Йодтиронин дейодиназа

тироксин-5-дейодиназа типа III
Каталитическое ядро ​​мышиного йодтиронин дейодиназы 3, полученное из записи PDB 4TR3
Идентификаторы
Номер EC	1.97.1.11
Номер CAS	74506-30-2
Базы данных
IntEnz	Представление IntEnz
BRENDA	Запись BRENDA
ExPASy	Представление NiceZyme
KEGG	Запись KEGG
MetaCyc	метаболический путь
PRIAM	профиль
PDB структуры	RCSB PDB PDBe PDBsum
Онтология генов	AmiGO / QuickGO
Поиск PMC статей PubMed статьи NCBI белки

йодтиронин дейодиназы (EC 1.21.99.4 и EC 1.21.99.3 ) являются подсемейством ферментов дейодиназы важны для активации и деактивации гормонов щитовидной железы. Тироксин (T4), предшественник 3,5,3'- трийодтиронина (T3) превращается в Т 3 под действием дейодиназной активности. T 3 посредством связывания ядерного рецептора тироидного гормона влияет на экспрессию генов практически в каждой клетке позвоночных. Йодтиронин дейодиназы необычны тем, что эти ферменты содержат селен в форме редко встречающейся аминокислоты селеноцистеина.

. Эти ферменты не следует путать с йодтирозин дейодиназы, которые также являются дейодиназами, но не членами семейства йодтиронина. Йодтирозин дейодиназы (в отличие от йодтиронин дейодиназ) не используют селеноцистеин или селен. Ферменты йодтирозина воздействуют на йодированные молекулы с одиночным тирозиновым остатком для удаления йода и не используют в качестве субстратов молекулы с двойным тирозиновым остатком различных йодо тиронинов.

Содержание

• 1 Активация и инактивация
• 2 Реакции
• 3 Структура
• 4 типа
• 5 Функция
• 6 Актуальность болезни
• 7 Количественная оценка активности фермента
• 8 См. Также
• 9 Ссылки
• 10 Дополнительная литература
• 11 Внешние links

Активация и инактивация

В тканях дейодиназы могут активировать или инактивировать гормоны щитовидной железы:

• Активация происходит путем превращения прогормона тироксина (T4) в активный гормон трийодтиронин (T3) посредством удаления атома йода на внешнем кольце.
• Инактивация гормонов щитовидной железы происходит путем удаления йода атом на внутреннем кольце, который превращает тироксин в неактивный обратный трийодтиронин (rT 3) или который преобразует активный трийодтиронин t o дийодтиронин (T2).

Основная часть дейодирования тироксина происходит внутри клеток.

Активность деионидазы 2 можно регулировать посредством убиквитинирования:

• Ковалентное присоединение убиквитина инактивирует D2, нарушая димеризацию, и направляет его на деградацию в протеосоме.
• Удаление деубиквитинирования убиквитин из D2 восстанавливает свою активность и предотвращает протеосомную деградацию.
• Каскад Hedgehog действует, увеличивая убиквитинирование D2 за счет активности WSB1, снижая активность D2.

D-пропранолол ингибирует тироксин дейодиназу, тем самым блокирует превращение Т 4 в Т 3, обеспечивая некоторый, хотя и минимальный терапевтический эффект.

Реакции

Реакции, катализируемые специфическими изоформами дейодиназы

Йодтирониндейодиназа активность и регуляция

Структура

Три фермента дейодиназы имеют некоторые общие структурные особенности, хотя идентичность их последовательностей ниже 50%. Каждый фермент весит от 29 до 33 кДа. Дейодиназы представляют собой димерные интегральные мембранные белки с отдельными трансмембранными сегментами и большими глобулярными головками (см. Ниже). Они имеют общую складку TRX, которая содержит активный сайт, включая редкую аминокислоту селеноцистеин и два остатка гистидина. Селеноцистеин кодируется кодоном UGA, который обычно означает терминацию пептида через стоп-кодон. В экспериментах по точечной мутации с дейодиназой 1 замена UGA на стоп-кодон TAA приводила к полной потере функции, в то время как замена UGA на цистеин (TGT) заставляла фермент работать с нормальной эффективностью около 10%. Для того, чтобы UGA считался аминокислотой селеноцистеина вместо стоп-кодона, необходимо, чтобы нижележащая последовательность стволовой петли, последовательность вставки селеноцистеина (SECIS), присутствовала для связывания со связывающим белком SECIS. -2 (SBP-2), который связывается с фактором удлинения EFsec. Трансляция селеноцистеина неэффективна, хотя она важна для функционирования фермента. Дейодиназа 2 локализована на мембране ER, в то время как дейодиназа 1 и 3 обнаруживаются в плазматической мембране.

Родственные каталитические домены дейодиназ 1-3 имеют пероксиредоксиновую складку, связанную с тиоредоксином. Ферменты катализируют восстановительное удаление йода, тем самым окисляя себя подобно Prx, с последующей восстановительной рециркуляцией фермента.

Типы

У большинства позвоночных есть три типа ферментов, которые могут деиодировать гормоны щитовидной железы :

Функция

Дейодиназа 1 одновременно активирует Т 4 с образованием Т 3 и инактивирует Т 4. Помимо его повышенной функции по выработке экстратироидного Т 3 у пациентов с гипертиреозом, его функция менее изучена, чем дейодиназа 2 D2 или D3, расположенная в мембране ER, конвертирует T 4 в T 3 и является основным источником цитоплазматического пула T 3. Дейодиназа 3 предотвращает активацию Т 4 и инактивирует Т 3. D2 и D3 важны для гомеостатической регуляции при поддержании уровней T 3 в плазме и на клеточном уровне. При гипертиреозе регуляция D2 понижается, а регуляция D3 повышается, чтобы удалить лишний T 3, в то время как при гипотиреозе регуляция D2 повышается, а регуляция D3 понижается, что увеличивает уровни цитоплазматического T 3..

Уровни Т 3 в сыворотке остаются довольно постоянными у здоровых людей, но D2 и D3 могут регулировать тканеспецифичные внутриклеточные уровни Т 3 для поддержания гомеостаза, поскольку уровни Т 3 и Т 4 могут варьироваться в зависимости от органа. Дейодиназы также обеспечивают пространственный и временной контроль уровня гормонов щитовидной железы. Уровни D3 являются самыми высокими на ранней стадии развития и со временем снижаются, тогда как уровни D2 высоки в моменты значительных метаморфических изменений в тканях. Таким образом, D2 обеспечивает выработку достаточного количества T 3 в необходимые моменты времени, в то время как D3 может защищать ткань от чрезмерного воздействия T 3.

. Кроме того, йодтиронин дейодиназы (тип 2–3; DIO2 и DIO3, соответственно) реагируют на сезонные изменения. в фотопериоде - управляемая секреция мелатонина и регулируют перигипоталамический катаболизм прогормона тироксина (Т4). В долгие летние дни производство гипоталамического Т3 увеличивается из-за DIO-2-опосредованного превращения Т4 в биологически активный гормон. Этот процесс позволяет активировать анаболические нейроэндокринные пути, которые поддерживают репродуктивную способность и увеличивают массу тела. Однако во время адаптации к репродуктивно ингибирующим фотопериодам уровни T3 снижаются из-за перигипоталамической экспрессии DIO3, которая катаболизирует T4 и T3 в рецепторно-неактивные амины.

Дейодиназа 2 также играет значительную роль в термогенезе в коричневой жировой ткани (BAT). В ответ на симпатическую стимуляцию, понижение температуры или перекармливание BAT, D2 увеличивает окисление жирных кислот и разъединяет окислительное фосфорилирование посредством разобщения белка, вызывая выработку митохондриального тепла. D2 увеличивается во время холодового стресса в BAT и увеличивает внутриклеточные уровни T 3. В моделях с дефицитом D2 дрожь является поведенческой адаптацией к холоду. Однако производство тепла намного менее эффективно, чем разобщающее окисление липидов.

Актуальность заболевания

При кардиомиопатии сердце возвращается к программированию генов плода из-за перегрузки сердца. Как и во время внутриутробного развития, уровни гормонов щитовидной железы низкие в перегруженной ткани сердца при локальном гипотиреоидном состоянии, с низкими уровнями дейодиназы 1 и дейодиназы 2. Хотя уровни дейодиназы 3 в нормальном сердце обычно низкие, при кардиомиопатии активность дейодиназы 3 повышена. для уменьшения оборота энергии и потребления кислорода.

Гипотиреоз - это заболевание, диагностируемое по пониженному уровню тироксина в сыворотке (T 4). Представление у взрослых приводит к снижению метаболизма, увеличению веса и нервно-психическим осложнениям. Во время развития гипотиреоз считается более тяжелым и приводит к нейротоксичности в виде кретинизма или другим когнитивным расстройствам человека, измененному метаболизму и недоразвитию органов. Воздействие лекарств и окружающей среды может привести к гипотиреозу с изменением активности фермента дейодиназы. Лекарственное средство иопановая кислота (ВГД) снижало пролиферацию кожных клеток путем ингибирования фермента дейодиназы типа 1 или 2, снижая превращение T 4 в T 3. Химическое вещество окружающей среды DE-71, ПБДЭ пентаБДЭ бромированный антипирен, снижало транскрипцию и ферментативную активность дейодиназы I в печени у новорожденных крыс с гипотиреозом.

Количественная оценка активности фермента

In vitro, включая эксперименты на культуре клеток, активность дейодирования определяют путем инкубации клеток или гомогенатов с большими количествами меченого тироксина (T 4) и требуются косубстраты. В качестве меры дейодирования продукция радиоактивного йода и других физиологических метаболитов, в частности T 3 или обратный T 3, составляет определяется и выражается (например, в фмоль / мг белка в минуту).

In vivo активность дейодирования оценивается по равновесным уровням свободного Т 3 и свободного Т 4. Простое приближение - это отношение Т 3/T4, более сложный подход - вычисление суммарной активности периферических дейодиназ (GD) из свободного Т 4, свободного Т 3 и параметры для связывания с белком, диссоциации и кинетики гормона. В нетипичных случаях этот последний подход может выиграть от измерения TBG, но обычно требует только измерения TSH, fT3 и fT4, и, как таковой, не требует дополнительных лабораторных требований, кроме их измерения.

См. Также

• Йодтирозин дейодиназа
• Селен, раздел Эволюция в биологии

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

• Дейодиназа в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)