Изотретиноин

редактировать
Не путать с третиноином.
Изотретиноин
Изотретиноин structure.svg
Isotretinoin3d.svg
Клинические данные
Произношение См. Примечание к третиноину
Торговые наименования Аккутан, Роаккутан, другие
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a681043
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрирования Внутрь, актуально
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность Переменная
Связывание с белками 99,9%
Метаболизм Печень
Ликвидация Период полураспада 10–20 часов
Экскреция Почки и кал
Идентификаторы
Название ИЮПАК
  • (2 Z, 4 E, 6 E, 8 E) -3,7-Диметил-9- (2,6,6-триметилциклогекс-1-ен-1-ил) нона-2,4,6,8-тетраеновая кислота кислота
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA)
ECHA InfoCard 100.022.996 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 20 Н 28 О 2
Молярная масса 300,442  г моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки
  • О = С (О) \ С = С (/ С = С / С = С (/ С = С / С1 = С (/ СССС1 (С) С) С) С) С
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C20H28O2 / c1-15 (8-6-9-16 (2) 14-19 (21) 22) 11-12-18-17 (3) 10-7-13-20 (18,4) 5 / h6,8-9,11-12,14H, 7,10,13H2,1-5H3, (H, 21,22) / b9-6 +, 12-11 +, 15-8 +, 16-14 - проверитьY
  • Ключ: SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N проверитьY
   (проверять)

Изотретиноин, также известный как 13- цис- ретиновая кислота и продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Accutane, является лекарством, в основном используемым для лечения тяжелых угрей. Он также используется для предотвращения некоторых видов рака кожи ( плоскоклеточный рак ) и при лечении других видов рака. Он используется для лечения ихтиоза арлекинового типа, обычно смертельного кожного заболевания, и пластинчатого ихтиоза. Это ретиноид, что означает, что он связан с витамином А и в небольших количествах естественным образом содержится в организме. Его изомер, третиноин, также является лекарством от угрей.

Наиболее частыми побочными эффектами являются сухость губ ( хейлит ), сухая и ломкая кожа и повышенная склонность к солнечным ожогам. Необычные и редкие побочные эффекты включают мышечные боли ( миалгии ) и головные боли. Известно, что изотретиноин вызывает врожденные дефекты из-за внутриутробного воздействия из-за близкого сходства молекулы с ретиноевой кислотой, природным производным витамина А, который контролирует нормальное эмбриональное развитие. Это также связано с психическими побочными эффектами, чаще всего с депрессией, но также, реже, с психозом и необычным поведением. Сообщалось, что другие редкие побочные эффекты, включая гиперостоз и преждевременное закрытие эпифиза, сохраняются.

В США для получения лекарства требуется особая процедура. В большинстве других стран требуется форма согласия, в которой объясняются эти риски. В других странах его назначают, как и любое другое лекарство, у дерматолога (после соответствующих анализов крови).

Женщины, принимающие изотретиноин, не должны беременеть во время и в течение одного месяца после прекращения терапии изотретиноином. В этот период обязательно воздержание от секса или эффективные контрацептивы. Сами по себе барьерные методы (например, презервативы ) не считаются адекватными из-за неприемлемой частоты неудач, составляющей примерно 3%. Женщинам, которые забеременели на фоне терапии изотретиноином, обычно рекомендуется сделать аборт.

Он был запатентован в 1969 году и одобрен для использования в медицине в 1982 году. Он хорошо продавался, но в 2009 году Roche решила прекратить производство из-за уменьшения доли рынка из-за доступности многих дженериков и урегулирования множества судебных исков по поводу побочных эффектов. По состоянию на 2019 год он продолжает производиться компаниями Absorica, Amnesteem, Claravis, Myorisan, Sotret и Zenatane.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 Применение в медицине
    • 1.1 Установление ограничений
  • 2 Побочные эффекты
    • 2.1 Возможные необратимые эффекты
    • 2.2 Сексуальные
    • 2.3 Кожа
    • 2.4 Тератогенность
    • 2.5 Психологические эффекты
      • 2.5.1 Депрессия и суицидальность
      • 2.5.2 Психоз
    • 2.6 Опорно-двигательный аппарат
    • 2.7 Желудочно-кишечный тракт
    • 2.8 Глаза
  • 3 Фармакология
    • 3.1 Механизм действия
      • 3.1.1 деятельность ЦНС
    • 3.2 Фармакокинетика и фармакодинамика
  • 4 История
  • 5 Общество и культура
    • 5.1 Бренды
  • 6 Исследования
  • 7 См. Также
  • 8 ссылки
  • 9 Внешние ссылки

