Синдром Леша – Найхана

редактировать
Редкий генетический синдром
Синдром Леша – Найхана
Другие названияЮвенильная подагра
Специальность Эндокринология Изменить это на Викиданных

Синдром Леша – Найхана (LNS ) - редкое наследственное заболевание, вызванное дефицитом фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRT). Этот дефицит возникает из-за мутаций в гене HPRT1 , расположенном на Х-хромосоме. LNS поражает примерно 1 из 380 000 живорождений. Заболевание было впервые выявлено и клинически охарактеризовано американским студентом-медиком Майклом Лешем и его наставником, педиатром Уильямом Найханом в Джона Хопкинса.

Дефицит HGPRT вызывает усиление содержание мочевой кислоты во всех жидкостях организма. Сочетание усиленного синтеза и пониженного использования пуринов приводит к высоким уровням продукции мочевой кислоты. Это приводит как к высоким уровням мочевой кислоты в крови, так и к моче, что связано с тяжелой подагрой и проблемами с почками. Неврологические признаки включают плохой мышечный контроль и умеренную умственную отсталость. Эти осложнения обычно появляются на первом году жизни. Начиная со второго года жизни, особенно яркой чертой LNS является самокалечение поведения, характеризующееся кусанием губ и пальцев. Неврологические симптомы включают гримасу на лице, непроизвольные корчи и повторяющиеся движения рук и ног, подобные тем, которые наблюдаются при болезни Хантингтона. Причина неврологических отклонений остается неизвестной. Поскольку недостаток HGPRT приводит к тому, что организм плохо использует витамин B 12, у некоторых мужчин может развиться мегалобластная анемия.

LNS наследуется X-сцепленным рецессивным способом; мутация гена обычно переносится матерью и передается ее сыну, хотя одна треть всех случаев возникает de novo (в результате новых мутаций) и не имеет семейного анамнеза. LNS присутствует при рождении у мальчиков. Большинство, но не все, люди с этим дефицитом имеют серьезные психические и физические проблемы на протяжении всей жизни. В мире пораженных женщин несколько редких случаев.

Симптомы, вызванные накоплением мочевой кислоты (подагра и почки симптомы), хорошо поддаются лечению. с лекарствами, такими как аллопуринол, которые снижают уровень мочевой кислоты в крови. Психические отклонения и членовредительство плохо поддаются лечению. Лекарства нет, но многие люди доживают до взрослой жизни. Несколько новых экспериментальных методов лечения могут облегчить симптомы.

Содержание

  • 1 Признаки и симптомы
    • 1.1 Избыточное производство мочевой кислоты
    • 1.2 Нарушение нервной системы
    • 1.3 Самоповреждающее поведение
    • 1.4 LNS у женщин
    • 1.5 Менее тяжелые формы
  • 2 Генетика
  • 3 Патофизиология
  • 4 Диагностика
    • 4.1 Диагностический подход
    • 4.2 Тестирование
  • 5 Лечение
  • 6 Прогноз
  • 7 История
  • 8 Источники
  • 9 Внешние ссылки

Признаки и симптомы

LNS характеризуется тремя основными отличительными чертами: неврологическая дисфункция, когнитивные и поведенческие нарушения включая членовредительство и гиперпродукцию мочевой кислоты (гиперурикемия ). Повреждение базальных ганглиев заставляет больного принимать характерную стойку ограждения из-за характера поражения. Некоторые могут также страдать макроцитарной анемией. Практически все пациенты - мужчины; мужчины страдают задержкой роста и половым созреванием, и у большинства развиваются сморщенные яички или атрофия яичек. Женщины-носители подвержены повышенному риску подагрического артрита, но обычно не страдают от него.

Избыточное производство мочевой кислоты

Одним из первых симптомов заболевания является наличие песочные кристаллы мочевой кислоты в подгузниках пострадавшего младенца. Избыточное производство мочевой кислоты может привести к образованию кристаллов или камней мочевой кислоты в почках, мочеточниках или мочевом пузыре. Такие кристаллы, откладывающиеся в суставах позже при заболевании, могут вызывать подагру -подобный артрит с опухолью и болезненностью. Избыточное производство мочевой кислоты присутствует при рождении, но может не распознаваться рутинными методами методы клинических лабораторных исследований. Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови часто бывает нормальной, так как избыток пуринов быстро выводится с мочой. Кристаллы обычно выглядят как оранжевый зернистый материал, или они могут сливаться, образуя несколько крошечных камней или отдельные большие камни, которые трудно пройти. Камни или камни обычно вызывают гематурию (кровь в моче) и повышают риск инфекции мочевыводящих путей. Некоторые жертвы страдают повреждением почек из-за таких камней в почках. Камни могут быть признаком болезни, но могут оставаться незамеченными в течение месяцев или даже лет.

