Левомефолевая кислота

Левомефолевая кислота

Имена
Название ИЮПАК (2S) -2- [[4 - [(2-амино-5-метил-4-оксо-1,6,7,8- тетрагидроптеридин-6-ил) метиламино] бензоил] амино] пентандиовая кислота
Другие названия (L-5-Me-THFA, L -5-Me-H 4 FA),. анион: L -5-метилтетрагидрофолат (L -5-Me-THF, L -5-Me-H 4 F), L -метилфолат. Метафолин
Идентификаторы
Номер CAS	31690-09-2 151533-22-1 (кальциевая соль)
3D-модель (JSmol )	Интерактивное изображение
ChemSpider	392351
KEGG	D09353
MeSH	5-метилтетрагидрофолат
PubChem CID	444412 15341110 (кальциевая соль)
UNII	8S95DH25XC
CompTox Dashboard (EPA )	DTXSID00185583
InChI InChI = 1S / C20H25N7O6 / c1-27-12 (9-23-16-15 (27) 18 (31) 26-20 (21) 25-16) 8-22-11-4-2-10 (3-5-11) 17 (30) 24-13 (19 (32) 33) 6-7-14 (28) 29 / ч2-5,12-13,22H, 6-9H2,1H3, (H, 24,30) (H, 28, 29) (H, 32,33) (H4,21,23,25,26,31) / t12-, 13- / m0 / s1 Обозначение: ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N InChI = 1 / C20H25N7O6 / c1-27-12 (9-23-16-15 (27) 18 (31) 26-20 (21) 25-16) 8-22-11-4-2-10 (3-5 -11) 17 (30) 24-13 (19 (32) 33) 6-7-14 (28) 29 / ч2-5,12-13,22H, 6-9H2,1H3, (H, 24,30) (H, 28,29) (H, 32,33) (H4,21,23,25,26,31) / t12-, 13- / m0 / s1 Обозначение: ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEEBP
УЛЫБКИ CN1c2c ([nH] c (nc2 = O) N) NC [C @@ H] 1CNc3ccc (cc3) C (= O) N [C @@ H] (CCC (= O) O) C (= O) O
Свойства
Химическая формула	C20H25N7O6
Молярная масса	459,463 г · моль
Фармакология
Код АТС	B03BB51 (ВОЗ )
Беременность. категория	N
Способы. введения	пероральный, трансдермальный, подкожный
Юридический статус	US:ОТК
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандарте состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки в ink

Левомефолевая кислота (INN ) (также известный как L-5-MTHF, L-метилфолат и L-5-метилтетрагидрофолат и (6S) -5-метилтетрагидрофолат, и (6S) -5-MTHF ) является первичной биологически активной формой фолиевой кислоты, используемой на клеточном уровне для воспроизводства ДНК, цикла цистеина и регуляция гомоцистеина. Это также форма, которая циркулирует и транспортируется через мембраны в ткани и через гематоэнцефалический барьер. В клетке L-метилфолат используется в метилировании гомоцистеина с образованием метионина и тетрагидрофолата (THF). THF представляет собой непосредственный акцептор одной углеродной единицы для синтеза тимидин -ДНК, пуринов (РНК и ДНК) и метионина. Неметилированная форма, фолиевая кислота (витамин B 9), является синтетической формой фолиевой кислоты и должна подвергаться ферментативному восстановлению дигидрофолатредуктазой (DHFR) чтобы стать биологически активным.

Он синтезируется в абсорбирующих клетках тонкого кишечника из полиглутамилированного пищевого фолата. Это метилированное производное тетрагидрофолата.

Левомефолевая кислота образуется метилентетрагидрофолатредуктазой (MTHFR) из 5,10-метилентетрагидрофолата (MTHF) и используется для рециркуляции гомоцистеина обратно в метионин с помощью метионина. синтаза (MS).

L-метилфолат растворим в воде и в основном выводится через почки. В исследовании с участием 21 субъекта с заболеванием коронарной артерии пиковые уровни в плазме крови были достигнуты в течение одного-трех часов после перорального или парентерального введения. Было обнаружено, что пиковые концентрации более чем в семь раз выше, чем у фолиевой кислоты (129 нг / мл против 14,1 нг / мл).

• 1 Метаболизм
• 2 Применение в медицине
  • 2.1 Большое депрессивное расстройство
  • 2.2 Сердечно-сосудистые заболевания и рак
• 3 Патентные вопросы
• 4 Составы
• 5 См. Также
• 6 Ссылки
• 7 Внешние ссылки

Метаболизм MTHFR : цикл фолиевой кислоты, цикл метионина, транс-сульфурация и гипергомоцистеинемия. 5-MTHF : 5-метилтетрагидрофолат; 5,10-метилтетрагидрофолат; BAX : X-белок, связанный с Bcl-2; BHMT : бетаин-гомоцистеин-S-метилтрансфераза; CBS : цистатионин-бета-синтаза; CGL : цистатионин гамма-лиаза; DHF : дигидрофолат (витамин B9); DMG : диметилглицин; dTMP : монофосфат тимидина; dUMP : монофосфат дезоксиуридина; FAD флавинадениндикуклеотид; FTHF : 10-формилтетрагидрофолат; MS : метионинсинтаза; MTHFR : метилентетрагидрофолатредуктаза; SAH : S-аденозил-L-гомоцистеин; ЖЕ : S-аденозил-L-метионин; THF : тетрагидрофолат.

