Войти
| Липид-зависимый ионный канал Kir2.2 | |
|---|---|
 Tet рамерка Kir2.2 (серый след), связанная с четырьмя молекулами PIP2 (углерод: желтый; кислород: красный). Ионы калия (фиолетовый) показаны в открытом пути проводимости. Серые прямоугольники обозначают границу мембраны. | |
| Идентификаторы | |
| Символ | Kir2.2 |
| белок OPM | 3SPG |
Липид-зависимые ионные каналы относятся к классу ионные каналы, проводимость ионов которых через мембрану напрямую зависит от липидов. Классически липиды представляют собой резидентные в мембране анионные сигнальные липиды, которые связываются с трансмембранным доменом на внутреннем листке плазматической мембраны со свойствами классического лиганда. Другие классы липид-зависимых каналов включают механочувствительные ионные каналы, которые реагируют на натяжение липидов, толщину и гидрофобное несоответствие. Липидный лиганд отличается от липидного кофактора тем, что лиганд выполняет свою функцию, отделяясь от канала, в то время как кофактор обычно выполняет свою функцию, оставаясь связанным.
Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP 2) был первый и остается наиболее изученным липидом для ионных каналов. PIP 2 представляет собой липид клеточной мембраны, и его роль в блокировке ионных каналов представляет собой новую роль для молекулы,
Kirканалы : PIP 2 связывается и непосредственно активирует внутренне выпрямляющие калиевые каналы (Kir). Липид связывается в четко определенном сайте связывания лиганда в трансмембранном домене и заставляет спирали расширяться, открывая канал. Считается, что все члены суперсемейства K ir калиевых каналов напрямую управляются PIP.
Kv7 каналов : PIP 2 связывается и напрямую активирует Kv7,1.. В том же исследовании было показано, что PIP 2 функционирует как лиганд. Когда канал был преобразован в липидные везикулы с помощью PIP 2 канал открылся, когда PIP 2 был пропущен, канал был закрыт.
каналы TRP : каналы TRP, возможно, были первый класс каналов, признанных липид-зависимыми. PIP 2 регулирует проводимость большинства каналов TRP положительно или отрицательно. Для TRPV5 связывание PIP 2 с сайтом в трансмембранном домене вызывало конформационное изменение, которое, по-видимому, открывало путь проводимости, предполагая, что канал классически является липид-зависимым. Сайт, совместимый с PIP 2, был обнаружен в TRPV1, но не было показано, может ли липид сам по себе блокировать каналы. Другие каналы TRP, которые напрямую связывают PIP 2, - это TRPM8 и TRPML. Прямая привязка не исключает воздействия PIP 2 на канал косвенными механизмами.
Фосфатидная кислота (PA) недавно появилась как активатор ионных каналов.
K2p: PA непосредственно активирует калиевые каналы TREK-1 через предполагаемый сайт в трансмембранный домен. Сродство PA к TREK-1 относительно слабое, но фермент PLD2 производит высокую локальную концентрацию PA для активации канала.
nAChR : PA также активирует nAChR в искусственных мембранах. Первоначально высокая концентрация PA, необходимая для активации nAChR, предполагала, что связанный анионный липид может активировать канал, однако обнаружение локальной высокой концентрации PA, активирующей TREK-1, может предполагать иное.
Kv: связывание PA может также влиять на среднюю точку активации напряжения (Vmid) для активируемых напряжением калиевых каналов. Истощение PA сдвигает Vmid -40 мВ вблизи мембранного потенциала покоя, что может открыть канал без изменения напряжения, что позволяет предположить, что эти каналы также могут быть липид-зависимыми. Было высказано предположение, что липиды PA неспецифически закрывают гомологичный канал из бактерий KvAP, но эти эксперименты не исключают, что анионный липид фосфатидилглицерин оказывает специфическое влияние на гейтирование.
Фосфатидилглицерин (PG) представляет собой анионный липид, который активирует многие каналы, включая большинство каналов, активируемых PA. Физиологический сигнальный путь недостаточно изучен, но PLD может продуцировать PG в присутствии глицерина, что предполагает тот же механизм, который, как считается, генерирует локальные градиенты PA, может также генерировать высокие локальные градиенты PG.
Специализированный набор механочувствительных ионных каналов управляется деформацией липидов в мембране в ответ на механическую силу. Считается, что теория, касающаяся липидной мембраны, называемая «сила липидов», напрямую открывает ионные каналы. Эти каналы включают бактериальные каналы MscL и MscS, которые открываются в ответ на литическое давление. Многие механочувствительные каналы требуют для активности анионных липидов.
Каналы также могут реагировать на толщину мембраны. Считается, что амфипатическая спираль, которая проходит вдоль внутренней мембраны каналов TREK-1, определяет изменения толщины мембраны и закрывает канал.
PEth представляет собой фосфолипидный метаболит этанола, который накапливается в мембране нервов и конкурентно ингибирует активацию PIP2. К + каналов. Когда фермент образует комплекс с каналом, считается, что он продуцирует лиганд около канала в концентрациях, которые выше, чем у лиганда в объемных мембранах. Теоретические оценки предполагают, что начальная концентрация сигнального липида, вырабатываемого около ионного канала, вероятно, миллимолярная; однако из-за теоретических расчетов диффузии липидов в мембране, лиганд, как полагали, диффундирует далеко слишком быстро, чтобы активировать канал. Однако Комольо и его коллеги экспериментально показали, что фермент фосфолипаза D2 напрямую связывается с TREK-1 и продуцирует PA, необходимый для активации канала. Вывод Comoglio и др. Был экспериментально подтвержден, когда было показано, что константа диссоциации PA для TREK-1 составляет 10 микромолей, Kd намного меньше, чем объемная концентрация в мембране. В совокупности эти данные показывают, что PA должен иметь локальную концентрацию около 100 микромолярных или более, что позволяет предположить, что диффузия липида каким-то образом ограничена в мембране.
Теоретически ионные каналы могут быть активированы путем их диффузии или доставки в высокие концентрации сигнального липида. Механизм аналогичен производству локальных высоких концентраций сигнального липида, но вместо изменения концентрации липида в мембране около канала, канал перемещается в область плазматической мембраны, которая уже содержит высокие концентрации сигнального липида. Изменение липидного состава в канале может происходить намного быстрее и без каких-либо изменений общей концентрации липидов в мембране.
Анионные липиды конкурируют за сайты связывания внутри ионного канала. Подобно нейротрансмиттерам, конкуренция антагониста отменяет действие агониста. В большинстве случаев PA имеет эффект, противоположный PIP2. Следовательно, когда PA связывается с каналом, который активируется PIP2, PA ингибирует эффект PIP2. Когда PA активирует канал, PIP2 блокирует эффект PA, запрещающий каналы.
Этанол Когда этанол потребляется, фосфолипаза D включает этанол в фосфолипиды, образуя неприродный и долгоживущий липид фосфатидилэтанол (PEth) в процессе, называемом трансфосфатидилированием. PEth конкурирует с PA, и конкуренция противостоит каналам TREK-1. Считается, что конкуренция PEth на калиевом канале способствует анестезирующему эффекту этанола и, возможно, похмелью.