Поражение нервной системы

Периоды до и после родов обычно нормальны для людей с LNS. Наиболее частыми проявлениями являются аномально сниженный мышечный тонус (гипотония ) и задержка развития, которые проявляются в возрасте от трех до шести месяцев. Больные поздно садятся, в то время как большинство из них никогда не ползают и не ходят. Отсутствие речи также очень распространенная черта, связанная с LNS.

Раздражительность чаще всего замечается вместе с первыми признаками поражения нервной системы. В течение первых нескольких лет жизни экстрапирамидное поражение вызывает ненормальные непроизвольные мышечные сокращения, такие как потеря контроля над моторикой (дистония ), извивающиеся движения (хореоатетоз ) и выгибание позвоночника (опистотонус ). Также наблюдаются признаки поражения пирамидной системы, включая спастичность, сверхактивные рефлексы (гиперрефлексия ) и разгибательные подошвенные рефлексы. Сходство с атетоидным церебральным параличом очевидно в неврологических аспектах LNS. В результате у большинства людей изначально диагностируется церебральный паралич. Двигательная инвалидность настолько обширна, что большинство людей никогда не ходят и становятся на всю жизнь инвалидами.

Самоповреждающее поведение

Экстремальное кусание ногтей иногда вызвано синдромом Леша-Найхана. 300>Пострадавшие люди имеют когнитивные нарушения и поведенческие расстройства, которые возникают в возрасте от двух до трех лет. Неконтролируемое самоповреждение, связанное с LNS, также обычно начинается в трехлетнем возрасте. Самоповреждение начинается с прикусывания губ и языка; По мере прогрессирования заболевания у больных часто появляются кусания пальцев и тряски головой. Самоповреждение может усиливаться во время стресса. Самоповреждение является отличительной чертой болезни и проявляется у 85% пораженных мужчин.

У большинства людей когнитивные нарушения, которые иногда трудно отличить от других симптомов из-за поведенческих нарушений и двигательных функций. дефициты, связанные с синдромом. Во многих отношениях такое поведение может рассматриваться как психологическое продолжение принуждения к самоповреждению и включать отказ от желаемых удовольствий или путешествий, отплату за доброту холодностью или гневом, неспособность правильно ответить на вопросы теста, несмотря на учебу и желание добиться успеха., провоцируя гнев у опекунов, когда желательна привязанность.

Также наблюдается компульсивное поведение, в том числе агрессивность, рвота, плевание и копролалия (непроизвольная ругань). Развитие этого типа поведения иногда наблюдается в течение первого года жизни или в раннем детстве, но у других оно может развиться только в более позднем возрасте.

LNS у женщин

Хотя у женщин-носителей обычно бессимптомное состояние, у них действительно увеличивается экскреция мочевой кислоты, а у некоторых могут развиваться симптомы гиперурикемии и в последние годы страдают подагрой. В этом контексте тестирование не имеет клинических последствий, но может выявить возможность передачи признака детям мужского пола. Женщинам также может потребоваться тестирование, если у ребенка мужского пола развивается LNS. В этом случае отрицательный результат теста означает, что болезнь сына является результатом новой мутации, и риск у братьев и сестер не увеличивается.

Женщины, несущие одну копию дефектного гена, являются носителями с вероятностью 50% передачи болезни своим сыновьям. Чтобы затронуть самку, ей необходимо иметь две копии мутировавшего гена, одна из которых будет унаследована от ее отца. Мужчины, страдающие LNS, обычно не имеют детей из-за изнурительных последствий болезни. Самка может унаследовать Х-хромосому от своего здорового отца, который несет новую мутацию гена HGPRT. При таких обстоятельствах девочка может родиться с LNS, и, хотя есть несколько сообщений об этом, это происходит очень редко. Подавляющее большинство пациентов с LNS - мужчины.

