Четыре ацильные цепи, присоединенные непосредственно к сахарам глюкозамина, представляют собой бета-гидроксиацильные цепи, как правило, длиной от 10 до 16 атомов углерода. К бета-гидроксигруппе часто присоединяются две дополнительные ацильные цепи. Липид A E. coli, например, обычно имеет четыре гидроксиацильные цепи C14, присоединенные к сахарам, и одну C14 и одну C12, присоединенные к бета-гидроксигруппам.
Путь биосинтеза липида A в Э. coli была определена работой Кристиана Р. Х. Ретца за последние>32 года. Структура липида А и его влияние на эукариотические клетки были определены и исследованы, среди прочего, группами Отто Вестфала, Криса Галаноса, Эрнста Т. Ритчеля и Хаджиме Такахаши, начиная с 1960-х годов (Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur J Biochem 1969) (Kamio Takahashi J Biochem 1971) (Luederitz, Galanos et al., J. Infect Dis 1973).
Ферменты, участвующие в синтезе липида A, консервативны среди Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Bordetella bronchiseptica, и Salmonella.
Синтез UDP-диацилглюкозамина, предшественника липида A 
Синтез липида IV aМногие из иммунных активирующих способностей LPS могут быть приписывается липиду А. Это очень мощный стимулятор иммунной системы, активирующий клетки (например, моноциты или макрофаги ) в количестве пикограмм на миллилитр..
Когда он присутствует в организме в высоких концентрациях во время грамотрицательной бактериальной инфекции, он может вызвать шок и смерть из-за «неконтролируемой» чрезмерной иммунной реакции.
Липид A с уменьшенным количеством ацильных цепей (например, четыре) может служить ингибитором активации иммунной системы, вызванной грамотрицательными бактериями, и синтетическими версиями этих ингибиторов (Eritoran ) проходили клинические испытания по предотвращению вредных эффектов, вызываемых грамотрицательными бактериальными инфекциями. Однако испытания были недавно прекращены из-за недостаточной эффективности, наблюдаемой у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом.
С другой стороны, модифицированные версии липида А могут использоваться в качестве компонентов вакцин (адъюванты ) для улучшения их эффекта. Монофосфорилированный липид A (MPL) - это одобренный FDA адъювант, который состоит из гетерогенной смеси липида A из Salmonella minnesota R595. Основной вид липида A, присутствующий в MPL, лишен одной из двух фосфатных групп и пяти ацильных цепей. Другая работа показала, что удаление одной или двух ацильных цепей из природного липида A может значительно снизить активацию воспалительных реакций.
Биологическая активность LPS зависит от химической структуры его липида. A. В первую очередь, TLR4 необходим для активации врожденного иммунитета при распознавании LPS грамотрицательных бактерий. Способность системы TLR4 / MD-2 реагировать на различные виды липидов A имеет клиническое значение. Патогенные бактерии могут использовать ЛПС с низкой биологической активностью своего липида А, чтобы избежать правильного распознавания комплексом TLR4 / MD-2, подавляя иммунный ответ хозяина и увеличение риска распространения бактерий. С другой стороны, такой липид А не может вызвать септический шок у восприимчивых пациентов, что делает септические осложнения более управляемыми. Тем не менее, определение и понимание того, как даже самые незначительные структурные различия между очень похожими видами липида А могут влиять на активацию иммунного ответа, может предоставить механизм для тонкой настройки последнего и новое понимание иммуномодулирующих процессов.
Липид A (и LPS), как было продемонстрировано, активирует клетки через Toll-подобный рецептор 4 (TLR4 ), MD-2 и CD14 на поверхности клетки. Следовательно, аналоги липида A , такие как эриторан, могут действовать как антагонисты TLR4 . Они разрабатываются в качестве лекарств для лечения чрезмерных воспалительных реакций на инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями.