Медицинское использование

Изотретиноин используется в основном при тяжелых кистозных акне и акне, которые не поддаются лечению другими методами. Многие дерматологи также поддерживают его использование для лечения акне меньшей степени, которые оказываются устойчивыми к другим методам лечения или вызывают физические или психологические рубцы. Изотретиноин не показан для лечения препубертатного акне и не рекомендуется детям младше 12 лет.

Он также в некоторой степени эффективен при гнойном гидрадените и некоторых случаях тяжелой формы розацеа. Его также можно использовать для лечения ихтиоза арлекина, пластинчатого ихтиоза и при пигментной ксеродермии для облегчения кератозов. Изотретиноин использовался для лечения чрезвычайно редкого состояния, прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии. Он также используется для лечения нейробластомы, формы рака нервов.

Кроме того, изотретиноиновая терапия доказала свою эффективность против остроконечных кондилом в экспериментальных целях, но редко используется по этим показаниям, поскольку существуют более эффективные методы лечения. Изотретиноин может представлять собой эффективную и безопасную альтернативную системную форму терапии упорных остроконечных кондилом (ПКА) шейки матки. В большинстве стран эта терапия в настоящее время не одобрена и используется только в случае неудачи других методов лечения.

Установление ограничений

Изотретиноин - тератоген ; существует около 20–35% риска врожденных дефектов у младенцев, подвергшихся воздействию препарата в утробе матери, и около 30–60% детей, подвергшихся пренатальному воздействию изотретиноина, имеют нейрокогнитивные нарушения. По этой причине существует строгий контроль за назначением изотретиноина женщинам, которые могут забеременеть, и женщинам, которые забеременели во время приема изотретиноина, настоятельно рекомендуется прервать беременность.

В большинстве стран изотретиноин могут назначать только дерматологи или врачи-специалисты; в некоторых странах также разрешено ограниченное количество рецептов терапевтов и семейных врачей. В Великобритании и Австралии изотретиноин может назначаться только дерматологом- консультантом или под его наблюдением. Поскольку тяжелые кистозные прыщи могут вызвать необратимые рубцы в течение короткого периода времени, ограничения на их немедленную доступность оказались спорными. В Новой Зеландии изотретиноин может назначать любой врач, но субсидировать его можно только в том случае, если он прописан профессионально зарегистрированным терапевтом, дерматологом или практикующей медсестрой.

В Соединенных Штатах с марта 2006 г. отпуск изотретиноина осуществляется через веб-сайт iPLEDGE. FDA потребовало от компаний, продающих лекарство в США, которыми на момент запуска iPLEDGE были Roche, Mylan, Barr и Ranbaxy, разместить этот веб-сайт в качестве стратегии оценки и снижения рисков. Эти компании сформировали группу под названием Isotretinoin Products Manufacturing Group и наняли Covance для управления сайтом. Лицам, выписывающим рецепты, фармацевтам и всем людям, которым прописано лекарство, необходимо зарегистрироваться на сайте и ввести в него информацию. Женщины с детородным потенциалом должны использовать две формы эффективной контрацепции одновременно на протяжении терапии изотретиноином и в течение месяца, непосредственно предшествующего терапии, и месяца, следующего сразу после нее. Кроме того, они должны иметь два отрицательных теста на беременность с интервалом 30 дней, а также отрицательные тесты на беременность перед выпиской каждого рецепта.