Менее тяжелые формы

Менее тяжелое родственное заболевание, частичный дефицит HPRT, известно как синдром Келли-Сигмиллера (синдром Леша-Найхана включает в себя тотальный Дефицит HPRT). Симптомы обычно связаны с меньшим неврологическим поражением, но болезнь по-прежнему вызывает подагру и камни в почках.

Генетика

LNS наследуется X-сцепленным рецессивным способом.

LNS возникает из-за мутации в гене HPRT1 , названные так потому, что он кодирует фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу (HPRT или HGPRT, EC 2.4.2.8 ). Этот фермент участвует в биохимических путях, которые организм использует для производства пуринов, одного из компонентов ДНК и РНК. Дефекты этого фермента приводят к увеличению производства мочевой кислоты. Поскольку ген HPRT расположен на X-хромосоме, LNS является X-сцепленным наследственным заболеванием.

Отец больного мужчины не будет носителем мутантного аллеля и не будет болеть. Обязательным носителем будет женщина, у которой есть больной сын и еще один больной родственник по материнской линии.

Если женщина первая в своей семье имеет пострадавшего сына, правило Холдейна предсказывает 2/3 шанса, что она является носителем, и 1/3 шанса, что у сына есть новая мутация зародышевой линии.

Риск для братьев и сестер пострадавшего человека зависит от статуса носителя самой матери. Любая женщина-носитель имеет 50% шанс передать мутацию HPRT1 при каждой беременности. Сыновья, унаследовавшие мутацию, будут затронуты, в то время как дочери, унаследовавшие мутацию, будут носителями. Следовательно, с каждой беременностью у женщины-носителя есть 25% -ный шанс иметь затронутого мужчину, 25% -ный шанс иметь женщину-носителя и 50% -ный шанс иметь нормального мужчину или женщину.

Самцы с LNS не могут воспроизводить потомство из-за особенностей заболевания. Однако, если мужчина с менее тяжелым фенотипом воспроизводит потомство, все его дочери будут носителями, и ни один из его сыновей не пострадает.

Патофизиология

Пуриновый метаболизм.

Как и в случае других Х-сцепленных заболеваний, мужчины страдают, потому что у них есть только одна копия Х-хромосомы. При синдроме Леша-Найхана дефектным геном является ген гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (HPRT), который участвует в «рециклинге» пурина нуклеотидов. Женщины-носители имеют вторую Х-хромосому, которая содержит «нормальную» копию HPRT, предотвращающую развитие болезни, хотя у них может быть повышенный риск гиперурикемии.

Известно большое количество мутаций HPRT. Мутации, которые лишь незначительно снижают функцию фермента, обычно не вызывают тяжелую форму LNS, но вызывают более легкую форму заболевания, которая все еще характеризуется перепроизводством пуринов, сопровождаемым восприимчивостью к подагре и мочевой кислоте нефролитиаз.

Для образования ДНК (во время деления клетки ) требуются нуклеотиды, молекулы, которые являются строительными блоками для ДНК. Пуриновые основания (аденин и гуанин ) и пиримидиновые основания (тимин и цитозин ) связаны с дезоксирибозой. и фосфат и при необходимости включаются. Обычно нуклеотиды синтезируются de novo из аминокислот и других предшественников. Однако небольшая часть «перерабатывается» из деградированной ДНК разрушенных клеток. Это называется «спасательный путь».

HGPRT является «ферментом-спасателем» пуринов: он направляет гипоксантин и гуанин обратно в синтез ДНК. Отказ этого фермента приводит к двум результатам:

  • Продукты распада клетки не могут быть повторно использованы, и поэтому они разлагаются. Это приводит к увеличению содержания мочевой кислоты, продукта распада пуринов.
  • Путь de novo стимулируется из-за избытка PRPP (5-фосфо-D-рибозил-1-пирофосфата или просто фосфорибозилпирофосфат).

Ранее было неясно, были ли неврологические отклонения в LNS следствием нейротоксичности мочевой кислоты или относительной нехватки «новых» пуриновых нуклеотидов на основных этапах синтеза. Генетические мутации, влияющие на ферменты пути синтеза de novo, возможно, могут способствовать заболеванию, хотя они редки или неизвестны. Мочевая кислота была предложена как возможная причина нейротоксичности, но это не доказано.