Большое депрессивное расстройство

Предварительные исследования показывают, что левомефолевая кислота (L-метилфолат) принимается с препаратами первой линии антидепрессант может оказывать дополнительный антидепрессивный эффект для лиц, которые не реагируют или имеют только частичный терапевтический ответ на SSRI или SNRI лекарство и может быть более экономичным дополнительным средством, чем нейролептики второго поколения.

Сердечно-сосудистые заболевания и рак

Левомефолевая кислота (и, в свою очередь, фолиевая кислота) была предложена для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. заболевания и запущенные формы рака, такие как рак груди и колоректальный рак. Он обходит несколько этапов метаболизма в организме и лучше связывает тимидилатсинтазу с FdUMP, метаболитом препарата фторурацил.

В марте 2012, Merck Cie из Switzerland, Pamlab LLC (производитель Metanx и Cerefolin, Neevo DHA, и Деплин) и Фонд медицинских наук Южной Алабамы (SAMSF) (истцы) подали жалобу в Окружной суд США Восточного округа Техаса против четырех ответчиков: Macoven Pharmaceuticals (принадлежит Pernix Therapeutics), Gnosis SpA в Италии, Gnosis USA и Gnosis Bioresearch в Швейцарии. Истцы утверждали, что ответчики нарушили несколько патентов истцов. В иске упоминаются следующие продукты Macoven: «Витацирик-В», «АЛЗ-НАК», «ДГК ПНВ» и l-метилфолат кальция (левомефолат кальция).

В сентябре 2012 года те же три истца подал жалобу с просьбой, чтобы Комиссия по международной торговле начала расследование 19 USC § 1337 в отношении тех же четырех ответчиков. В жалобе говорится, что «Extrafolic-S» Gnosis и продукты, изготовленные из него, нарушают три их патента: US 5997915, US 6673381 и US 7172778.

Левомефолат кальция, кальциевая соль левомефолиевой кислоты, продается под торговой маркой Метафолин и входит в состав Деплин . Левомефолат магния представляет собой магниевую соль левомефоловой кислоты, продаваемую под торговой маркой Enlyte или Enlyte D .

• 5,10-метилентетрагидрофолат (5,10-CH 2
• S-аденозилметионин (SAMe)