Побочные эффекты

Все более высокие дозы приведут к более высокой токсичности, напоминающая токсичность витамина А. К побочным эффектам относятся:

Тип расстройства

Очень часто (≥ 1/10)

Часто (≥ 1/100, lt;1/10)

Редко (≥ 1/10 000, lt;1/1000)

Очень редко (≤ 1/10 000)

Неизвестная частота
Инфекции
  • Грамположительная (кожно-слизистая) бактериальная инфекция
Кровеносная и лимфатическая система
  • Лимфаденопатия
Иммунная система
Метаболизм
Психиатрическая
  • Ненормальное поведение
  • Психотическое расстройство
  • Суицидальные мысли
  • Попытка самоубийства
  • Самоубийство
Нервная система
  • Головная боль
Глаз
Ухо
  • Нарушение слуха
Сосудистый
Респираторный, грудной

и средостение

Желудочно-кишечный тракт
Гепатобилиарный
Кожа и

подкожные ткани

Костно-мышечной и

соединительная ткань

и сухожилия)

Почки и мочевыводящие пути
  • Темная моча или моча цвета колы
Репродуктивная система и заболевания груди
Общий
Расследование

Возможные необратимые эффекты

Изотретиноин может остановить рост длинных костей у молодых людей, которые все еще растут. Преждевременное закрытие эпифиза может произойти у людей с акне, получающих рекомендуемые дозы Аккутана.

Однако, как правило, преждевременное закрытие эпифиза, по-видимому, в первую очередь связано с:

  • высокие дозы изотретиноина сверх рекомендуемой дозы 1 мг / кг / день
  • длительное время, превышающее обычный курс, необходимый пациенту с акне для лечения (обычно 5-7 месяцев)
  • раннее начало лечения (молодые подростки 12–14 лет и младше)

Известно, что изотретиноин вызывает дисфункцию мейбомиевых желез, которая вызывает стойкий сухой кератоконъюнктивит (сухой глаз). Проблемы с мейбомиевыми и слюнными железами, скорее всего, связаны с неселективным апоптозом клеток экзокринных желез. Сообщалось, что снижение ночного зрения сохраняется у некоторых людей после прекращения терапии изотретиноином.

Сексуальный

Изотретиноин также связан с побочными эффектами сексуального характера, а именно с эректильной дисфункцией и снижением либидо. В октябре 2017 года MHRA Великобритании выпустило для врачей отчет о безопасности лекарств в ответ на сообщения об этих проблемах. Это было ответом на обзор ЕС, опубликованный в августе 2017 года, в котором говорится, что правдоподобным физиологическим объяснением этих побочных эффектов «может быть снижение уровня тестостерона в плазме». В обзоре также говорится, что «информацию о продукте следует обновить, чтобы включить« сексуальную дисфункцию, включая эректильную дисфункцию и снижение либидо »как нежелательный эффект с неизвестной частотой». Также были сообщения о нарушениях сперматогенеза, таких как олигоспермия. 27 случаев отчета сексуальной дисфункции либо отрицательной dechallenge или положительной dechallenge.

Кожа

Наиболее частые побочные эффекты - кожно-слизистые: сухость губ, кожи и носа. Другими распространенными кожно-слизистыми побочными эффектами являются воспаление и растрескивание губ ( хейлит ), покраснение кожи ( эритема ), сыпь, шелушение, экзема ( дерматит ), зуд ( зуд ) и носовые кровотечения ( носовое кровотечение ). Отсутствие сухости губ считается признаком несоблюдения режима лечения (отказа от приема препарата в соответствии с рекомендациями), так как это происходит практически у всех людей, принимающих его.

Чтобы уменьшить эти проблемы, рекомендуется регулярно использовать бальзам для губ и увлажняющий крем на протяжении всего курса лечения. Возможно, потребуется уменьшить дозу, чтобы уменьшить тяжесть этих побочных эффектов. Кожа становится более хрупкой - особенно по отношению к силам трения - и может не заживать так быстро, как обычно. Заживление ран затягивается. По этой причине плановые операции, восковая эпиляция, нанесение татуировок, удаление татуировок, пирсинг, дермабразия, эксфолиация и т. Д. Не рекомендуются. Лечение шрамов от угревой сыпи обычно откладывают до 12 месяцев после завершения курса изотретиноина.

Прыщи обычно обостряются через 2–3 недели после начала лечения, они обычно легкие и переносимые. Иногда это обострение бывает серьезным, требующим пероральных антибиотиков, таких как доксициклин. Может потребоваться короткий курс перорального приема преднизолона. Некоторые дерматологи предпочитают несколько недель предварительного лечения пероральными антибиотиками, прежде чем начинать прием изотретиноина, чтобы снизить вероятность серьезного обострения. «Пошаговый» курс также может использоваться для уменьшения вероятности этого начального обострения, при этом начальная доза является низкой (например, 0,5 мг / кг) и впоследствии увеличивается на протяжении всего курса.