Важно отметить, что данные свидетельствуют о том, что одно или несколько поражений стриатальных дофаминергических путей могут иметь центральное значение для неврологического дефицита, особенно хореоатетоидной дискинезии и членовредительства. <82 Токсичность>6-гидроксидофамина у грызунов может быть полезной моделью синдрома на животных, хотя это не доказано. Однако связующим звеном между синтезом дофамина и пурина является нуклеотид, называемый гуанозинтрифосфат или «GTP». Первым этапом синтеза дофамина является GTP-циклогидролаза, и значительный дефицит этого этапа вызывает синдром, имеющий невропатологию, аналогичную LNS. Таким образом, недостаток HGPRT может вызвать нарушение нуклеотидной недостаточности (в частности, дефицит GTP), приводящее к дефициту дофамина.

Другая животная модель LNS была предложена как результат окислительного повреждения, вызванного гиперурикемией. сопровождающий LNS. Это основано на теории, согласно которой мочевая кислота является мощным восстанавливающим агентом и, вероятно, важным антиоксидантом человека в высокой концентрации в крови. Таким образом, было высказано предположение, что свободные радикалы, окислительный стресс и активные формы кислорода могут играть некоторую роль в невропатологии LNS.

Однако некоторые данные свидетельствуют против роли мочевой кислоты в невропатологии синдрома Леша-Найхана:

  • Гиперурикемия, связанная с классической, которая вызвана низким уровнем мочевой кислоты почечным клиренсом, а не гиперпродукцией мочевой кислоты, не связана с невропатологией.
  • Гипоурикемия встречается при ряде пуриновых расстройств, в частности ксантинурии. Несмотря на полное отсутствие мочевой кислоты в крови, пациенты с ксантинурией не имеют никаких невропатологий или каких-либо других болезненных состояний, кроме камней в почках, вызванных накоплением нерастворимого ксантина вместо мочевой кислоты.

Точно так же мочевая кислота не проникает внутрь. гематоэнцефалический барьер хорошо. Однако в настоящее время считается, что окислительный стресс, вызванный мочевой кислотой, присутствует в метаболическом синдроме, атеросклерозе и инсульте, всех синдромах, связанных с высоким уровнем мочевой кислоты. Аналогично, супероксиддисмутаза («SOD») и SOD-миметики, такие как TEMPOL, улучшают эффекты гиперурикемии. Точно так же 6-гидроксидофамин (предполагаемая животная модель нейропатии Леша-Найхана), по-видимому, действует как нейротоксин, генерируя активные формы кислорода. Возможно, что окислительный стресс, вызванный другим оксипурином, таким как ксантин, вызывает заболевание.

Диагноз

Когда у пострадавшего полностью развиваются три клинических элемента: гиперпродукция мочевой кислоты, неврологическая дисфункция, когнитивные и поведенческие расстройства, диагноз LNS ставится легко. Диагностировать сложнее на ранних стадиях, когда три особенности еще не очевидны. Признаки самоповреждающего поведения (SIB), результаты анализа родословных и новая молекулярная биология с генетическим тестированием (так называемая Диагностическая триада для LNS) часто подтверждают диагноз. Подозрение часто возникает, когда задержка развития человека связана с гиперурикемией. В противном случае диагноз должен быть заявлен, если задержка развития связана с камнями в почках (нефролитиаз ) или кровью в моче (гематурия ), вызванными камнями мочевой кислоты. По большей части, синдром Леша – Найхана впервые подозревается при развитии поведения, связанного с нанесением самому себе травмы. Однако самоповреждающее поведение возникает и при других состояниях, включая неспецифическую интеллектуальную инвалидность, аутизм, синдром Ретта, синдром Корнелии де Ланге, синдром Туретта, семейная дизавтономия, хореоакантоцитоз, сенсорная невропатия, включая наследственную сенсорную нейропатию 1 типа, и несколько психических состояний. Из них только люди с синдромом Леша-Найхана, синдромом де Ланге и семейной дизавтономией рецидивируют как следствие потери ткани. Прикусывание пальцев и губ является определяющим признаком синдрома Леша – Найхана; при других синдромах, связанных с членовредительством, поведение обычно состоит из ударов головой и неспецифических членовредительства, но не укусов щек, губ и пальцев. Синдром Леша – Найхана следует четко рассматривать только в том случае, если самоповреждающее поведение имеет место в сочетании с гиперурикемией и неврологической дисфункцией.

