Войти
Теория иммунных сетей - это теория того, как работает адаптивная иммунная система, которая была разработана с 1974 года в основном Нильсом Джерном и Джеффри В. Хоффманном. Теория утверждает, что иммунная система представляет собой взаимодействующую сеть лимфоцитов и молекул, которые имеют вариабельные (V) области. Эти V-области связываются не только с вещами, чуждыми позвоночным, но также и с другими V-областями внутри системы. Таким образом, иммунная система рассматривается как сеть, компоненты которой связаны друг с другом посредством V-V взаимодействий.
Было высказано предположение, что явления, которые теория описывает в терминах сетей, также объясняется теорией клонального отбора.
Сфера применения теории симметричных сетей, разработанной Хоффманном, включает явления малых доз и толерантность к высокой дозе, впервые описанная для одного антигена Аврионом Митчисоном и подтвержденная Джеффри Шелламом и сэром Густавом Носсалом, вспомогательная и супрессорная роль Т-клеток, роль не -специфические вспомогательные клетки в иммунных ответах и очень важное явление, называемое IJ. Джерн был удостоен Нобелевской премии по медицине и физиологии в 1984 году отчасти за его работу над теорией клонального отбора, а также за предложение концепции иммунной сети.
Теория иммунных сетей имеет также вдохновило подполе оптимизации алгоритмов, подобных искусственных нейронных сетях.
Хайнц Колер принимал участие в ранних исследованиях идиотипических сетей и был первым, кто предположил, что идиотипические сетевые взаимодействия являются симметричными. Он разработал детальную теорию иммунных сетей, основанную на симметричных стимулирующих, тормозных и убивающих взаимодействиях. Он предлагает основу для понимания большого количества иммунологических феноменов, основанную на небольшом количестве постулатов. Теория включает роли В-клеток, которые вырабатывают антитела, Т-лимфоцитов, регулирующих выработку антител В-клетками, и неспецифических дополнительных клеток (А-клетки).
Антитела, называемые IgG, имеют две V-области и молекулярную массу 150 000. Центральную роль в теории играют специфические Т-клеточные факторы, которые имеют молекулярную массу приблизительно 50 000 и, как постулируется в теории, имеют только одну V-область. Хоффманн предложил для краткости называть специфические Т-клеточные факторы вкладками. Таблетки способны оказывать мощное подавляющее действие на выработку антител IgG в ответ на чужеродные вещества (антигены), что строго продемонстрировали Такемори и Тада. Хоффманн и Горчински воспроизвели эксперимент Такемори и Тада, подтвердив существование специфических Т-клеточных факторов. В теории симметричной сети вкладки способны блокировать V-области, а также играть стимулирующую роль, когда они связаны с рецептором вкладки на A-клетках. Симметричные стимулирующие взаимодействия вытекают из постулата о том, что активация В-клеток, Т-клеток и А-клеток включает перекрестное связывание рецепторов.
Теория симметричных сетей была разработана с помощью математического моделирования. Чтобы проявить иммунную память к любой комбинации большого количества различных патогенов, система имеет большое количество стабильных устойчивых состояний. Система также может переключаться между установившимися состояниями, как это было экспериментально обнаружено. Например, низкие или высокие дозы антигена могут вызвать переключение системы в состояние подавления антигена, тогда как промежуточные дозы могут вызвать индукцию иммунитета.
Теория объясняет способность Т-клеток играть регулирующую роль как в помощи, так и в подавлении иммунных ответов. В 1976 году Мерфи и др. и Тада и др. независимо сообщили о феномене у мышей под названием I-J. С точки зрения теории симметричных сетей, I-J является одним из наиболее важных явлений в иммунологии, в то время как для многих иммунологов, не знакомых с деталями теории, I-J «не существует». На практике I-J определяется антителами против I-J, которые образуются, когда мышей определенных линий иммунизируют тканью некоторых других штаммов; см. Murphy et al. и Tada et al., цит. Эти авторы обнаружили, что I-J соответствует основному комплексу гистосовместимости, но ни один ген не может быть обнаружен в том месте, где I-J был нанесен на карту в многочисленных экспериментах. Отсутствие гена (ов) I-J в MHC в том месте, где был нанесен на карту I-J, стало известно как «парадокс I-J». Этот парадокс привел к тому, что регуляторные Т-клетки и вкладки, которые выражают детерминанты I-J, вышли из употребления вместе с теорией симметричной сети, основанной на существовании вкладок. Тем временем, однако, было показано, что парадокс IJ может быть разрешен в контексте теории симметричных сетей.
Разрешение парадокса IJ включает процесс взаимного отбора (или «совместного отбора»).) регуляторных Т-клеток и хелперных Т-клеток, что означает, что (а) отбираются те регуляторные Т-клетки, которые имеют V-области, комплементарные как можно большему количеству Т-хелперов, и (б) хелперные Т-клетки отбираются не только на основе их V-областей, имеющих некоторое сродство к MHC класса II, но также на основе V-областей, имеющих некоторое сродство к выбранным регуляторным V-областям Т-клеток. В таком случае совместно отобранные хелперные Т-клетки и регуляторные Т-клетки представляют собой взаимно стабилизирующую конструкцию, и для данного генома мыши может существовать более одного такого взаимно стабилизирующего набора. Это разрешение парадокса I-J приводит к некоторым проверяемым предсказаниям.
Однако, учитывая важность (необнаруженного) детермината IJ для теории, решение парадокса IJ по-прежнему подвергается резкой критике, например, фальсифицируемость.
Модель иммунной сети для патогенеза ВИЧ была опубликована в 1994 г., постулируя, что ВИЧ-специфические Т-клетки предпочтительно инфицированы (Hoffmann, 1994, цит. Выше). После публикации этой статьи в 2002 г. была опубликована статья, озаглавленная «ВИЧ преимущественно инфицирует ВИЧ-специфические CD4 + Т-клетки».
Согласно теории иммунных сетей, основная причина прогрессирования СПИДа после ВИЧ-инфекции не является прямым уничтожением вирусом инфицированных Т-хелперных клеток. После инфицирования ВИЧ, которому удается закрепиться, возникает сложное взаимодействие между вирусом ВИЧ, Т-хелперами, которые он заражает, и регуляторными Т-клетками. Эти три квазивида оказывают селективное давление друг на друга и совместно эволюционируют таким образом, что вирусные эпитопы в конечном итоге начинают имитировать V-области основной популяции Т-регуляторных клеток. Как только это происходит, антитела против ВИЧ могут связываться и убивать большую часть популяции регуляторных Т-клеток хозяина. Это приводит к нарушению регуляции иммунной системы и, в конечном итоге, к другим дальнейшим реакциям против собственного Я, в том числе против популяции Т-хелперных клеток. В этот момент адаптивная иммунная система полностью нарушена, и наступает СПИД. Следовательно, в этой модели начало СПИДа - это в первую очередь аутоиммунная реакция, запускаемая перекрестной реакцией антител против ВИЧ с Т-регуляторными клетками. Как только этот индуцированный аутоиммунитет установится, удаления самого вируса ВИЧ (например, с помощью ВААРТ ) будет недостаточно для восстановления надлежащей иммунной функции. Коэволюция квазивидов, упомянутых выше, будет происходить в разное время в зависимости от начальных условий во время заражения (т. Е. Эпитопов первой инфекции и устойчивого состояния популяции иммунных клеток хозяина), что может объяснить, почему существует переменный период, который сильно различается между отдельными пациентами, между ВИЧ-инфекцией и началом СПИДа. Это также предполагает, что обычные вакцины вряд ли будут успешными, поскольку они не предотвратят аутоиммунную реакцию. Фактически, такие вакцины могут принести больше вреда в определенных случаях, поскольку, если исходная инфекция происходит от источника со «зрелой» инфекцией, эти вирионы будут иметь высокое сродство к Т-хелперам против ВИЧ (см. Выше), и поэтому увеличится Анти-ВИЧ популяция посредством вакцинации служит только для того, чтобы предоставить вирусу более легкие мишени.
Была описана гипотетическая концепция вакцины против ВИЧ, основанная на теории иммунных сетей. Концепция вакцины была основана на разрешении сетевой теории парадокса Удена-Казенава. Это явление не имеет смысла в контексте клонального отбора без учета идиотипических сетевых взаимодействий. Концепция вакцины включала в себя комплексы антител против ВИЧ и антигена ВИЧ и была разработана для индукции выработки широко нейтрализующих антител против ВИЧ. Подходящим антителом против ВИЧ, предназначенным для использования в этой вакцине, является моноклональное антитело 1F7, которое было обнаружено Сибиллой Мюллер и Хайнцем Колером и их коллегами. Это моноклональное антитело связывается со всеми шестью хорошо охарактеризованными нейтрализующими антителами против ВИЧ.
Концепция вакцины, основанная на более позднем расширении иммунной сети Теория, основанная на гораздо большем количестве данных, была описана Реджинальдом Горчински и Джеффри Хоффманном. Вакцина обычно включает три иммунные системы, A, B и C, которые могут быть объединены для создания исключительно сильной иммунной системы у пролеченного позвоночного C. На моделях мышей было показано, что вакцина эффективна в профилактике воспалительного заболевания кишечника; предотвращение роста опухоли и предотвращение метастазов при трансплантируемом раке груди; и при лечении аллергии. Иммунная система C стимулируется комбинацией A анти-B (антиген-специфических) и B анти-анти-B (антиидиотипических) антител. Первые стимулируют анти-анти-В-Т-клетки, а вторые - анти-В-Т-клетки внутри C. Взаимный отбор («совместный отбор») анти-В и анти-анти-В Т-клеток переводит систему на новый уровень. стабильное устойчивое состояние, в котором повышенные уровни этих двух популяций Т-клеток. Считается, что необработанное позвоночное C с аутоантигенами, обозначенными C, имеет одномерную ось лимфоцитов, которая определяется совместным отбором анти-C и анти-анти-C лимфоцитов. У пролеченного позвоночного C имеется двумерная система лимфоцитов, определяемая совместным отбором как анти-C, так и анти-анти-C лимфоцитов и совместным отбором анти-B и анти-анти-B лимфоцитов. Эксперименты показывают, что двумерная система более устойчива, чем одномерная.
IgG от мышей с заданным набором генов MHC связывается быстро и специфично в анализе ELISA с IgG от мышей с таким же MHC, но не с IgG от мышей с разными генами MHC. Идиотипическая сетевая модель, основанная на совместном отборе, дает объяснение этому явлению. В модели выбираются молекулы IgG, которые обладают как анти-анти- (собственный MHC класс II), так и анти-анти-анти- (собственный MHC класс II) специфичностью, и, следовательно, имеют ограниченное по MHC самосвязывание.