Использование изотретиноина редко может привести к более тяжелой форме угрей - молниеносным угрям.

Тератогенность

Изотретиноин является тератогеном, который с высокой вероятностью вызывает врожденные дефекты, если его принимают женщины во время беременности или даже незадолго до зачатия. Некоторые из наиболее распространенных врожденных дефектов, которые может вызвать этот препарат, - это нарушение слуха и зрения, отсутствие или деформация мочек ушей, лицевой дисморфизм и нарушения функции мозга. Изотретиноин классифицируется как категория беременности FDA X и категория X ADEC, и его использование противопоказано во время беременности. В ЕС изотретиноин (пероральный) противопоказан при беременности и не должен приниматься женщинами, способными иметь детей, если не выполнены условия программы профилактики беременности.

Производитель рекомендует исключить беременность за две недели до начала приема изотретиноина, а женщинам следует использовать одновременно две формы эффективной контрацепции, по крайней мере, за месяц до начала, во время и как минимум в течение одного месяца после терапии изотретиноином.

В США около 2000 женщин забеременели во время приема препарата в период с 1982 по 2000 год, причем большинство беременностей закончилось абортом или выкидышем. Родилось около 160 детей с врожденными дефектами. После того как FDA ввело более строгую программу iPLEDGE для компаний, продающих препарат в США, в 2011 г. произошло 155 беременностей среди 129 544 женщин детородного возраста, принимавших изотрентиноин (0,12%).

Людям, принимающим изотретиноин, не разрешается сдавать кровь во время и в течение как минимум одного месяца после прекращения терапии из-за его тератогенности.

Психологические эффекты

Редкие психологические побочные эффекты могут включать депрессию, обострение ранее существовавшей депрессии, агрессивные наклонности, раздражительное настроение и беспокойство. Очень редкие эффекты включают ненормальное поведение, психоз, суицидальные мысли, суицидальные попытки и самоубийство. По состоянию на 31 марта 2017 г. в MHRA Великобритании было зарегистрировано 5577 побочных реакций, большинство из которых (1207, или 22%) касались психических последствий. Поступило 85 сообщений о суицидальных мыслях, 56 о совершенных суицидах и 43 о попытках самоубийства.

Связь между использованием изотретиноина и психопатологией была спорной. Начиная с 1983 года, появились отдельные сообщения о случаях, свидетельствовавших об изменении настроения, особенно депрессии, произошедшем во время или вскоре после приема изотретиноина. С тех пор был проведен ряд исследований влияния препарата на депрессию, психоз, суицидальные мысли и другие психологические эффекты.

Депрессия и суицидальность

Изотретиноин - единственный непсихиатрический препарат в списке 10 лучших лекарств, связанных с депрессией, который FDA составляет, а также входит в первую десятку для попыток самоубийства. Предупреждение черный ящик для самоубийства, депрессии и психоза присутствует на упаковке изотретиноина в Соединенных Штатах с 2005 г. В марте 2018 года Европейское агентство по лекарственным средствам выдается предупреждение о возможном риске психоневрологических расстройств (таких как депрессия, тревога и изменения настроения) после использования пероральных ретиноидов, включая изотретиноин.

В 2012 году систематический обзор, охватывающий все статьи в литературе, касающиеся изотретиноина, депрессии и самоубийства, а также статьи, связанные с классовым эффектом, дозовой реакцией и биологическим правдоподобием, показал, что проанализированная литература согласуется с ассоциацией приема изотретиноина и депрессии. и с самоубийством в подгруппе уязвимых лиц. После этого систематического обзора в обзоре 2014 года группа австралийских дерматологов и психиатров совместно разработала набор рекомендаций по безопасному назначению изотретиноина. Однако вопрос о том, связано ли использование изотретиноина с психическим заболеванием, остается спорным.