Диагностический подход

Урат к креатинину ( продукт распада креатинфосфата в мышцах) соотношение концентраций в моче повышено. Это хороший показатель перепроизводства кислоты. У детей младше десяти лет с LNS соотношение уратов к креатинину обычно превышает два. Круглосуточная экскреция уратов более 20 мг / кг также является типичной, но не диагностической. Гиперурикемия (концентрация мочевой кислоты в сыворотке>8 мг / дл) часто присутствует, но недостаточно надежна для диагностики. Активность фермента HGPRT в клетках из любого типа ткани (например, крови, культивированных фибробластах или лимфобластах ), что составляет менее 1,5% от нормальной активности фермента, что подтверждает диагноз синдрома Леша – Найхана. Молекулярно-генетические исследования мутаций гена HPRT могут подтвердить диагноз и особенно полезны для последующего «тестирования на носительство» у женщин из группы риска, таких как близкие родственники по женской линии.

Тестирование

Использование биохимического тестирования для обнаружения носителей является технически сложным и используется нечасто. Биохимические анализы, которые были выполнены на луковицах волос от женщин из группы риска, дали небольшое количество как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Если для тестирования на мутацию доступна только самка с подозрением на носительство, может оказаться целесообразным выращивать ее лимфоциты в 6-тиогуанине (аналог пурина ), что позволяет только клеткам с дефицитом HGPRT выжить. Частота мутантов 0,5–5,0 × 10 обнаружена у самок-носителей, в то время как самка, не являющаяся носителем, имеет частоту 1–20 × 10. Эта частота обычно сама по себе является диагностической.

Молекулярно-генетическое тестирование - наиболее эффективный метод тестирования, поскольку HPRT1 - единственный известный ген, связанный с LNS. Все люди, которые демонстрируют полный фенотип Леша – Найхана , имеют мутации в гене HPRT1. Анализ последовательности мРНК доступен клинически и может использоваться для обнаружения мутаций HPRT1 у мужчин, страдающих синдромом Леша – Найхана. Такие методы, как ОТ-ПЦР, мультиплексная геномная ПЦР и анализ последовательности (кДНК и геномная ДНК), используемые для диагностики генетических заболеваний, выполняются на исследовательской основе. Если в результате тестов ОТ-ПЦР кДНК показывает отсутствие всего экзона или экзонов, то выполняется мультиплексное геномное ПЦР-тестирование. Мультиплексное геномное ПЦР-тестирование амплифицирует девять экзонов гена HPRT1 в виде восьми продуктов ПЦР. Если рассматриваемый экзон удален, соответствующая полоса будет отсутствовать в мультиплексной ПЦР. Однако, если экзон присутствует, экзон секвенируется для идентификации мутации, что приводит к исключению экзона из кДНК. Если с помощью ОТ-ПЦР не создается кДНК, то выполняется мультиплексная ПЦР с предположением, что большая часть или весь ген уничтожен.

Лечение

Лечение LNS симптоматическое. Подагра можно лечить с помощью аллопуринола, чтобы контролировать чрезмерное количество мочевой кислоты. Камни в почках можно лечить с помощью литотрипсии, метода разбивания камней в почках с помощью ударных волн или лазерных лучей. Стандартного лечения неврологических симптомов LNS не существует. Некоторых можно облегчить с помощью препаратов карбидопа / леводопа, диазепама, фенобарбитала или галоперидола.

. контролировать перепроизводство мочевой кислоты, чтобы снизить риск нефропатии, нефролитиаза и подагрического артрита. Препарат аллопуринол используется для остановки превращения оксипуринов в мочевую кислоту и предотвращения последующего развития артритных тофусов (возникающих после хронической подагры), камни в почках и нефропатия, как следствие заболевания почек. Аллопуринол принимают внутрь в обычной дозе 3–20 мг / кг в день. Затем дозу корректируют, чтобы снизить уровень мочевой кислоты до нормального диапазона (<3 mg/dL). Most affected individuals can be treated with allopurinol all through life.

Никакие лекарства не эффективны для контроля экстрапирамидных двигательных особенностей заболевания. Спастичность, однако, может быть уменьшено введением баклофена или бензодиазепинов.