1. ^Пьетрзик К., Бейли Л., Шейн Б. (август 2010 г.) «Фолиевая кислота и L-5-метилтетрагидрофолат: сравнение клинической фармакокинетики и фармакодинамики». Клиническая фармакокинетика. 49 (8): 535–48. doi : 10.2165 / 11532990-000000000-00000. PMID 20608755. S2CID 12876272.
2. ^«5-метилтетрагидрофолат - сводка соединений», PubChem, NCBI, получено 25 сентября 2012 г.
3. ^http://intetlab.com/ site / products / Cerefolin-NAC_package-insert_% 204-26-10.pdf
4. ^Сассман, Норман (1 марта 2009 г.). «Выбор антидепрессанта первой линии: новый анализ». Первичная психиатрия. 16 : 19–22.
5. ^Гинзберг Л.Д., Обре А.Й., Дауд Ю.А. (январь 2011 г.). «L-метилфолат плюс СИОЗС или СИОЗСН от компании Treatment Initiation Co по сравнению с SSRI или монотерапией SNRI в большом депрессивном эпизоде ​​». Инновации в клинической неврологии. 8 (1): 19–28. PMC 3036555. PMID 21311704.
6. ^Папакостас Г.И., Шелтон Р.К., Заецка Дж. М., Этемад Б., Рикелс К., Клен А. и др. (Декабрь 2012 г.). «L-метилфолат в качестве дополнительной терапии для устойчивой к СИОЗС большой депрессии: результаты двух рандомизированных, двойных слепых, параллельно-последовательных испытаний». Американский журнал психиатрии. 169 (12): 1267–74. doi : 10.1176 / appi.ajp.2012.11071114. PMID 23212058.
7. ^Shelton RC, Sloan Manning J, Barrentine LW, Tipa EV (2013). «Оценка эффектов l-метилфолата при лечении депрессии: результаты реальных испытаний на пациентах». Помощник по оказанию первичной медицинской помощи при заболеваниях ЦНС. 15 (4). doi : 10.4088 / PCC.13m01520. PMC 3869616. PMID 24392264.
8. ^Папакостас Г.И., Шелтон Р.К., Зайецка Дж. М., Боттильери Т., Роффман Дж., Кассиелло С. и др. (Август 2014 г.). «Эффект дополнительного L-метилфолата 15 мг среди лиц, неадекватно реагирующих на СИОЗС, у пациентов с депрессией, стратифицированных по уровням биомаркеров и генотипу: результаты рандомизированного клинического исследования». Журнал клинической психиатрии. 75 (8): 855–63. doi : 10.4088 / jcp.13m08947. PMID 24813065.
9. ^Shelton RC, Pencina MJ, Barrentine LW, Ruiz JA, Fava M, Zajecka JM, Papakostas GI (декабрь 2015 г.). «Связь уровней маркеров ожирения и воспаления с исходом лечения: результаты двойного слепого рандомизированного исследования дополнительного L-метилфолата кальция у пациентов с БДР, которые неадекватно реагируют на СИОЗС». Журнал клинической психиатрии. 76 (12): 1635–41. doi : 10.4088 / jcp.14m09587. PMID 26613389.
10. ^Zajecka JM, Fava M, Shelton RC, Barrentine LW, Young P, Papakostas GI (май 2016 г.). «Долгосрочная эффективность, безопасность и переносимость L-метилфолата кальция 15 мг в качестве дополнительной терапии с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина: 12-месячное открытое исследование после плацебо-контролируемого исследования острых состояний». Журнал клинической психиатрии. 77 (5): 654–60. doi : 10.4088 / jcp.15m10181. PMID 27035404.
11. ^Wade RL, Kindermann SL, Hou Q, Thase ME (январь 2014 г.). «Сравнительная оценка показателей приверженности и использования ресурсов у пациентов с депрессией, получавших СИОЗС / СИОЗСН, с использованием антипсихотических средств второго поколения или L-метилфолата в качестве дополнительной терапии». Журнал управляемой аптеки. 20 (1): 76–85. doi : 10.18553 / jmcp.2014.20.1.76. PMID 24372461.
12. ^Виллемс Ф.Ф., Бурс Г.Х., Блом Х.Дж., Энгеверен WR, Ферхойгт FW (март 2004 г.). «Фармакокинетическое исследование использования 5-метилтетрагидрофолата и фолиевой кислоты у пациентов с ишемической болезнью сердца». Британский журнал фармакологии. Издательская группа "Природа". 141 (5): 825–30. doi : 10.1038 / sj.bjp.0705446. PMC 1574248. PMID 14769778.
13. ^Fohr IP, Prinz-Langenohl R, Brönstrup A, Bohlmann AM, Nau H, Berthold HK, Pietrzik K (февраль 2002 г.). «Генотип 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы определяет эффект снижения гомоцистеина в плазме крови при добавлении 5-метилтетрагидрофолата или фолиевой кислоты у здоровых молодых женщин». Американский журнал клинического питания. Американское общество клинического питания. 75 (2): 275–82. doi : 10.1093 / ajcn / 75.2.275. PMID 11815318.
14. ^Ströhle A, Wolters M, Hahn A (июнь 2005 г.). «Профилактика фолиевой кислоты и колоректального рака: молекулярные механизмы и эпидемиологические данные (обзор)». Международный журнал онкологии. 26 (6): 1449–64. doi : 10.3892 / ijo.26.6.1449. PMID 15870856.
15. ^Шесть названных патентов были US 5997915, US 6011040, US 6254904, US 6673381, US 7674490 и US 7172778.
16. ^«Дочерняя компания Pernix Therapeutics Macoven Pharmaceuticals, LLC, названная в иске Merck, Pamlab, LLC и другими в отношении предполагаемых». Блумберг. 6 марта 2012 г. Проверено 1 октября 2012 г.
17. ^Schweibenz EW (10 сентября 2012 г.). «SAMSF, Merck и Pamlab подают новую жалобу 337 ​​в отношении некоторых нутрицевтических продуктов с пониженным содержанием фолиевой кислоты и используемых в них сырых ингредиентов L-метилфолата». Oblon, Spivak, McClelland, Maier Neustadt, L.L.P. Архивировано из оригинала 1 октября 2012 года.
18. ^Лейкли С. "RPH". L-метилфолат. Проверено 12 января 2012 года.
19. ^"Enlyte". 1-метилфолат. Проверено 14 сентября 2017 г.

• L-5-МЕТИЛТЕТРАГИДРОФОЛАТ КАЛЬЦИЯ (L-5-MTHF-Ca)
• Brockton NT (октябрь 2006 г.). «Локальное истощение: ключ к риску колоректального рака, опосредованному генотипом MTHFR и фолиевой кислотой?». Причины рака и борьба с ними. 17 (8): 1005–16. doi : 10.1007 / s10552-006-0051-5. PMID 16933051. S2CID 20394873.
• Stahl SM (октябрь 2007 г.). «Новые терапевтические средства от депрессии: L-метилфолат как модулятор тримоноамина и усиливающий антидепрессант агент». Спектры ЦНС. 12 (10): 739–44. doi : 10.1017 / S1092852900015418. PMID 17934378.