Доказательства того, что депрессия причинно связана с использованием изотретиноина, включают 41 отчет о положительном провокации / отмене / повторном вызове изотретиноина, включая введение изотретиноина, отмену препарата и последующее его повторное введение. Большинство этих случаев не имели психиатрического анамнеза. Существует также временная взаимосвязь между развитием депрессии и началом лечения изотретиноином, при этом большинство случаев развиваются через 1-2 месяца лечения. Кроме того, более высокие дозы изотретиноина увеличивают риск развития депрессии, при этом 25% людей демонстрируют депрессию при дозе 3 мг / кг / день по сравнению с 3–4% при обычных дозах. Исследования выявили несколько биологических процессов, которые могут достоверно объяснить аффективные изменения, вызванные изотретиноином.

Психоз

Изотретиноин также был связан с психозом. Многие из побочных эффектов изотретиноина имитируют гипервитаминоз А, который был связан с психотическими симптомами. Допаминовая гипотеза шизофрении и психоза предполагает, что усиление дофаминергической стимуляции или чувствительности лимбической системы вызывает психотические симптомы.

Было высказано предположение, что нарушение регуляции ретиноидных рецепторов ретиноидами, такими как изотретиноин, может вызвать шизофрению. В пользу этого есть три доказательства: активация транскрипции дофаминового рецептора D2 - в дополнение к рецепторам серотонина и глутамата - регулируется ретиноевой кислотой ; шизофрения и ретиноидный каскад были связаны с одними и теми же локусами гена ; а дисфункция ретиноидов вызывает врожденные аномалии, идентичные тем, которые наблюдаются у людей с шизофренией. Кроме того, действительно, было показано, что экспрессия дофаминовых рецепторов регулируется ретиноевой кислотой.

Опорно-двигательного аппарата

Изотретиноин обладает рядом скелетно-мышечных эффектов. Миалгия (мышечная боль) и артралгия (боль в суставах) - редкие побочные эффекты. Хорошо известно, что ретиноиды, такие как этретинат в высоких дозах, вызывают изменения костей, наиболее распространенным типом которых являются гиперостотические изменения (чрезмерный рост костей), особенно у растущих детей и подростков. Другие проблемы включают преждевременное закрытие эпифиза и кальциноз сухожилий и связок. Чаще всего поражаются кости позвоночника и стопы. Факторы риска для скелета включают пожилой возраст, более высокую дозировку и более длительный курс лечения. Большинство изменений костей не вызывают никаких симптомов и могут быть замечены только с помощью рентгеновских снимков.

Желудочно-кишечный тракт

Изотретиноин может вызывать неспецифические желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, диарею и боль в животе. Препарат связан с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) - язвенным колитом, но не с болезнью Крона. Также есть сообщения о развитии у людей синдрома раздраженного кишечника (СРК) и обострении существующего СРК.

Глаза

Известно, что изотретиноин и другие ретиноиды влияют на глаза. Сухие глаза очень распространены во время лечения и вызваны апоптотическим действием изотретиноина на мейбомиевые железы. В результате у некоторых людей развивается непереносимость контактных линз. У некоторых людей эти изменения являются длительными или необратимыми и представляют собой дисфункцию мейбомиевых желез (MGD). Другие распространенные эффекты на глаза включают воспаление век ( блефарит ), покраснение глаз, вызванное конъюнктивитом, и раздражение глаз. Более редкие побочные эффекты со стороны глаз включают нечеткое зрение, снижение ночного видения (которое может быть постоянным), дальтонизм, развитие помутнения роговицы, воспаление роговицы ( кератит ), отек диска зрительного нерва ( отек папилломы, связанный с ИБГ ), светобоязнь и т. Д. другие нарушения зрения.

Фармакология

Механизм действия

Точный механизм действия изотретиноина неизвестен, но несколько исследований показали, что изотретиноин вызывает апоптоз (программную гибель клеток) в различных клетках организма. Гибель клеток может быть спровоцирована в мейбомиевых железах, клетках гипоталамуса, клетках гиппокампа и, что важно для лечения акне, в клетках сальных желез. Изотретиноин имеет низкое сродство к рецепторам ретиноевой кислоты (RAR) и ретиноидным рецепторам X (RXR), но может внутриклеточно превращаться в метаболиты, которые действуют как агонисты ядерных рецепторов RAR и RXR.