Ранее не существовало эффективных методов лечения нейроповеденческих аспектов заболевания. Даже у детей, получавших с рождения аллопуринол, развиваются поведенческие и неврологические проблемы, несмотря на то, что у них никогда не было высоких концентраций мочевой кислоты в сыворотке крови. Самоповреждения и другие формы поведения лучше всего преодолеваются с помощью комбинации медицинских, физических и поведенческих вмешательств. Самоповреждения часто сокращаются с помощью удерживающих средств. Шестьдесят процентов людей имеют их зубы были удалены, чтобы избежать членовредительства, что семьи сочли эффективным методом лечения. Поскольку стресс увеличивает самоповреждение, поведенческое управление с помощью методов отвращения (которые (обычно уменьшают самоповреждение) на самом деле увеличивает самоповреждение у людей с LNS. Почти все пострадавшие нуждаются в ограничениях для предотвращения членовредительства, и их удерживают более 75% времени. Часто это делается по их собственному желанию и иногда включает ограничения, которые могут показаться неэффективными, поскольку они физически не предотвращают укусы. Семьи сообщают, что пострадавшие чувствуют себя более непринужденно, когда их сдерживают.

Медицинский и образовательный центр Матени [2] в Пипаке, штат Нью-Джерси, имеет шесть пациентов с синдромом Леша – Найхана, которые считаются самой большой концентрацией случаев LNS в одном месте и признаны как ведущий источник информации по вопросам ухода.

Лечение пациентов с LNS, по словам Гэри Эдди, доктора медицины, медицинского директора, должно включать: 1) разумное использование защитных устройств; 2) использование поведенческой техники, обычно называемой «избирательное игнорирование», с перенаправлением действий; и 3) Редкое употребление лекарств.

В статье в номере журнала The New Yorker от 13 августа 2007 года, написанной Ричардом Престоном, обсуждается «стимуляция глубокого мозга "как возможное лечение. Это было выполнено нескольким пациентам с синдромом Леша-Найхана доктором Такаоми Тайра в Токио и группой во Франции под руководством доктора Филиппа Куба. У некоторых пациентов наблюдалось уменьшение симптомов спастических самоповреждений. По словам Престона, этот метод был разработан для лечения людей с болезнью Паркинсона более 20 лет назад. Лечение включает в себя инвазивную операцию по размещению проводов, по которым непрерывный электрический ток проходит в определенную область мозга.

Обнадеживающим достижением в лечении нейроповеденческих аспектов LNS стала публикация в октябрьском номере журнала за 2006 г. Journal of Inherited Metabolic Disease экспериментальной терапии с применением перорального S-аденозил-метионина (SAMe). Этот препарат является предшественником нуклеотида , который обеспечивает легко абсорбируемый пурин, который, как известно, переносится через гематоэнцефалический барьер. Было показано, что введение SAMe взрослым пациентам с LNS улучшает нейроповеденческие и другие неврологические признаки. Препарат доступен без рецепта и широко используется при депрессии, но его использование для лечения LNS должно проводиться только под строгим медицинским наблюдением, так как побочные эффекты известны.

SAMe также недавно был использован для лечения другого пуриново-нуклеотидного заболевания, «синдрома Арта» (который является PRPP-расстройством, общим с LNS), с обнадеживающими результатами. Таким образом, SAMe может быть полезен для лечения болезней пуриновых нуклеотидов, которые включают LNS.

Прогноз

Прогноз для людей с тяжелым LNS плохой. Смерть обычно наступает в результате почечной недостаточности или осложнений, связанных с гипотонией, в первом или втором десятилетии жизни. Менее тяжелые формы имеют лучший прогноз.

История

Майкл Леш был студентом-медиком в Johns Hopkins и William Nyhan, педиатр и биохимический генетик, был его наставником, когда эти двое определили LNS и связанную с ней гиперурикемию у двух больных братьев в возрасте 4 и 8 лет. Леш и Найхан опубликовали свои выводы в 1964 году. В течение трех лет метаболизм причину указал Дж. Эдвин Сигмиллер и его коллеги из NIH.

Ссылки

Внешние ссылки

КлассификацияD
Внешние ресурсы
Последняя правка сделана 2021-05-27 06:23:53
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте