Войти
| Тромбофилия | |
|---|---|
 | |
| Ультразвуковое изображение, демонстрирующее сгусток крови в левой общей бедренной вене. | |
| Специальность | Гематология  |
3D-медицинская анимация, по-прежнему объясняющая тромбофилию тромбофилию (иногда называемую гиперкоагуляцией или протромботическим состоянием ) - это аномалия свертывания крови, которая усиливается риск тромбоза (образование тромбов в сосудах). Такие отклонения могут быть выявлены у 50% людей, у которых был эпизод тромбоза (например, тромбоз глубоких вен в ноге), который не был спровоцирован другими причинами. У значительной части населения обнаруживаются тромбофильные аномалии, но у большинства из них тромбозы развиваются только при наличии дополнительного фактора риска.
Специфического лечения большинства тромбофилий не существует, но могут возникать рецидивирующие эпизоды тромбоза. показание к длительной профилактической антикоагуляции. Первая основная форма тромбофилии, идентифицированная медицинской наукой, дефицит антитромбина, была выявлена в 1965 году, а наиболее частые нарушения (включая фактор V Лейдена ) были описаны в 1990-х годах.
Правосторонний острый тромбоз глубоких вен (слева в образ). Нога опухла и покраснела из-за обструкции венозного оттока. Наиболее частыми состояниями, связанными с тромбофилией, являются тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), которые являются вместе именуемые венозная тромбоэмболия (ВТЭ). ТГВ обычно возникает в ногах и характеризуется болью, отеком и покраснением конечности. Это может привести к длительному отеку и тяжести из-за повреждения клапанов в венах. Сгусток также может отрываться и мигрировать (эмболизировать ) к артериям в легких. В зависимости от размера и расположения сгустка это может привести к внезапному одышке, боли в груди, сердцебиению и может осложниться коллапс, шок и остановка сердца.
Венозный тромбоз также может возникать в более необычных местах: в венах головного мозга, печени (тромбоз воротной вены и тромбоз печеночной вены ), мезентериальная вена, почка (тромбоз почечной вены ) и вены рук. Менее точно установлено, увеличивает ли тромбофилия риск артериального тромбоза (который является основной причиной сердечных приступов и инсультов ).
Тромбофилия связана с повторным невынашиванием беременности и, возможно, различными осложнениями беременности, такими как задержка внутриутробного развития, мертворождение, тяжелая преэклампсия и отслойка плаценты.
Дефицит протеина C может вызвать молниеносную пурпуру, тяжелое нарушение свертывания крови у новорожденного, которое приводит как к отмиранию тканей, так и к кровотечению в кожу и другие органы. Состояние также было описано у взрослых. Дефицит протеина C и протеина S также был связан с повышенным риском некроза кожи при начале антикоагулянтной терапии варфарином или родственными ему препаратами.
Тромбофилия может быть врожденной или приобретенной. Врожденная тромбофилия относится к врожденным состояниям (и обычно наследственным, в этом случае можно использовать «наследственную тромбофилию»), которые усиливают тенденцию к развитию тромбофилии, в то время как, с другой стороны, приобретенная тромбофилия относится к состояниям, которые возникают в более позднем возрасте.
Наиболее распространенные типы врожденной тромбофилии - это те, которые возникают в результате повышенной активности факторов свертывания крови. Они относительно легкие и поэтому классифицируются как дефекты «типа II». Наиболее распространенными из них являются фактор V Лейдена (мутация в гене F5 в положении 1691) и протромбин G20210A, мутация в протромбине (в положении 20210 в 3 'нетранслируемой области гена).
Редкие формы врожденной тромбофилии обычно вызваны дефицитом природных антикоагулянтов. Они классифицируются как «тип I» и более серьезны по своей склонности вызывать тромбоз. Основными из них являются дефицит антитромбина III, дефицит протеина C и дефицит протеина S. Более легкие, редкие врожденные тромбофилии - это мутация фактора XIII и семейная дисфибриногенемия (аномальный фибриноген ). Неясно, являются ли врожденные нарушения фибринолиза (система, разрушающая сгустки) основным фактором риска тромбоза. Врожденный дефицит плазминогена, например, в основном вызывает глазные симптомы, а иногда и проблемы в других органах, но связь с тромбозом более неопределенная.
Группа крови в значительной степени определяет риск тромбоза. Пациенты с группой крови, отличной от типа O, подвергаются 2–4-кратному относительному риску. Группа крови O связана со сниженным уровнем фактора фон Виллебранда - из-за повышенного клиренса - и фактора VIII, который связан с тромботическим риском.
Ряд приобретенных состояний увеличивает риск тромбоза. Ярким примером является антифосфолипидный синдром, который вызывается антителами против компонентов клеточной мембраны, в частности волчаночным антикоагулянтом (впервые обнаружен у людей с этим заболеванием системная красная волчанка, но часто выявляется у людей без заболевания), антитела против кардиолипина и антитела против β 2 -гликопротеина 1 ; поэтому это считается аутоиммунным заболеванием. В некоторых случаях антифосфолипидный синдром может вызывать как артериальный, так и венозный тромбоз. Это также более тесно связано с выкидышем и может вызывать ряд других симптомов (таких как livedo reticularis кожи и мигрень ).
гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT). из-за реакции иммунной системы на антикоагулянтный препарат гепарин (или его производные). Хотя он назван из-за связанного с ним низкого количества тромбоцитов, HIT тесно связан с риском венозного и артериального тромбоза. Пароксизмальный ночной образ жизни гемоглобинурия (ПНГ) - редкое заболевание, возникающее в результате приобретенных изменений в гене PIGA, который играет роль в защите клеток крови от системы комплемента. ПНГ увеличивает риск венозного тромбоза, но он также связан с гемолитической анемией (анемия, возникающая в результате разрушения эритроцитов). И ГИТ, и ПНГ требуют особого лечения.
Гематологические состояния, связанные с вялым кровотоком, могут повышают риск тромбоза. Например, серповидно-клеточная анемия (вызванный мутациями гемоглобина ) рассматривается как легкое протромботическое состояние, вызванное нарушением кровотока. Точно так же миелопролиферативные заболевания, при которых костный мозг производит слишком много клеток крови, предрасполагают к тромбозу, особенно при истинной полицитемии (избыток эритроцитов) и эссенциальном тромбоцитозе (избыток тромбоцитов). Опять же, эти состояния обычно требуют специального лечения при выявлении.
Рак, особенно когда метастатический (распространяющийся на другие участки тела), является признанным фактором риска тромбоза. Был предложен ряд механизмов, таких как активация системы свертывания крови раковыми клетками или секреция прокоагулянтных веществ. Кроме того, особые методы лечения рака (например, использование центральных венозных катетеров для химиотерапии ) могут дополнительно повысить риск тромбоза.
Нефротический синдром, при котором белок из кровоток попадает в мочу из-за заболеваний почек, может предрасполагать к тромбозам; это особенно верно в более тяжелых случаях (на что указывают уровни альбумина ниже 25 г / л) и если синдром вызван состоянием мембранозной нефропатией. Воспалительное заболевание кишечника (язвенный колит и болезнь Крона ) предрасполагает к тромбозу, особенно при активной болезни. Были предложены различные механизмы.
Беременность связана с повышенным риском тромбоза в 2-7 раз. Вероятно, это является следствием физиологической гиперкоагуляции при беременности, которая защищает от послеродового кровотечения. Эта гиперкоагуляция, в свою очередь, вероятно, связана с высокими уровнями эстрадиола и прогестерона, которые возникают во время беременности.
Эстрогены при использовании в комбинированном гормональном контроле рождаемости и гормональная терапия менопаузы (в сочетании с прогестагенами ) были связаны с повышением риска венозного тромбоза в 2–6 раз. Риск зависит от типов используемых гормонов, дозы эстрогена и наличия других факторов риска тромбофилии. Считается, что за это ответственны различные механизмы, такие как дефицит протеина S и ингибитора пути тканевого фактора.
Ожирение долгое время считалось фактором риска венозных заболеваний. тромбоз. Согласно многочисленным исследованиям, это более чем удваивает риск, особенно в сочетании с использованием оральных контрацептивов или в период после хирургического вмешательства. У страдающих ожирением описаны различные нарушения коагуляции. Ингибитор-1 активатора плазминогена, ингибитор фибринолиза, присутствует в более высоких концентрациях у людей с ожирением. Люди с ожирением также имеют большее количество циркулирующих микровезикул (фрагментов поврежденных клеток), несущих тканевой фактор. Агрегация тромбоцитов может быть увеличена, и существуют более высокие уровни белков свертывания, таких как фактор фон Виллебранда, фибриноген, фактор VII и фактор VIII. Ожирение также увеличивает риск рецидива после первоначального эпизода тромбоза.
Ряд состояний, которые были связаны с венозным тромбозом, возможно, являются генетическими и, возможно, приобретенными. К ним относятся: повышенные уровни фактора VIII, фактора IX, фактора XI, фибриногена и ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином, и пониженные уровни ингибитора пути тканевого фактора. Активированная резистентность к протеину C, не связанная с мутациями фактора V, вероятно, вызвана другими факторами и остается фактором риска тромбоза.
Существует связь между уровнями в крови. гомоцистеин и тромбоз, хотя об этом не всегда сообщалось во всех исследованиях. Уровни гомоцистеина определяются мутациями в генах MTHFR и CBS, а также уровнями фолиевой кислоты, витамина B6 и витамин B12, которые зависят от диеты.
Система свертывания, часто описываемая как «каскад», состоит из группы белков, которые взаимодействуют в образование сгустка, богатого фибрином. Тромбоз - это многофакторная проблема, потому что часто есть несколько причин, по которым у человека может развиться тромбоз. Эти факторы риска могут включать любую комбинацию аномалий стенки кровеносных сосудов, аномалий кровотока (как при иммобилизации) и аномалий консистенции крови. Тромбофилия вызывается нарушениями консистенции крови, которая определяется уровнями факторов свертывания и других белков циркулирующей крови, которые участвуют в «каскаде свертывания».
Нормальная коагуляция инициируется высвобождением ткани фактор из поврежденной ткани. Тканевый фактор связывается с циркулирующим фактором VIIa. Комбинация активирует фактор X для фактора Xa и фактор IX для фактора IXa. Фактор Ха (в присутствии фактора V ) активирует протромбин в тромбин. Тромбин является центральным ферментом в процессе свертывания крови: он генерирует фибрин из фибриногена и активирует ряд других ферментов и кофакторов (фактор XIII, фактор XI, фактор V и фактор VIII, TAFI), которые усиливают фибриновый сгусток. Процесс ингибируется TFPI (который инактивирует первую стадию, катализируемую фактором VIIa / тканевым фактором), антитромбином (который инактивирует тромбин, факторы IXa, Xa и XIa), протеином C (который ингибирует факторы Va и VIIIa в присутствии протеина S.) и протеин Z (который ингибирует фактор Ха).
При тромбофилии баланс между «прокоагулянтной» и «антикоагулянтной» активностью нарушается. Степень дисбаланса определяет вероятность развития тромбоза. Даже небольшие нарушения белков, такие как снижение антитромбина только до 70–80% от нормального уровня, могут увеличить риск тромбоза; это контрастирует с гемофилией, которая возникает только при значительном снижении уровней факторов свертывания крови.
Помимо воздействия на тромбоз, состояния гиперкоагуляции могут ускорять развитие атеросклероза., заболевание артерий, лежащее в основе инфаркта миокарда и других форм сердечно-сосудистых заболеваний.
Гораздо чаще встречается мутация фактора свертывания крови V (схематическое изображение здесь) у людей с тромбозом, чем у людей без него, но это рассматривается как слабый фактор риска. Тесты на тромбофилию включают общий анализ крови (с исследованием мазка крови ), протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, тромбодинамический тест, тромбиновое время и рептилазное время, волчанка антикоагулянт, антитело против кардиолипина, антитело против β2 гликопротеина 1, резистентность к активированному протеину C, фибриноген тест s, фактор V, лейденская и мутация протромбина, и базальные уровни гомоцистеина. Тестирование может быть более или менее обширным в зависимости от клинической оценки и отклонений, обнаруженных при первоначальной оценке.
В случаях наследственности у пациента должно быть не менее двух отклонений от нормы плюс семейный анамнез.
Существуют различные мнения относительно того, следует ли обследовать всех с неспровоцированным эпизодом тромбоза на предмет тромбофилии. Даже те, у кого есть форма тромбофилии, не обязательно подвержены риску дальнейшего тромбоза, в то время как рецидив тромбоза более вероятен у тех, у кого был предыдущий тромбоз, даже у тех, у кого нет обнаруживаемых тромбофилических аномалий. Рецидивирующая тромбоэмболия или тромбоз необычных участков (например, печеночная вена при синдроме Бадда-Киари ) является общепринятым показанием для скрининга. Более вероятно, что это будет рентабельным для людей с сильным личным или семейным анамнезом тромбоза. Напротив, сочетание тромбофилии с другими факторами риска может служить показанием для профилактического лечения, поэтому тестирование на тромбофилию можно проводить даже тем, кто не отвечает строгим критериям этих тестов. Поиск нарушений свертывания крови обычно не проводится у пациентов, у которых тромбоз имеет очевидный триггер. Например, если тромбоз вызван иммобилизацией после недавней ортопедической операции, он рассматривается как «спровоцированный» иммобилизацией и операцией, и маловероятно, что исследования дадут клинически важные результаты.
Когда венозная тромбоэмболия возникает, когда пациент испытывает преходящие основные факторы риска, такие как длительная неподвижность, операция или травма, тестирование на тромбофилию нецелесообразно, поскольку результат теста не повлияет на назначенное пациенту лечение. В 2013 г. Американское гематологическое общество в рамках рекомендаций кампании Выбирая разумно предостерегло от чрезмерного использования скрининга на тромбофилию; ложноположительные результаты тестирования могут привести к тому, что люди будут неправомерно отмечены как страдающие тромбофилией и будут лечиться антикоагулянтами без клинической необходимости.
В Соединенном Королевстве профессиональные руководства содержат конкретные показания для тестирования на тромбофилию. Рекомендуется проводить тестирование только после соответствующего консультирования, поэтому исследования обычно проводят не во время диагностики тромбоза, а позже. В определенных ситуациях, таких как тромбоз вены сетчатки, тестирование вообще не рекомендуется, поскольку тромбофилия не считается основным фактором риска. При других редких состояниях, обычно связанных с гиперкоагуляцией, таких как тромбоз вен головного мозга и тромбоз воротной вены, недостаточно данных, чтобы точно утверждать, полезен ли скрининг на тромбофилию, и поэтому решения о скрининге на тромбофилию в этих условиях не рассматриваются как на основе. Если в качестве ориентира взять рентабельность (лет жизни с поправкой на качество в обмен на расходы), обычно неясно, оправдывают ли исследования тромбофилии зачастую высокую стоимость, если только тестирование не ограничивается избранными ситуациями. 333>Рецидивирующий выкидыш является показанием для скрининга на тромбофилию, в частности на антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые IgG и IgM, а также против волчаночного антикоагулянта), лейденскую мутацию фактора V и протромбина, резистентность к активированному протеину С и общую оценку коагуляции посредством исследование, известное как тромбоэластография.
. Женщины, планирующие использовать оральные контрацептивы, не получают пользы от обычного скрининга на тромбофилии, поскольку абсолютный риск тромботических событий низкий. Если женщина или ее родственник первой степени страдают тромбозом, риск развития тромбоза увеличивается. Скрининг этой выбранной группы может быть полезным, но даже отрицательный результат может указывать на остаточный риск. Поэтому профессиональные руководящие принципы рекомендуют использовать альтернативные формы контрацепции, а не полагаться на скрининг.
Скрининг на тромбофилию у людей с артериальным тромбозом обычно считается неблагодарным и обычно не рекомендуется, за исключением, возможно, необычно молодых пациентов (особенно когда курение или использование эстроген-содержащих гормональных контрацептивов ), а также тех, у кого реваскуляризация, такая как коронарное шунтирование, не удается из-за быстрой окклюзии трансплантата.
Людям с высоким риском повторного тромбоза из-за тромбофилии часто рекомендуют принимать варфарин в течение длительных периодов времени или даже на неопределенный срок. Не существует специального лечения тромбофилии, кроме случаев, когда это вызвано основным заболеванием (например, нефротическим синдромом), при котором необходимо лечение основного заболевания. У пациентов с неспровоцированным и / или рецидивирующим тромбозом или с формой тромбофилии с высоким риском наиболее важным решением является использование антикоагулянтных препаратов, таких как варфарин, на долгосрочной основе для снижения риск дальнейших эпизодов. Этот риск необходимо сопоставить с риском того, что лечение вызовет значительное кровотечение, поскольку сообщаемый риск большого кровотечения составляет более 3% в год, и в результате 11% пациентов с сильным кровотечением могут умереть.
Помимо вышеупомянутых форм тромбофилии, риск рецидива после эпизода тромбоза определяется такими факторами, как степень и тяжесть исходного тромбоза, независимо от того, был ли он спровоцирован (например, иммобилизацией или беременностью), количеством предшествующих тромботических заболеваний. события, мужской пол, наличие фильтра нижней полой вены, наличие рака, симптомы посттромботического синдрома и ожирение. Эти факторы имеют тенденцию быть более важными при принятии решения, чем наличие или отсутствие выявляемой тромбофилии.
Пациентам с антифосфолипидным синдромом может быть предложена длительная антикоагулянтная терапия после первого неспровоцированного эпизода тромбоза. Риск определяется подтипом обнаруживаемых антител, титром антител (количество антител), обнаружением нескольких антител, а также тем, выявляется ли оно повторно или только в одном случае.
Женщинам с тромбофилией, которые планируют беременность или беременны, обычно требуются альтернативы варфарину во время беременности, особенно в первые 13 недель, когда он может вызвать отклонения у будущего ребенка. Низкомолекулярный гепарин (НМГ, такой как эноксапарин ) обычно используется в качестве альтернативы. Варфарин и НМГ можно безопасно использовать при грудном вскармливании.
Некоторые исследования показали, что при повторном невынашивании беременности, вызванном тромбофилией, низкомолекулярный гепарин снижает риск выкидыша. Когда результаты всех исследований анализируются вместе, статистически значимого преимущества не наблюдается.
У людей без обнаруживаемой тромбофилии совокупный риск развития тромбоза к 60 годам составляет около 12%. Около 60% людей с дефицитом антитромбина испытают тромбоз хотя бы один раз к 60 годам, как и около 50% людей с дефицитом протеина C и около трети людей с дефицитом протеина S. Напротив, у людей с активированной устойчивостью к протеину С (обычно возникающей из-за фактора V Лейдена) абсолютный риск тромбоза несколько повышен: у 15% к шестидесяти годам было хотя бы одно тромботическое событие. В целом, мужчины чаще, чем женщины, испытывают повторные эпизоды венозного тромбоза.
Люди с фактором V Лейден имеют относительно низкий риск тромбоза, но у них может развиться тромбоз при наличии дополнительного фактора риска, например иммобилизация. У большинства людей с мутацией протромбина (G20210A) тромбоз никогда не развивается.
Основные («тип 1») тромбофилии встречаются редко. Дефицит антитромбина присутствует у 0,2% населения в целом и у 0,5–7,5% людей с венозным тромбозом. Дефицит протеина С также присутствует у 0,2% населения и может быть обнаружен у 2,5–6% людей с тромбозом. Точная распространенность дефицита протеина S среди населения неизвестна; он обнаруживается у 1,3–5% людей с тромбозами.
Незначительные («тип 2») тромбофилии встречаются гораздо чаще. Фактор V Лейден присутствует у 5% населения североевропейского происхождения, но гораздо реже у людей азиатского или африканского происхождения. Среди людей с тромбозом 10% имеют фактор V Лейдена. Среди тех, кто направлен на тестирование на тромбофилию, 30–50% имеют дефект. Мутация протромбина встречается с частотой 1–4% среди населения в целом, 5–10% людей с тромбозом и 15% людей, направленных на тестирование на тромбофилию. Подобно фактору V Лейдена, эта аномалия не характерна для африканцев и азиатов.
Точная распространенность антифосфолипидного синдрома не очень хорошо известна, поскольку в различных исследованиях используются разные определения этого состояния. Антифосфолипидные антитела обнаруживаются у 24% тех, кто направлен на тестирование на тромбофилию.
Рудольф Вирхов, немецкий патолог, выделивший различные причины тромбоза и чья работа привела к развитию концепции тромбофилии. Немецкий врач Рудольф Вирхов классифицировал нарушения консистенции крови как фактор развития тромбоза в 1856 году. Точная природа этих отклонений оставалась неуловимой до первой формы тромбофилии Дефицит антитромбина был обнаружен в 1965 году норвежским гематологом Олавом Эгебергом. Дефицит протеина C последовал в 1981 году, когда он был описан исследователями из Исследовательского института Скриппса и Центров контроля заболеваний США. Дефицит протеина S, наблюдавшийся в 1984 году, описан исследователями из Университета Оклахомы.
Антифосфолипидный синдром был полностью описан в 1980-х годах после различных предыдущих сообщений о специфических антителах у людей с системной красной волчанкой и тромбозом. Синдром часто приписывают британскому ревматологу Грэму Р.В. Хьюза, и по этой причине его часто называют синдромом Хьюза.
Наиболее распространенные генетические тромбофилии были описаны в 1990-х годах. Многие исследования ранее показали, что у многих людей с тромбозом обнаруживается активированный белок C. В 1994 году группа из Лейдена, Нидерланды, выявила наиболее распространенный основной дефект - мутацию в факторе V, которая сделала его устойчивым к действие активированного протеина C. Дефект был назван фактором V Лейдена, поскольку генетические аномалии обычно называют в честь места, где они были обнаружены. Два года спустя та же группа описала общую мутацию в гене протромбина, которая вызвала повышение уровня протромбина и умеренное повышение риска тромбоза.
Предполагается, что в будущем будут обнаружены другие генетические аномалии, лежащие в основе семейного тромбоза. посредством исследований всего генетического кода, поиска небольших изменений в генах.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