Одно исследование предполагает, что препарат усиливает выработку липокалина, связанного с желатиназой нейтрофилов (NGAL) в коже, который, как было показано, снижает выработку кожного сала, вызывая апоптоз в клетках сальных желез, проявляя антимикробный эффект на Cutibacterium acnes. Препарат уменьшает размер и вывод кожного сала из сальных желез. Изотретиноин - единственное доступное лекарство от прыщей, которое влияет на все четыре основных патогенных процесса при прыщах, что отличает его от альтернативных методов лечения (таких как антибиотики) и объясняет его эффективность в тяжелых случаях узловой кисты. Влияние изотретиноина на выработку кожного сала может быть временным, или ремиссия заболевания может быть «полной и продолжительной».

Предполагается, что изотретиноин подавляет фермент теломеразу и hTERT, ингибируя « клеточную иммортализацию и туморогенез ». В исследовании 2007 года было доказано, что изотретиноин ингибирует действие металлопротеиназы MMP-9 ( желатиназы ) в кожном сале без какого-либо влияния на действие TIMP1 и TIMP2 (тканевые ингибиторы металлопротеаз). Уже известно, что металлопротеиназы играют важную роль в патогенезе акне.

Деятельность ЦНС

Возможная биологическая основа сообщений о случаях депрессии заключается в снижении метаболизма в орбитофронтальной коре (OFC) лобной доли. Также было обнаружено, что снижение метаболизма OFC коррелировало с головными болями. Люди, сообщающие о головной боли как о побочном эффекте, часто сообщают о сопутствующих психоневрологических симптомах, особенно о депрессии; установлена ​​статистически значимая связь между головной болью и депрессией. Предполагается, что люди, чувствительные к воздействию изотретиноина на ЦНС, также могут быть восприимчивы к другим психическим побочным эффектам, таким как депрессия.

Исследования на мышах и крысах показали, что ретиноиды, включая изотретиноин, связываются с дофаминергическими рецепторами центральной нервной системы. Изотретиноин может влиять на дофаминергическую нейротрансмиссию, нарушая структуру дофаминовых рецепторов и снижая дофаминергическую активность. Дофаминергическая система вовлечена в многочисленные психологические расстройства, включая депрессию. Также считается, что изотретиноин влияет на серотонинергическую систему - он увеличивает экспрессию  рецепторов 5-HT 1A в пресинаптическом нейроне, которые ингибируют секрецию серотонина. Изотретиноин также прямо и косвенно увеличивает трансляцию белка-переносчика серотонина (SERT), что приводит к увеличению обратного захвата и, как следствие, снижению синаптической доступности серотонина.

Ингибирование нейрогенеза в гиппокампе также может играть роль в развитии депрессии, вызванной изотретиноином. Дальнейшее влияние изотретиноина на мозг включает функцию ретиноевой кислоты в гипоталамусе, центре регуляции гормонов мозга и в части оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, ключевой части стрессовой реакции организма. Другие области мозга, регулируемые ретиноевой кислотой и потенциально разрушаемые изотретиноином, включают лобную кору и полосатое тело.

Фармакокинетика и фармакодинамика.

Пероральный изотретиноин лучше всего всасывается при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, поскольку он обладает высокой липофильностью. Эффективность изотретиноина удваивается при приеме после приема пищи с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом без еды. Из-за молекулярного отношения изотретиноина к витамину А его не следует принимать с добавками витамина А из-за опасности токсичности из-за кумулятивной передозировки. Аккутан также отрицательно взаимодействует с тетрациклином, другим классом препаратов от угрей, и с микродозированными («мини-таблетки») препаратами прогестерона, норэтистероном / этинилэстрадиолом («OrthoNovum 7/7/7»), зверобоем, фенитоином и системные кортикостероиды.

Изотретиноин в основном (99,9%) связывается с белками плазмы, в основном с альбумином. После перорального приема в плазме человека обнаруживаются три метаболита изотретиноина: 4- оксо- изотретиноин, ретиноидная кислота (третиноин) и 4- оксо- ретиноиновая кислота (4- оксо- третиноин). Изотретиноин также необратимо окисляется до 4- оксо- изотретиноина, который образует его геометрический изомер 4- оксо- третиноин. После перорального приема 80 мг жидкой суспензии 14 C-изотретиноина активность 14 C в крови снижается с периодом полувыведения 90 часов. Метаболиты изотретиноина и его конъюгатов затем выводятся с мочой и фекалиями в относительно равных количествах. После однократного перорального приема изотретиноина 80 мг 74 здоровым взрослым субъектам в условиях питания средний период полувыведения (t 1/2) изотретиноина и 4- оксо- изотретиноина составил 21,0 ± 8,2 часа и 24,0 ± 5,3. часов соответственно. После однократной и многократной доз наблюдаемые коэффициенты накопления изотретиноина у людей с кистозными угрями находились в диапазоне от 0,90 до 5,43.

История

Соединение 13-цис-ретиноевой кислоты было впервые изучено Вернером Боллагом в 1960-х годах в лабораториях Roche в Швейцарии для лечения рака кожи. Эксперименты, завершенные в 1971 году, показали, что это соединение, вероятно, неэффективно при раке и, что удивительно, может быть полезно для лечения угрей. Однако они также показали, что соединение может вызывать врожденные дефекты, поэтому в свете событий вокруг талидомида компания Roche отказалась от продукта. В 1975 году Гэри Пек и Фрэнк Йодер независимо друг от друга заново открыли для себя использование препарата для лечения кистозных угрей, изучая его как средство лечения ламеллярного ихтиоза, и опубликовали эту работу. Рош возобновила работу над препаратом. В клинических испытаниях субъекты тщательно проверялись, чтобы не включать женщин, которые были или могли забеременеть. Новая заявка компании Roche на изотретиноин для лечения акне включает данные, показывающие, что это лекарство вызывает врожденные дефекты у кроликов. FDA одобрило заявку в 1982 году.

Ученые, участвовавшие в клинических испытаниях, опубликовали статьи, предупреждающие о врожденных дефектах, в то же время, когда препарат был запущен в США, но, тем не менее, изотретиноин получил широкое распространение как среди дерматологов, так и среди врачей общей практики. Случаи врожденных дефектов проявились в первый год, что привело к тому, что FDA начало публиковать отчеты о случаях, а компания Roche отправила письма с предупреждениями врачам и разместила предупреждающие наклейки на бутылках с лекарствами, а также добавила более строгие предупреждения на этикетке. Начали подавать иски против Рош. В 1983 году был созван консультативный комитет FDA, который рекомендовал более строгие меры, которые FDA предприняло и в то время было беспрецедентно: предупреждение банкам крови не принимать кровь от людей, принимающих препарат, и добавление предупреждения к этикетке с советом женщинам начать принимать противозачаточные средства в месяц. перед началом приема препарата. Однако использование препарата продолжало расти, как и число детей, рожденных с врожденными дефектами. В 1985 году этикетка была обновлена, чтобы включить предупреждение в рамке. В начале 1988 года FDA созвало еще один консультативный комитет, и сотрудники FDA подготовили внутреннюю записку, в которой говорилось, что около 1000 детей родились с врожденными дефектами изотретиноина, что было вызвано примерно 1000 выкидышей и что от 5000 до 7000 женщин. сделала аборт из-за изотретиноина. Записка просочилась в New York Times за несколько дней до встречи, что вызвало бурю внимания СМИ. На заседании комитета дерматологи и «Рош» утверждали, что необходимо сохранить препарат на рынке, но усилить просветительские усилия; педиатры и CDC настаивали на выводе препарата с рынка. Комитет рекомендовал ограничить количество врачей, которые могут назначать препарат, и потребовать дополнительного мнения, прежде чем его можно будет назначить. FDA, полагая, что у него нет полномочий в соответствии с законом ограничивать круг лиц, имеющих право назначать препарат, оставило препарат на рынке, но предприняло дальнейшие беспрецедентные меры: оно потребовало от компании Roche сделать предупреждения еще более наглядными и наглядными, предоставить врачам формы информированного согласия, которые следует использовать при назначении препарата, а также для проведения последующих исследований, чтобы проверить, снижают ли принимаемые меры воздействие препарата на беременных женщин. Компания «Рош» реализовала эти меры и предложила оплатить консультации по вопросам контрацепции и тестирование на беременность женщинам, прописавшим этот препарат; Программа получила название «Программа предотвращения беременности».

Отчет CDC, опубликованный в 2000 году, выявил проблемы с Программой предотвращения беременности и показал, что увеличение количества рецептов было вызвано использованием не по назначению, и побудил Roche пересмотреть свою программу, переименовав ее в «Программу целевой профилактики беременности» и добавив на этикетке изменения, такие как требования. за два теста на беременность, два вида контрацепции и за то, чтобы врачи выписали рецепты фармацевтам напрямую; предоставление дополнительных учебных материалов и предоставление бесплатных тестов на беременность. В конце 2000 года FDA провело еще одно консультативное совещание, на котором снова обсуждались способы предотвращения воздействия этого препарата на беременных женщин; дерматологи свидетельствовали о поразительной эффективности препарата, психологическом воздействии угрей и потребовали автономии для назначения препарата; другие утверждали, что препарат следует отменить или принять гораздо более строгие меры. В 2001 году FDA объявило о новой нормативной схеме под названием SMART (Система для контроля тератогенности, связанной с аккутаном), которая требует, чтобы Рош предоставляла врачам определенные учебные материалы, а врачи подписывали и возвращали Рош письмо, подтверждающее, что они ознакомились с учебными материалами. чтобы «Рош» затем отправила врачам наклейки, которые врачи должны будут наклеить на рецепты, которые они выдают людям после того, как они подтвердят отрицательный результат теста на беременность; рецепты можно было выписывать только на 30 дней, и их нельзя было продлить, поэтому для каждого рецепта требовался новый тест на беременность.

В феврале 2002 г. истек срок действия патентов компании «Рош» на изотретиноин, и теперь многие другие компании продают более дешевые генерические версии этого препарата. 29 июня 2009 г. компания Roche Pharmaceuticals, первоначальный создатель и дистрибьютор изотретиноина, официально прекратила производство и распространение своего бренда Accutane в Соединенных Штатах из-за того, что компания назвала коммерческими причинами, связанными с низкой долей рынка (менее 5%).), в сочетании с высокой стоимостью защиты судебных исков о телесных повреждениях, поданных некоторыми людьми, принимавшими наркотик. Общий изотретиноин будет по-прежнему доступен в США у различных производителей. «Рош США» продолжает защищать Аккутан и утверждает, что с момента его введения в 1982 г., компания F. Hoffmann-La Roche Ltd., очевидно, продолжит производство и распространение роаккутана за пределами США.

Среди прочего, актер Джеймс Маршалл подал в суд на Роша по поводу якобы связанной с Аккутаном болезни, которая привела к удалению его толстой кишки. Однако жюри решило, что у Джеймса Маршалла уже было заболевание кишечника.

На данный момент в Соединенных Штатах было проведено несколько судебных процессов по искам о воспалительных заболеваниях кишечника, многие из которых привели к судебным приговорам на многомиллионный бюджет против производителей изотретиноина.

Общество и культура

Бренды

По состоянию на 2017 год изотретиноин продавался под многими торговыми марками по всему миру: A-Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Акнотин, Акнотрен, Акретин, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnesteem, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracne, Curacne, Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I-Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface,, Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoine, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isosupra, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Изотретиноин, Изотретиноин, Изотретиноин, Изотретиноин, Изотретиноин, Изотретиноин, Изотретиноин, Изотретиноин, Изотретиноин, Изотретиноин, Изотретиноин, Изотретиноин, Изотретиноин, Изотретиноин Mayesta, Myorisan, Neotrex, Netlook, Нимеген, Ноитрон, Норосептан, Новакне, Оралне, Орарет, Оратан, Пиплекс, Поликано, Прокута, Редукар, Ретакнил, Ретин А, Роаккутан, Роаккутан, Роакнетан, Роакта, Роакутан, Рокне, Рокта, Сотрет, Стифотрекс, Тайфотрекс, Тиэфотрекс,, Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME и Zoretanin.

По состоянию на 2017 год он продавался как комбинированный препарат для местного применения с эритромицином под торговыми марками Isotrex Eritromicina, Isotrexin и Munderm.

Исследовать

Хотя чрезмерный рост костей был признан возможным побочным эффектом, обзор 2006 года нашел мало доказательств этого.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Последняя правка сделана 2023-03-21 04:06:03
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте